Спосіб отримання речовини с потенційними фізіологічними властивостями 1-(1′,1′-дифтор-2′-бром-2′-хлоретил)-урацил

Номер патенту: 23206

Опубліковано: 10.05.2007

Автор: Вельчинська Олена Василівна

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

Спосіб отримання речовини з потенційними фізіологічними властивостями 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-урацил, що включає взаємодію відомих реагентів та складових лікарських засобів урацилу з фторотаном у молярному співвідношенні 1:1 у системі розчинників (бензол-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром.

Текст

Корисна модель відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)урацил (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та урацилу. Структурні аналоги, які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак, сполука 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-урацил має молекулу, яка містить у собі залишок молекули урацилу та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1-трифтор-2-хлоретан), який застосовується у якості лікарського засобу при лікуванні онкологічних захворювань. Після синтезу похідних урацилу, а особливо, 5-фторурацилу та фторафуру, які продемонстрували високу протипухлинну активність, значно зросла кількість досліджень з цього напрямку. За останні роки кількість публікацій на дану тему зросла до 130-150 на рік. Серед них біля половини присвячена 5-фторурацилу та сполукам, які створені на його основі. Стало відомо, що пухлини використовують молекули урацилу активніше, ніж нормальні клітини. Оскільки вандер-ваальсові радіуси водню та фтору близькі, можна очікувати, що 5-фторурацил (або його похідне) буде виконувати роль субстрату та/або інгібітору ферментів і буде переважно поглинатися тканинами пухлини. З іншого боку, молекули 5 (6)-заміщеного урацилу та його похідних, інших гало-геновмісних гетероциклів, здатні виконувати роль фтор(галоген)вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно-активних молекул. Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [1, 2]. Раніше була синтезована оригінальна сполука - біс-адукт 1,1'-(2''-бром-2''-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45 [3]. Даний метод синтезу перенесено нами на молекулу незаміщеного урацилу з метою отримання 1(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-урацилу з потенційними фізіологічними властивостями. Суть корисної моделі. В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання сполуки 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'хлоретил)-урацил з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів урацилу з фторотаном у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання сполуки 1-(1',1'-дифтор-2'бром-2'-хлоретил)-урацил з потенційними фізіологічними властивостями (схема 1): Схема 1 CF3CHBrCl OH, DBC DMFA, C6H6 [ CF2 CClBr ] O -HF, t HN O Cl O N H Br C HN O N C O ... HO H F + HN O F N C C Cl 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-урацил Br адукт А В ПМР - спектрі синтезованої сполуки спостерігається сигнал у вигляді синглету при 10.994м.д., який може належати ОН-групі побічного продукту реакції (адукт А, схема 1). Молекула сполуки має асиметричний атом вуглецю (позначка *), тому можна зробити висновок щодо наявності діастереотопності молекули (схема 2): Схема 2 Cl O HN O N Br * C H C F F 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-урацил Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до раніше синтезованої автором сполуки - біс-адукту 1,1'-(2''-бром-2''-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил), яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу, може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Ознаки способу. Методика синтезу 1-(1,1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-урацил. Приготування розчину №1. 0.49г гідроксиду калію (0,0087моль), 0.049г дибензо-18-краун-6-ефіру в 20мл сухого бензолу перемішують при температурі 60° С біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 1.76г ( 0.94мл, 0.0089моль) фторотану в 20мл сухого бензолу. Приготування розчину №2. 1.0г (0,0089моль) урацилу розчиняють в 40мл сухого диметилформаміду при температурі 60°С в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин №2 додають краплями через ділильну лійку до розчину №1, перемішують при температурі 60-80°С 1 годину (реакційна суміш мутніє та при нагріванні стає червоно-коричневою), фільтрують у гарячому стані, охолоджують, відганяють простою перегонкою розчинники. Залишок - осад промивають 30мл суміші діетиловий ефір - гексан (1:1), потім сушать у вакуумі водострумного насосу. Кристалічний осад кремового забарвлення. Практичний вихід 0.64г (25%). Т. пл. 288-290°С. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки запис/вали на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian Т-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-Об (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ - спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmer" з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМРспектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового забарвлення, нерозчинний у воді, метанолі, етанолі. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають обчисленим значенням. В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків С-Наl при 550-690см-1 ІЧ-спектр синтезованої сполуки характеризуються інтенсивними сигналами карбонільних груп С=О гетероциклічних фрагментів молекули при 1710, 1750см-1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність протону при атомі N(1) молекули урацилу при 11.00-11.25м.д. (рисунок 1), а також наявність протонів в положеннях С(5)Н та C(6)H гетероциклічного ядра при 5.460м.д. та 7.365м.д. відповідно, а також протону в положенні N(3)H гетероциклічного ядра при 10.803м.д. В ПМР - спектрі синтезованої сполуки спостерігається сигнал у вигляді синглету при 10.994м.д., який може належати ОН-групі побічного продукту реакції (адукт А, схема 1). Сигнал протону групи СF2СНВrСl, який теоретично повинен проявлятися у виді квартету дублетів при 5.8015.885м.д. (J3H,F 5,4Гц, J2 H,Cl (Вr) 0,8Гц), не спостерігається, оскільки заміщується на дейтерій. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки Знайдено, у % СНN 25,0; 1,21; 9,73 Брутто-формула C6H4O2BrClF2N2 Обчислено, у% СНN 24,89; 1,39; 9,67 ІЧ-спектр (КВr), см-1 ; g С-Hal, C=O. 550-690 (С-Hal), 1710, 1750(C=O). Спектр ПМР (ДМСОD6 ТМС), ¶, м.д. (J,Гц) 5,460 (Н, д., J3H,H 7.3Гц, С(5)Н), 7.365 (Н,д., J3H,H 7.3Гц, С(6)Н), 10.803 (Н, с., 2N(3)H) Завданням корисної моделі є розробка способу отримання нової оригінальної сполуки 1-(1',1'-дифтор-2'-бром2'-хлоретил)-урацил з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та урацилу. Література: 1. Соединения фтора. Синтез и применение./ Под ред. Н.Исикава. - М.: Мир, 1990.-Гл.5.-С.183-265. 2. Ягупольский Л.М.// Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. Киев: Наукова думка, 1988.-С.90-105. 3. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2''-бром-2''-хлоретеніл)біс-(5-фторурацил). Деклараційний патент на корисну модель. 6893. C07D239/553, С07С21/18,21/185. А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С. 6893.

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Process for producing substance with potential physiological properties - 1-(1',1'-difluoro-2'-brom-2'-chloroethyl)-uracil

Автори англійською

Velchynska Olena Vasylivna

Назва патенту російською

Способ получения вещества с потенциальными физиологичными свойствами 1-(1',1'--дифтор-2'-бром-2'-хлорэтил)-урацил

Автори російською

Вельчинская Елена Васильевна

МПК / Мітки

МПК: C07C 21/00, A61K 33/16, C07D 239/553

Мітки: 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-урацил, властивостями, речовини, фізіологічними, потенційними, спосіб, отримання

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/3-23206-sposib-otrimannya-rechovini-s-potencijjnimi-fiziologichnimi-vlastivostyami-1-11-diftor-2-brom-2-khloretil-uracil.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб отримання речовини с потенційними фізіологічними властивостями 1-(1′,1′-дифтор-2′-бром-2′-хлоретил)-урацил</a>

Подібні патенти