Спосіб одержання похідних пірідіна (його варіанти)

О П И С А н и Е (ID 915799 ИЗОБРЕТ ЕНИ Я Сою» Советских Социалистических Республик 111 111 К ЛАТЕН1 ГУ (61) Дополнительный к патенту -(22)Заявлено 15.05.80 (21) Z7Si8l7/'Vb . !92»246/23-04 (23) Приоритет 29.06,79 (32) ' 30.06.78 ЦсударстюмыЙ коинтіт с СССР (3!) и открытий (71) Заявитель Дата опубликования описания 25.03 .82 (53) У Д К 547.827.07(088.3) Иностранцы Педер Бернхард Бернтссон, Стиг Айк Ингемар Карлссон, Ян Эрнульф Гаардер и Бенгт Рихард Лонг (Швеция) Иностранная фирма "АБ Хессле" (Швеция) (5*0 і Бюллетень №11 3 С 07 0 211/86 /А 61 К 31/44 (331 Швеция Опубликовано 23.U 3.82. и делам изобретений (72) Авторы изобретения 7807404-4 • (51) М. Кл СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДИНА (ЕГО ВАРИАНТЫ) 1 где R1 - метил, этил, 2-метоксиэтил, Изобретение относится к способу по2-этоксиэтил,диэтоксиметил; лучения новых производных пиридина R - этил, изопропил, трет.-бу(его варианты), которые обладают центил ,втор.-бутил, метоксиными фармакологическими свойствами и могут найти применение в медицине. 5 . изопропил, 2-изопропилоксиэтил, трет.-бутил, замещенИзвестен способ получения произный метоксигруппой, 2-этводных пиридина взаимодействием альоксиэтил, пропаргил, 2дегида, двух молей ^> -дикарбонильно- метила ллил, причем Rf и R2 го соединения и аммиака. Реакцию веЮ не имеют одинаковое значедут в органическом растворителе при н и е ; нагревании 11 Д. . 3 R - хлор, метокси; Цель изобретения - разработка, на R - хлор, бром, метил, метокси, основе известного метода, способа вариант получения которого заключаполучения новых производных пиридина, которые могут найти применение в фар- 15 ется в- том, что соединение общей формулы . мацевтической промышленности. Указанная цель достигается тем, что согласно способу получения производных пиридина обшей формулы (II) (I) где R ' имеют вышеуказанные значения. подвергают взаимодействию с соединениями общих формул 0.. 5799 4 целевой продукт выпадает в виде осадка. После перекристаллизации из этанола получают чистый 3"сложный метилооый эфир-5-сложный этиловый эфир j 2 ,6-/ЗИМЄ ТИ Л-^4" (2-брОМ"3"ХЛОрфЄНИл) -1,4-дигидропиридин-З, 5-Дикэрбоновой кислоты с т . п л . 159°С. Выход -1«3% от теории. Аналогично примерам 1 и 2 полу4 % 10 чают соединения, сведенные в табл.1. где ^ и R имеют вышеуказанное и R** знамение» Биологические опыты. в присутствии аммиака, и целевой • Антигилертенсивное действие новых продукт выделяют, или его другой соединений исследовалось на крысах, вариант, заключающийся в том, что проявляющих спонтанную гипертенсивсоединение вышеуказанной формулы (5 ность. Животным имплантировались ка( I I ) подвергают взаимодействию с тетеры в брюшную аорту через бедренсоединениями обцих формул ную артерию. Среднее артериальное кровяное давление и частота сердцео биений непрерывно измерялись. После її) двухчасового периода контроля каждые 20 Н3Р о 2 ч животным давалось исследуемое соединение в виде суспензии в метоцеле (5 мл/кг веса тела). При этом дозы составляли 1,5 и 25 мкмоль/кг веса 5 тела. Антигииертенсивная активность, где R имеет значение радикала R4 , т.е. снижение кровяного давления поса Рг имеет значение радикала R , ле дачи каждой дозы, определялась в или R* имеет значение радикала R , процентах от исходной контрольной веa Rfi имеет значение радикала R* , и личины кровяного давления и в отноцелевой продукт выделяют. шении дозы вносилась в логарифмичес30 Реакцию проводят в инертном оркую шкалу. Затем интерполяцией опреганическом растворителе при кипении делялась доза, которая обеспечивает реакционной массы. снижение кровяного давления на 20%. Соединения общей формулы ( I ) облаРезультаты сведены в табл.2. дают антигипертенсивным действием. Специфичность релаксации гладкой П р и м е р } . Ufk г 2-3-ДИХлор- 3S мышцы определяется следующим путем. бензальдегида, 3»2 г сложного этилоВ ванну подают изолированную ворот вого эфира З'аминокротоновой кислоную вену крыс и изолированную папилты, **,0 г 2-сложного метоксиэтилолярную сердечную мышцу тех же крыс,_ вого эфира ацетилуксусной кислоты Измеряется интегрированная сжимающаи 25 мл этанола нагревают с обратным 40 яся активность гладкой мышцы воротной холодильником а течение ночи. Реаквены и максимальная амплитуда папилционную смесь ) выливают на ледяную лярной сердечной мышцы. Соответстводу, причем целевой продукт крисвующие активности в течение 30 мин таллизуется. После фильтрации и пеберут за 100%, а изменение активносрекристаллизации из этанола полу45 ти под влиянием исследуемого соедичают чистый 3~сложный этиловый. нения определяют в процентах от акэфир-5-сложный (2-метоксиэтиловый) тивности в течение 30 .мин. Исследуеэфир 2,6-диметил-й- (2,3-дихлорфенил)мое соединение дают-каждые 10 мин. -1 ^-дигидропиридин-ЗрБ-дикарбсновой При этом активность в отношении рас50 кислоты с т . п л . 139°С. ширения сосудов - (-log ЕД^ воротВыход - 3 6 * . ной вены) и в отношении подавлений П р и м е р 2. 10,7 г 2-бром-Зактивности сердечной мышцы (-log ЕДЙ -хлорбензальдегида, 6,3 г этилацетопапиллярной мышцы) определяют интерпо ацетата, 5.7 г метилацетоацетата и ляцией соотношения концентрации к 5 мл концентрированного аммиака раст- S5 действию, которое определяется в кажворяют в 25 мл этанола. Реакционную дом опыте. Активность каждого соединения определяется усреднением разсмесь кипятят с обратным холодильниниц между значениями loq ЕД#, полуком в течение ночи, после чего ее выливают на ледяную воду. При этой £ Г С о с с 5 915799 4 ценными для расширения сосудов и покачестве сравнения применяют продукт давления активности сердечной мышцы. нифедипин (3,5-сломный диметиловый Эти логарифмические значения пересчиэфир 2,6-диметил- 1 *-(2-нитрофенил)ч г в тываются в простые числовые значения, -1,^-диг " которые также указаны а табл.2. В s кислоты ' Т а б л и ц а Т.пл. Выход, Пример R 3 -сн э •сн(сн 4 ) а СІ СІ Н8 -СН 3 •СН(СН 3 )СН Л СН 5 СІ СІ 123 СІ СІ 156 СЇ СІ 160 -0 СНз СІ СЇ СІ 132 СІ СІ 118 -сн(сн ) СІ СІ 116 26 -сн 2 см а осн(сн,) 2 СІ СІ ПО 28 СІ СІ 120 17 -СН2СН20С2Н5 СІ СІ 150 29 \k -CHiC-CH СІ СІ 15 -СН 2 С(СН 3 >-СН 2 СІ СІ 16 г -СН(СН 3 ) 2 -OCHj СІ -ОСНз СЇ 109 СІ 107 •с 5 -CHS 6 -СНз 7 8 . -CH{CHa)CH 22OCH 3 OCH -СНз -CH,CH t OCH -СН{СН 3 ) Л 9 и 12 С •сн5 13 с CHj •сн5 17 -с 2 н л осн а -с2н5 18 •С х Н^0СН 5 -CH(CH e ) a • 19 -CH(CH s )CaH 3 ' СІ 20 -CH(CH 9 V 21 -ей, 22 сн ь 23 СІ я СІ 150 -ОСНз 190192 С1 26 г\ 163 -си З» 32 -оси» СІ 32 29 152 1І5 1 36 915799 Т а б л и ц а 2 Специфичность релаксации гладкой мышцы Соединение примера 98 78 15 56 3 6 7 k З 13 5 5 ив 13 11 66 \k 125 115 15 2 44 28 9 10 8 11 . 17 2 16 7 і" 125 16 125 50 19 ПО 63 8 If 107 Нифедипин 5 15 2о" 125 32 П в 118 Формула где изобретения 1. Способ получения производных «пиридина общей формулы (L) SO ЙЮС R1 - метил, этил, 2-метоксиэтил, 2-этоксиэтил, диэтоксиметил, RT- этил, изопропил, трет.-бутил, втор.-бутил,метоксиизопропил, 2-изопропилоксиэтил, трет.-бутил, замещенный метоксигруплой, 2-этокси этил, пропаргил, 2-метилаллил» причем R и R2 * не имеют одинаковое значение; R - хлор, метокси; R*- хлор, бром, метил, метокси; о о с 9»Ь799 10 и R4 имеют вышеуказанные зна чения, подвергают взаимодействию с соединениями общих формул (V) и ( V I ) где о т л и ч а ю щ и й с я т е м , что соединение общей Аормулы ( I I ) (Г R* и R* имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общих формул (111)и ( I V ) R где