Спосіб одержання лікарського засобу “йохімбін гідрохлорид” у формі таблеток

1. Cпociб одержання лікарського засобу у формі таблеток, що включає змішування та зволоження вихідних компонентів, гранулювання вологої маси, сушку одержаних гранул з подальшим опудрюванням та таблетуванням, який відрізняється тим, що як вихідний компонент використовують цукор молочний, зволоження здійснюють 5-10% крохмальним клейстером, після сушки проводить сухе гранулювання, гранули опудрюють сумішшю йохімбіну гідрохлориду, крохмалю та кальцію стеариновокислого. 2. Спосіб по п. 1, який відрізняється тим, що йохімбін гідрохлорид використовують як активний компонент. (19) (21) 98094673 (22) 02.09.1998 (24) 15.12.2000 (33) UA (46) 15.12.2000, Бюл. № 7, 2000 р. (72) Штейнгарт Марк Вольфович, Скакун Нонна Миколаївна, Заболотний Вадим Олександрович, Георгієвський Віктор Петрович, Гладченко Світлана Василівна, Нельзева Людмила Борисівна, Супрун Ольга Всеволодівна, Шульга Юрій Іванович, Серебрякова Ольга Володимирівна, Бутенко Ірина Григорівна, Ведмеденко Юрій Володимирович (73) СПІЛЬНЕ УКРАЇНСЬКО-ЕСТОНСЬКЕ ПІДПРИЄМСТВО "ЮКРЕСТ ІНТЕРКОМ ЛТД" 31437 робництва, що проявляється у невідповідності кінцевого продукту основним фармакопейним вимогам. В основу винаходу поставлено завдання створення способу одержання лікарського засобу "Йоxiмбiнy гідрохлориду" шля хом підбору технологічних прийомів та комбінацій компонентів у такому взаємозв'язку та послідовності i з такими параметрами та режимами, які б забезпечили стабільність препарату в процесі його виробництва, зберігання та вживання, відповідність його основним фармакопейним вимогам. Поставлене завдання вирішується тим, що в способі одержання лікарського засобу у формі таблеток, що включає змішування та зволоження вихідних компонентів, гранулювання вологої маси, сушку одержаних гранул з подальшим опудрюванням та таблетуванням, у відповідності з винаходом як вихідний компонент використовують цукор молочний, зволоження здійснюють 5-10% крохмальним клейстером, після сушки проводять сухе гранулювання, гранули опудрюють сумішшю йо хімбіну гідрохлориду, крохмалю та кальцію стеариновокислого, причому йохімбін гідрохлорид використовують як активний компонент. Технічний результат, якого досягають при здійсненні винаходу, полягає у забезпечені стабільності лікарського засобу "Йохімбіну гідрохлориду" в процесі його виробництва, зберігання та вживання, відповідності його основним фармакопейним вимогам до лікарської форми, а також забезпечення необхідного рівня фармако-терапевтичних властивостей. Лікарський засіб "Йохімбін гідрохлорид", який одержують по даному способу, є антагоністом пресинаптичних a 2-адренорецепторів, блокує постсинаптичні a-адренорецептори, викликає вазодилатацію ренальних, інтестинальних, генітальних артерій. Впливаючи на центральну нервову систему, йохімбіну гідрохлорид стимулює сексуальну поведінку, посилює потенцію. Наводимо конкретні приклади здійснення винаходу. Приклад 1. В змішувач загружають 75,0 кг цукру молочного та 14,0 кг 7% крохмального клейстеру і перемішують до одержання однорідної маси, яку гранулюють, а одержані гранули сушать при 45°С до залишкової вологості 2-3%. Висушені гранули знову гранулюють, а потім опудрюють сумішшю, що складається з 5,0 кг йохімбіну гідрохлориду, 1,0 кг кальцію стеариновокислого та 17,775 кг крохмалю. Опудрені гранули таблетують на ротаційному пpeci, знепилюють та фасують. Приклад 2. В змішувач загружають 75,0 кг цукру молочного та 13,0 кг 10% крохмального клейстеру i перемішують до одержання однорідної маси, яку гранулюють, а одержані гранули сушать при 40°С до залишкової вологості 2-3%. Висушені гранули знову гранулюють, а потім опудрюють сумішшю, що складаються з 0,5 кг йохімбіну гідрохлориду, 1,0 кг кальцію стеариновокислого та 17,7 кг крохмалю. Опудрені гранули таблетують на ротаційному пpeсi, знепилюють та фасують. Приклад 3. В змішувач загружають 50,0 кг цукру молочного та 10,0 кг 10% крохмального клейстеру i перемішують до одержання однорідної ма си, яку гранулюють, а одержані гранули сушать при 35°С до залишкової вологості 2-3%. Висушені гранули знову гранулюють, а потім опудрюють сумішшю, що складаються з 25,0 кг цукру молочного, 5,0 кг йохімбіну гідрохлориду, 1,0 кг кальцію стеариново-кислого та 18,0 кг крохмалю. Опудрені гранули таблетують на ротаційному пpeci, знепилюють та фасують. Приклад 4. В змішувач загружають 75,0 кг цукру молочного та 15,0 кг 5% крохмального клейстеру і перемішують до одержання однорідної маси, яку гранулюють, а одержані гранули сушать при 50°С до залишкової вологості 2-3%. Висушені гранули знову гранулюють, а потім опудрюють сумішшю, що складається з 5,0 кг йохімбіну гідрохлориду, 1,0 кг кальцію стеариновокислого та 17,5 кг крохмалю. Опудрені гранули таблетують на ротаційному пресі, знепилюють та фасують. Послідовність та взаємозв'язок технологічних прийомів даного способу, підбір параметрів, режимів та комбінацій компонентів забезпечують виконання поставленого у винаході завдання. Йохімбін гідрохлорид - активна речовина даного винаходу, відноситься до класу алкалоїдів i по своїм фізико-хімічним характеристикам та технологічним властивостям являється достатньо нестабільною субстанцією, схильною до різного ступеню деструкції, що виникає при впливі високих температур, вологого середовища, світла (е фект фотоокислення), при контакті з іншими речовинами, що зрештою знижує його специфічну активність, погіршує властивості готової лікарської форми. Окрім того, фармако-терапевтичні властивості йохімбіну гідрохлориду як активної речовини є такими, що він забезпечує необхідний рівень специфічної активності в дуже малій кількості: доза на одну таблетку в 100 мг складає 5,0 мг проти 56,0 мг та 42,0 мг прототипу. Це є ще одним фактором, що обумовлює труднощі те хнологічного характеру: необхідно забезпечити точність дозування та розподілу 5,0 мг активної речовини в 95,0 мг наповнювачів та допоміжних речовин. Все вищеназване свідчить про те, що введення нестабільної активної речовини в межгрануляційну структур у є вдалим технологічним прийомом, тому що гарантує відсутність впливу високих температур (підчас сушки гранул), вологості (підчас зволожування таблеткової маси), світла. При цьому слід відзначити, що стає можливим уникнути необхідності нанесення захисного покриття на лікарську форму, що, в свою чергу, пов'язано з присутністю вологого середовища. В процесі досліджень можливості використання різних речовин як наповнювачів було визначено, що найбільш прийнятним для даної лікарської форми є молочний цукор. Це пояснюється тим, що йохімбін гідрохлорид найменш активно взаємодіє з цією речовиною, обраною з групи інших речовиннаповнювачів. Однак, i в цьому випадку при зволоженні суміші йохімбіну гідрохлориду крохмальним клейстером, а потім підчас сушки гранул (так, як це здійснюють в прототипі та аналогах) може відбуватися ініціація процесів небажаної взаємодії цих речовин. Все це, як свідчать дослідження, в процесі зберігання через 9-12 місяців призводить 2 31437 до дестабілізації лікарської форми, що виявляється у помітній зміні кольору таблеток. Концентрація та необхідна кількість зволожувача крахмального клейстеру, визначені експериментально i у значній мірі забезпечують найліпші механічні властивості грануляту та таблеток, забезпечуючи в той же час необхідну їx розпадаємість та швидкість вивільнення лікарської речовини. У прикладах 1-4 наведені варіанти здійснення технології одержання таблеток йохімбіну гідрохлориду, в тому числі такі, що відрізняються від даного способу. Так, при зменшенні концентрації крохмального клейстеру необхідно застосовувати більш високі температурні режими сушки, що призводить до пересушування маси, а отже до зниження її пресуємості. При збільшенні концентрації зволожувача, який є одночасно i зв'язуючим компонентом, виникає ефект склеювання частинок цукру молочного, що негативно впливає на однорідність грануляційної маси. Зміна порядку введеня цукру молочного (частина - в грануляційну масу, а частина - в опудрювальну суміш) також негативно впливає на фракційний склад та насипну вагу таблеткової маси. Введення крохмалю до складу опудрювальної суміші забезпечує необхідний рівень розпадаємості таблеток, а отже i рівень біодоступності активної речовини. Слід відзначити, що невелика кількість компонентів, присутнix у лікарській формі "Йохімбіну гідрохлориду" дозволило спростити технологічний процес його одержання, зробила найбільш прийнятним для виробника, а кінцевий продукт - лікарський засіб для тривалого вживання, більш безпечним для споживача. Далі в таблиці наводиться порівняльний аналіз даного способу та способу-прототипу. Таким чином, даний винахід цілком вирішує завдання по створенню високоефективного та економічного способу одержання лікарського засобу "Йохімбін гідрохлорид" у формі таблеток – стабільного у процесі його виробництва, зберігання та застосування, відповідаючого основним фармакопейним вимогам, з необхідним рівнем фармакотерапевтичних властивостей. Джерела інформації 1. Патент СССР № 1816217, кл. А61К35/78. Опубл. 1993, бюл. № 18. 2. Патент Российской Федерации № 2000803, кл. А61К35/78. Опубл. 1993, бюл. № 37-33. 3. Патент України № 17157А, кл. А61К35ї78. Опубл. 1997, бюл. № 5. 4. Патент України № 17845А, кл. А61К35ї78. Опубл. 1997, бюл. № 5. 5. Патент СССР № 1405692, кл. А61К9/20. Опубл. 1988, бюл. № 23. 6. Патент Российской Федерации № 2012330, кл. А61К9/54. Опубл. 1994, бюл. № 9 (прототип). Таблиця Порівняльний аналіз даного способу та способу-прототипу Cпociб-прототип 1. Змішування активної речовини (ібопаміну гідрохлориду броксатеролу гідрохлориду) з кросповідоном 2. Зволоження одержаної суміші розчином полівінілпіролідону 3. Гранулювання вологої маси 4. Сушка одержаних гранул 5. Опудрювання сухи х гранул сумішшю стеаринової кислоти та колоїдного окису кремнію (аеросил) (1:1) 6. Таблетування (пресування) 7. Нанесення на таблетки-ядра захисної водорозчинної плівки, а потім гідрофобного захисного покриття Пропонований спосіб 1. Змішування цукру молочного з 5-10% крохмальним клейстером до одержання однорідної маси 2. Гранулювання вологої маси 3. Сушка одержаних гранул при 35-50 °С до залишкової вологості 2-3% 4. Сухе гранулювання 5. Опудрювання сухи х гранул сумішшю, що складається з йохімбіну гідрохлориду (активна речовина), кальцію стеариновокислого та крохмалю з подальшим перемішуванням опудрених гранул протягом 15-25 хв 6. Таблетування (пресування) гранул _________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2002 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 35 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 3