Спосіб одержання лікарського засобу седативної та помірної рефлекторної судинорозширювальної дії

Способ получения лекарственного средства седативного и умеренного рефлекторного сосудорасширяющего действия этерификацией изовалериановой кислоты ментолом в присутствии катализатора, отличающийся тем, что в качестве катализатора используют смесь кислого сернокислого натрия и хлористого водорода, полученного взаимодействием концентрированной серной кислоты с хлористым натрием непосредственно в этерификаторе. (19) (21) 97041735 (22) 14.04.1997 (24) 16.04.2001 (33) UA (46) 16.04.2001, Бюл. № 3, 2001 р. (72) Шуляковська Катерина Борисівна, Жебровська Філя Іванівна, Даниленко Володимир Семенович, Яремчук Ярослав Васильович (73) Відкрите акціонерне товариство "Фармак" (56) 1. Промышленный регламент производства Валидола ОАО "Фармак", ПР 64-0481198-05-97. 2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Ч. 1. - М., 1993. - С.402. 20643 Наиболее близким к способу в соответствии с изобретением является способ получения Валидола этерификацией изовалериановой кислоты ментолом с использованием 70% серной кислоты в качестве катализатора (см.: Промышленный регламент производства Валидола ОАО "Фармак" ПР 64-00481198-97), осуществляемый следующим образом: Смесь ментола изовалериановой кислоты и 70% серной кислоты перемешивают при 80±2°С в течение 48 часов. Полученный технический раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты охлаждают, отделяют от воды, промывают водой, 7% раствором едкого натра, водой (в указанной последовательности) и перегоняют в вакууме при Р=10-15 мм рт. ст. Перегнанный раствор ментола в ментоловом эфире имеет нехарактерный запах и не соответствует стандарту по цвету. После определения в растворе содержания ментола и ментолового эфира изовалериановой кислоты (метод ГЖХ), догружают расчетное количество ментола, перемешивают при t=20-25°C в течение 12 часов до полного его растворения. Получают Валидол. Степень использования ментола: около 92%. Суммарное содержание ментола и ментолового эфира изовалериановой кислоты в Валидоле не менее 92%. К недостаткам прототипа следует отнести: низкое качество Валидола, суммарное количество примесей около 8% (в основном изомерных ментенов); неполное использование дорогостоящего и дефицитного природного сырья - ментола; высокая энерго- и трудоемкость производства; длительность осуществления процесса; резкий нехарактерный запах; образование стойких эмульсий при выделении технического Валидола; интенсивная окраска. Использование серной кислоты в качестве катализатора способствует прохождению побочных реакций внутренне-молекулярной дегидратации спирта, которые и являются причиной вышеуказанных недостатков известного способа. Для исключения некоторых из них (цвет, запах) необходима дополнительная обработка товарного Валидола (промывание щелочным раствором, водой, обработка углем, сушка сульфатом натрия, иногда - повторная вакуум-перегонка); следует отметить, что при этом количество примесей не уменьшается. В основу изобретения поставлена задача разработки способа получения Валидола путем подбора такого катализатора, который обеспечивал бы получение Валидола высокого качества, простоту и экономичность процесса. Поставленная задача решается тем, что способ получения Валидола этерификацией изовалериановой кислоты ментолом в присутствии катализатора, согласно изобретению, предусматривает использование в качестве катализатора смеси кислого сернокислого натрия и хлористого водорода, полученного взаимодействием концентрированной серной кислоты с хлористым натрием непосредственно в этерификаторе. Использование смеси кислого сернокислого натрия и хлористого водорода как катализатора приводит к смешанному катализу, вследствие чего ускоряется процесс этерификации, сводится до минимума прохождение побочных реакций дегидратации, что позволяет сразу же получать Валидол с суммарным количеством примесей не более 1%, бесцветный, без постороннего запаха, с увеличенным выходом. Способ, который предлагается, осуществляется следующим образом. В трехгорлый реактор, снабженный мешалкой, термометром и обратным холодильником загружают при перемешивании 100 г ментола, 56 мл изовалериановой кислоты, 5,7 г хлористого натрия и 4,5 мл концентрированной серной кислоты Реакционную массу нагревают до 80±2°С и дают выдержку на протяжении 20 часов при интенсивном перемешивании, после чего делают пробу на конец реакции. Реакция считается законченной, если на титрование 1 мл Валидола расходуется 1-1,2 мл 0,5 N едкого натра. По окончании реакции реакционную массу охлаждают до 60°С и добавляют 100 мл холодной водопроводной воды, перемешивают до полного растворения кислого сернокислого натрия (25-30 минут). Реакционную массу переносят на делительную воронку, разделяют слои. Валидольный слой промывают 100 мл воды, затем на делительной воронке встряхивают на протяжении 20 минут со 100 мл раствора едкого натра (4 г едкого натра растворяют в 96 мл воды) и, наконец, промывают 3 раза по 100 мл воды до отсутствия щелочной реакции в промывной воде по универсальному индикатору. Получают 131-133 г технического Валидола, который представляет собой жидкость светлосоломенного цвета с суммарным количеством примесей 0,5-0,8% или 129,9-130 г перегнанного Валидола с суммарным количеством примесей 0,3-0,6%. Кислотность - не более 0,1 мл 0,05 NaOH. 2 20643 __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2001 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 3