7-алкокси-4-окса-1, 2, 6-тринітратгептантріоли, які мають кардіотонічну активність

Изобретение относится к органической химии, конкретно к производным нитроглицерина, а именно алкокситринитратгептантриолам общей формулы: обладающим кардиотонической активностью, что предполагает применение их в медицинской практике. Заявляемые соединения в литературе не описаны. В настоящее время наиболее применяемыми препаратами для этой цели являются сердечные гликозиды (строфантин, дигоксин) и адреномиметики. Эти препараты, проявляя высокую активность (10-6 м/л) являются высокотоксичными, обладают кумулятивным действием и другими побочными эффектами. Поиск новых кардиотоников негликозидного происхождения ведется, как правило, среди синтетических веществ различных классов [1, 2]. Наиболее близким аналогом по химической структуре является нитроглицерин, вызывающий выраженную разгрузку сердца и улучшение коронарного кровообращения, а также обладающий кардиостимулирующим действием (увеличение сократимости миокарда на 22 % в концентрации 10-4 м/л [3]. Вместе с тем, кратковременность действия нитроглицерина (до 15 мин), выраженная гипотензивная реакция и слабый кардиотропный эффект, не позволяет использовать его в клинике в качестве кардиотонического средства [4]. Задачей изобретения является синтез нового производного нитроглицерина, обладающего более высокой кардиотонической активностью и низкой токсичностью по отношению к теплокровным животным путем введения липофильной алкоксифторсодержащей группы и кислородного мостика между атомами углерода. Поставленная задача решается синтезом 7-алкокси-4-окса-1,2,6-тринитратгептантриола общей формулы (1), обладающего кардиотонической активностью. Образование кислородного мостика между атомами углерода дало возможность в молекуле заявляемых соединений удалить друг от друга нитрогруппы. В результате были синтезированы заявляемые соединения (V а, б), проявляющие выраженные кардиотонические свойства. Заявляемые соединения получают по следующей схеме: где: R-CH2CF3 (a), R-CH 2CF2CHF2 (б) По приведенной выше схеме a -этилиденглицериновый эфир (1) в присутствии едкого натра и триэтилбензиламмония хлорида (ТЭБА) реагирует с эпи хлоргидрином, превращаясь в эпоксид (II), который при действии спиртов раскрывается с образованием соединений (III). Изопропилиденовая защита вицинальных диольных групп снимается при нагревании спирта (III) с разбавленной муравьиной кислотой. При этом образуются триолы (IV), которые при нитровании нитрующей смесью дают целевые продукты (V а, б). Пример 1. Синтез 1,2-изопропилиден-4-окса-6,7-эпоксигептандиола (II). К смеси 40 г (1 моль) NaOH, 92,5 г (1 моль) эпихлоргидрина, 2 г ТЭБА и ТО мл воды прибавляют при перемешивании при 40-45°С в течение 30 мин. 26,4 г (0,2 моля) a -глицеринового эфира (I), после чего перемешивают при 35°С 2 часа. Реакционную смесь охлаждают, соли растворяют добавлением к смеси 100 мл воды. Отделившийся слой экстрагируют эфиром, упаривают и перегоняют. Выход 27,5 г (73 %) эпоксида (II), т.кип. 113-115°С, h D 20 1,4405. Найдено. %: С 57,42; Н 8,53 С9Н16O4 Вычислено, %: С 57,43; Н 8,57. Пример 2. Синтез 1-(1,1,1-трифторэ-тилокси)-2-гидрокси-4-окса-6,7-изопропи-лиденгептан (IlIa). Смесь 27,5 г (0,146 моль) эпоксида (II), 30 г (0,3 моль) трифторэтанола, 50 мл 10 % NaOH перемешивают при температуре 80°С 4 часа. Реакционную смесь охлаждают, экстрагируют эфиром, сушат К2СО 3, эфир и избыток трифторэтанола отгоняют, остаток перегоняют. Выход 30 г (71 %) спирта (IIIa). Температура кипения 147-150°С (при 10 мм рт.ст). Найдено. %: С 45,78; Н 6,65; F 19,68. С11Н19F 3O 5 Вычислено, %: С 45,89; Н 6,59; F 19,79. Аналогично получают спирт (III б), Выход 73 %, т. кип. 108-110°С (при 0,1 мм рт. ст.). Найдено, %: С 44,68; Н 6,18; F24,13. C12H20O 5F 4 Вычислено, %: С 45,00; Н 6,29; F 23,73. Пример 3. 1-(1,1,1-Трифторэтилокси)-4-окса-2,6,7-тригидроксигептан (IVa). Смесь 30 г (0,4 моль) спирта (IlIa), 20 мл воды и 3 мл 85 %-ой муравьиной кислоты перемешивают при 90°С 4 часа до полной гомогенизации реакционной смеси, после чего упаривают в вакууме, а остаток перегоняют, Выход 18,6 г (72 %). Т. кип. 148-150°С (при 0,07 мм рт. ст.), h D 20 1,4203. Найдено, %: С 38,67; Н 6,02; F 22,89. С8Н15F3 O5 Вычислено, %: С 38,70; Н 6,09; F 22,98. Спектр ПМР (ГМДС; d6-ацетон): 4,2 м (1 Н, СH); 4,0 м (2Н, СН2); 3,85 м (1Н, СН); 3,67 м (3Н,СН); 3,62 т (2Н,ОСН2СF3);3,46 м (6Н, 3ОСН2). ИК спектр (пленка, см-1): 3300 (ОН). Аналогично получают тригидроксигептан (ІV б). Вы ход 78 %, т. кип. 150-152°С (при 0,07 мм рт. ст.). Найдено, %: С 38,24; Н 5,70; F 27,57. С9Н16F4 O5 Вычислено, %: С 38,29; Н 5,67; F 27,65. h D 20 1,4198 ПМР спектр (ГМДС, d6-ацетон): 6,05; 6,26; 6,53 три триплета (1Н, CF2CF2H); 4,3 м (1Н, СН); 4,08 (1Н, СН); 3,9 ИК спектр; (пленка, см -1). 3300 (ОН). Пример 4. Синтез (1-(1,1,1-трифторэтилокси)-4-окса-2,6,7-тринитратгептантриола (Vа). К 40 мл охлажденной до 5°С Н2SО4 при перемешивании прибавляют 13,26 мл 95 % HNO3 (уд. вес 1,5), так чтобы температура была не выше 10°С. После прибавления всей НNО3, смесь перемешивают при 10°С 5 минут, затем прибавляют 12,4 г (0,05 моль) соединения (IV а) в течение 10 минут при температуре 10-15°С, Затем смесь перемешивают при этой температуре 40 минут. Органический слой отделяют, промывают 3 раза по 50 мл воды, затем 2 раза по 50 мл 3 % раствором NаНСО3, водой, 3 раза по 30 мл нагретым до 40°С 5 % - раствором этанола. Органический слой отделяют, растворяют в эфире, сушат MgSO4, эфир упаривают. Выход 13,4 г (70 %) целевого тринитрата (Vа) h D 20 - 1,4328. Найдено, %: С 25,06; Н 3,10; N 10,90; F 14,75. C8H12F3N 3O11 Вычислено, %: С 25,07; Н 3,15; N 10,96; F 14,87. ПМР спектр (ГМДС, d6 - ацетон): 5,61 (1Н, СН); 5,45 м (1Н, СН); 4,71-4,81 квартет, 4,92-5,00 дублет дублетов (2Н; CH2ONO2); 4,05 т (2Н, ОСН2СF3); 3,84-3,96 (4Н; СН2OСН2 2Н СН2OСН2СF3). ИК спектр: (пленка, см-1) 1630 (ONO2), 1000-1100 (C-F). Аналогично при нитровании триола (IV б) получают с выходом 75 % тринитрат (V б). h D 20 1,4318. Найдено, %: С 25,94; Н 3,13; N ,10,05; F 18,20. C9H13N3F 4O11 Вычислено, %: С 26,03; Н 3,15; N 10,11; F 18,30. ИК спектр (пленка, см-1):1630 (ONO2), 1000-1100 (C-F). Спектр ПМР (ГМДС, d6-ацетон): 5,95; 6,22; 6,48 три триплета (1 Н, CF2CF2H); 5,63 м (1Н, СН); 5,46 м (1Н. СН); 4,73-5,00 м 2Н, CH2ONO2); 4,06 т (2Н, OCH2CF2CF 2); 3,84-3,91 м (6Н,СН 2OСН2). Пример 5. Исследование кардиотропных свойств заявляемых соединений. Влияние заявляемых соединений и эталонных препаратов на сократимость миокарда оценивали в экспериментах на изолированном миокарде, сокращающемся в изометрическом режиме под действием электрической стимуляции. Капиллярную мышцу левого желудочка крыс помещали в проточную камеру и перфузировали оксигенированным раствором Тироде (95 % O2 и 5 % СO2) при температуре 29°С. Электрическую стимуляцию осуществляли с помощью платиновых электродов, расположенных параллельно мышце. Использовали импульсы прямоугольной формы от электростимулятора КЗМО длительностью 5 мс, напряжением, превышающем пороговое на 10-25 %, с частотой 1 Гц. Для оценки сократительной способности миокарда использовали показатели развиваемого напряжения (Т, мг) и скорость развития и спада напряжения (dT/dt мг/с). Регистрацию осуществляли на Polygraph System-6000 (Японя) при скорости записи 1 и 25 мм/с. Перфузию мышц проводили раствором Тироде с содержанием соединений V a,б или эталонного препарата в концентрациях от 10-8 до 10-4 м на 1л, Для растворения соединения использовали 1-2 мл полиэтиленгликоля-300 (Loba Feinchemla Austranal) с последующей обработкой ультразвуком на аппарате УЗДМ-2Т. В перфузируемом растворе содержание растворителя составляло не более 1:100 и не оказывало влияния на сократимость миокарда. Сравнение проводили с аналогами по структуре - нитроглицерином и по действию строфантином. Результаты экспериментов приведены в таблице. Представленные в таблице данные показывают, что заявляемые соединения Va и Vб проявляют выраженные кардиотонические свойства, увеличивая сократимость миокарда в концентрациях 10-7 мл на 20-60 %, причем соединение Va проявляет несколько большую активность по сравнению с Vб. Наиболее распространенным в настоящее время, кардиотоником является гликозид природного происхождения строфантин. При сравнительном анализе кардиотонического действия строфантина и заявляемых соединений, установлено, что активность соединения Va превышает активность строфантина, а соединения Vб несколько ниже активности строфантина. Однако, следует признать, что оба заявляемых соединения обладают достаточно высокой кардиостимулирующей активностью при низкой токсичности. В результате проведенных фармакологических исследований установлено, что ЕС50 соединения Va состав1.10-6 м/л Vб ляет 1.10-5 м/л стро8.10-6 м/л фантина Вышеизложенные данные позволяют заключить, что соединения Va и Vб являются высокоактивными кардиотоническими соединениями, синтетического происхождения. Пример 6. Изучение токсичности. Исследование токсичности соединений проводили на белых беспородных мышах массой 20-25 гр. Заявляемые соединения и эталонные препараты вводили внутрижелудочно в дозах от 10 до 3000 мг/кг массы тела. Учет проводили в течение 24 часов с последующим наблюдением в течение 10 суток после введения. Результаты опытов подвергались статистической обработке по методу Личфилда-Уилкинсона в модификации Рота. Результаты испытаний выявили следующую токсичность: LD50 строфантина 17 мг/кг LD50 Va,б 2000 мг/кг Смертельная доза нитроглицерина внутрь для кошек - 6 мг, для кролика - 2 мг*. (*И.П.Западнюк, В.И.Западнюк, Е.А.За хария, Б.В.Западнюк, Лабораторные животные. Разведение, содержание, использование в эксперименте. - Киев, - "Выща школа". - 1983, с. 368). Таким образом, заявляемые соединения обладают значительно меньшей токсичностью по сравнению с препаратом подобного типа действия - строфантином и могут быть отнесены к нетоксичным соединениям.