Спосіб одержання похідних стильбену

Изобретение относится к способу получения новых стильбенпроизводных общей формулы где и вместе образуют группу или морфолино- или пиперидиногруппу, которые можно использовать для местной и системной терапии доброкачественных и злокачественных новообразований, предзлокачественных поражений, а также для системной и местной профилактики, названных поражений. В литературе описано получение олефинов из карбонильных соединений и фосфоранов реакция Виттига. Целью изобретения является разработка способа получения новых производных стильбена, которые бы были менее токсичны, чем известный ретиноид - этиловый эфир тетрагидро-5,5,5,8-тетраметил-2-нафтил)пропенил]-бензойной кислоты. Поставленная цель достигается описываемым способом получения соединений I, который основан на известной реакции Виттига. Способ согласно изобретению состоит в том, что соединение общей формулы II где и имеют указанные значения; - арил; - анион неорганической или органической кислоты, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III или в ароматическом углеводороде, например бензоле или толуоле, в температурном диапазоне от комнатной температуры до температуры кипения реакционной массы. Из анионов -неорганических кислот предпочтение отдается ионам хлора и брома или гидросульфата, а из анионов органических кислот - иону тозилокси. Арильный остаток предпочтительно означает незамещенный или замещенный фенил, например p-толил. Изобретение иллюстрируется примерами. Пример 1. 332г бромида 2[(5,6,7,8-тетрагидро5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил)этил]трифенилфосфония взвешивают в 1,2л ТГФ. Затем с перемешиванием при 0°C прикапывают 406мл бутиллития (1,6-молярный раствор в гексане). После перемешивания в течение 1ч при 0°C к полученному темно-красному раствору прикапывают 120г 4-(2морфолиноэтокси)бензальдегида в 400мл ТГФ. После перемешивания в течение 2ч при комнатной температуре реакционную массу выливают в 3л смеси метанола и воды (6 : 4) и экстрагируют гексаном. Органическую фазу промывают водой, высушивают суль фатом натрия и выпаривают. Полученный желтоватый кристаллический остаток перекристаллизовывают из смеси этилацетата и гексана, в результате чего получают 123г тетрагидро-5,5,8,8-тетраметид-2нафтил/пропенил]фенокси]этил}морфолина в виде белых кристаллов с 107 - 109°C. Используемый в качестве исходного продукта 4-(2-морфолиноэтокси)бензальдегид получают следующим образом. 92,8г 4-оксибензальдегида растворяют в 820мл диметилформамида. По добавлении 228г 4-(2-хлорэтил)-морфолина и 415г тонкоизмельченного карбоната калия полученную реакционную массу в атмосфере аргона и с сильным перемешиванием в течение ночи нагревают до 100°C. Охлажденный раствор выливают в 3л ледяной воды, экстрагируют этилацетатом, промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток - темное масло перегоняют в высоком вакууме, в результате чего получают 132г 4-(2-морфолиноэтокси)бензальдегида в виде желтоватого масла: 145 - 150°C/33Па. Пример 2. Аналогично примеру 1 из 26г бромида трифенил-[1-(1,1,3,3-тетраметил-5инденил)этил]фосфония и 10г 4-(2морфолиноэтокси)бензальдегида после перекристаллизации из гексана получают 13,6г где и имеют указанные значения. Реакцию взаимодействия можно осуществить в обычных для реакций Виттига условиях. При этом соединения II и III подвергают реакции в присутствии акцептора кислоты, например в присутствии такого сильного основания, как, например, бутиллитий, гидрид натрия, третбутилят калия или натриевая соль ДМСО (диметилсульфоксида), предпочтительно в присутствии незамещенного или замещенного низшим алкилом этиленоксида, например 1,2бутиленоксида, в отсутствии или присутствии растворителя, например простого эфира, такого как диэтиловый эфир или ТГФ (тетрагидрофуран), -тетраметил-5инденил/пропенил]фенокси]этил}морфолина в виде белых кристаллов с 85 - 86°C. Пример 3. К суспензии 89г трет-бутилата калия в 1л толуола прибавляют при 0°C порциями 462г бромида 2-[(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8тетраметил-2-нафтил)этил] три фенилфосфония. После перемешивания в течение 2ч в атмосфере аргона при 0°C к густой реакционной смеси темнокрасного цвета прибавляют каплями раствор 175г 4-(2-пиперидиноэтокси)бензальдегида в 200мг толуола и перемешивают еще 20ч при комнатной температуре. После обработки аналогично примеру 1 и перекристаллизации из гексана получают 179г 5,6,7,8-тетрагидро5,5,8,8-тетраметил-2нафтил/пропенил)фенокси]этил}пиперидина в виде белых кристаллов. 91 - 93°C. Пример 4. Аналогично примеру 1 из 30,6г бромида 2-{[5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил2-нафтил)этил]три фенилфосфония и 12,5г 4-(2морфолиноэтилтио)бензальдегида получают 13,9г -тетрагидро-5,5,8,8тетраметил-2нафтил/пропенил)фенил]тио]этил}морфолина. 125 - 127°C. Пример 5. Аналогично примеру 1 из 23,5г бромида 2-{(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил2-нафтил)этил]три фенилфосфония и 9,5г [(морфолино)этил]амино}бензальдегида получают 3г тетраметил-2 -тетрагидро-5,5,8,8 нафтил)пропенил(анилино)этил]морфолина, 124 - 126°C. Пример 6. Аналогично примеру 1 из 22г бромида 2-[(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил2-нафтил)этил}трифенилфосфония и 9,5г {морфолино)этил]метиламино}бензальдегида после перекристаллизации из гексана получают 7г -метил5,5,8,8-тетраметил-2нафтил/пропенил]анилино]этил) -тетрагидроморфолина в виде белых кристаллов, 86 - 88°C. Используемый в качестве исходного продукта (морфолино)этил]метиламино}бензальдегид получают, как описано в примере 1, из 4фторбензальдегида и метиламино)этил]морфолина в виде коричневого масла, которое выкристаллизовывается на холоде. Пример 7. Аналогично примеру 1 из бромида 2-[(5,6,7,8-тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2нафтил)этил]трифенилфосфония и 4-[2(тетрагидро-4'Н-1,4-тиазин-4'ил)этокси]бензальдегид-1',1'-диоксида после перемешивания в течение 16ч при комнатной температуре, очистки, БЖХ на силикагеле смесью гексана и этилацетата (1 : 2) и выкристаллизации из смеси этилацетата и гексана получают тетрагидро-тетрагидро5,5,8,8-тетраметил-2нафтил/пропенил)фенокси]этил}-2Н-1,4-тиазин1,1-диоксид, 144 - 145°C. 4-[2-(тетрагидро-4'Н-1,4-тиазин-4'-ил) этокси]бензальдегид-1',1'-диоксид получают следующим образом. 11,6г 4-оксибензальдегида в 160мл ДМФ (диметилформамид) вместе с 15,6г 4-{2-хлорэтил)тетрагидро-2Н-1,4-тиазин-1,1-диоксида и 21,6г измельченного в порошок карбоната калия в атмосфере аргона в течение 2ч нагревают до 100°C. После охлаждения массу выливают на 150г льда, 3 раза экстрагируют 300мл этилацетата, а органический слой промывают 2 раза 150мл воды, высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Кристаллический остаток бежевого цвета (22,1г) как таковой используется в указанной реакции Виттига. Пробу продукта хроматографировали на силикагеле смесью этилацетата и гексана (4 : 1). После перекристаллизации из смеси этилацетата и гексана получали бесцветные кристаллы с 101 - 102°C. Пример 8. 2,1г бромида [1-{6,7,8,9-тетрагидро7,7-диметил-5Н-бензоциклогептен-2ил)этил]трифенилфосфония взвешивают в 10мл толуола, после чего при 0°C добавляют 0,5г третбутилята калия. После перемешивания в течение 2ч при комнатной температуре прикапывают раствор 0,94г 4-(2морфолиноэтокси)бензальдегида в 5мл толуола и перемешивают еще в течение 3 ч при комнатной температуре. После упаривания основного количества растворителя реакционную массу выливают в смесь метанола и воды (6 : 4) и несколько раз экстрагируют гексаном. Органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают. После перекристаллизации остатка из гексана получают 0,4г -тетрагидро-7,7диметил-5Н-бензоциклогептен-2ил)пропенил]фенокси]этил]морфолина, 78 79°C. Биологическую активность новых соединений можно определить с помощью известной методики. При проверке действия на индуцированные оральным введением диметилбензантрацена опухоли грудной железы у крыс с помощью соединений формулы 1 получены следующие результаты (см. табл.1). Время испытания 5 недель. -тетрагидро5,5,8,8-тетраметил-2нафтил/пропенил]фенокси]этил]морфолин. -тетрагидро5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил/пропенил]фенокси]этил]пиперидин. -тетрагидро5,5,8,8-тетраметил-2нафтил/пропенил]фенил]тио]этил}морфолин. -тетрагидро5,5,8,8-тетраметил-2нафтил/пропенил]анилино]этил]морфолин. Соединения формулы I можно использовать для местной и системной терапии доброкачественных и злокачественных новообразований, предзлокачественных поражений, а также для системной и местной профилактики названных поражений. Кроме того, они пригодны для местной и системной терапии акне, псориаза и других дерматозов, сопровождаемых усиленным или патологическим ороговением, а также воспалительных и аллергических дерматологических поражений. Соединения формулы I можно использовать и для лечения заболеваний слизистой оболочки, связанных с воспалительными или дегенеративными метапластическими изменениями. Далее, соединения формулы I преимущественно можно использовать в препаратах для местного лечения и профилактики поврежденной воздействием света кожи ("кожи пожилого возраста"). Прогрессивные свойства новых соединений следует усматривать в том, что эти соединения обладают только незначительной токсичностью или же вообще не обладают токсичностью. Токсичность ретиноидов проявляется в их активности при возбуждении симптомов витамин -гипервитаминоза. Такими симптомами являются потеря веса, выпадение волос, изменение кожи слизистой оболочки и перелом костей. Постановку опыта для определения активности при витамин -гипервитаминозе осуществляют известным способом. При этом определяется наименьшая доза, которая приводит у мышей к возбуждению симптомов витамин гипервитаминоза определенной силы. В качестве представителя известных ретиноидов можно назвать этиловый эфир тетрагидро-5,5,8,8-тетраметил-2-нафтил]пропенил}- бензойной кислоты со следующей структурой: Это соединение в дозе 0,1мг/кг вызывает у мышей витамин -гипервитаминоз. При той же самой постановке опыта новые соединения, даже в дозе 400мг/кг такого витамина гипервитаминоза не смогли вызывать. Постановка опыта для определения противоопухолевой активности у крыс с химически индицированными опухолями молочной железы не дала никаких сравнимых результатов, так как опыт не производился в идентичных условиях. Однако приведенные в табл.2 данные достаточно ясно показывают, что контрольное соединение в дозах, предотвращающих образование опухолей, оказывается токсичным, приводя подопытных животных к резкой потере веса: При этом опыте карциноген и исследуемый препарат вводили одновременно; 13 недель спустя определили данные этого опыта. Относительно токсичности новых соединений: При десятикратном пероральном введении соединения мышам в течение двух недель доза 400мг/кг оказалась нетоксичной. Крысы хорошо переносили дозы 50, 100 и 200мг/кг перорально вводимые пять раз в неделю в течение 4 недель. Наблюдалось незначительное повышение концентрации щелочной фосфатазы, холестерина и н-холестерина. При аутопсии, все органы оказались нормальными. Значение не было определено, так как такое значение намного менее выразительно, чем приведенные результаты долговременных испытаний.