Спосіб отримання речовини з потенційними фізіологічними властивостями 1-(1′,1′-дифтор-2′-бром-2′-хлоретил)-імідазол

Корисна модель відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'- хлоретил)імідазол (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та імідазолу. Відомо, що молекула імідазолу є структурним фрагментом молекул пурину, гістидину, гістаміну, пілокарпіну уреїдів, трансферінів. Вітаміну В12, а похідні імідазолу - відомі лікарські засоби (дибазол, пріскол, нирванол, антисептики) [1, 2, 3]. Відомі гіпотензивні (антигіпертензивні) лікарські засоби: клофелін, апраклонідин, моксонідин та інші є похідними імідазолу та активно застосовуються в медичній практиці [4]. Стало відомо, що при введенні в положення 1 молекули бензімідазолу або імідазолу замісників ароматичної, аліфатичної будови, галогеналкілів, можна отримати сполуки з антибактеріальною, противірусною або протизапальною дією [1]. Введення галогенвмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [5, 6]. Створення нових похідних імідазолу з фізіологічною активністю відбувається постійно. Так, авторами роботи [7] описано метод введення алкіл (бензил)- радикалу в N(1)-положення молекули імідазолу при взаємодії заміщених імідазолів з алкілгалогенідами реакцією N -алкілування (схема 1): Схема 1. N R'' + R' - J KON, acetone, 18-crown-6 N R'' N R' N H R' - Et, Me, PhCH2 Реакції проводилися в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі. Раніше нами була синтезована оригінальна сполука - біс-адукт 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі, яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45 [8]. Даний метод синтезу перенесено нами на молекулу імідазолу з метою отримання 1-(1',1'дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-імідазол з потенційними фізіологічними властивостями. В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання сполуки 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'хлоретил)-імідазол з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів імідазолу з фторотаном у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол-етиловий ефір) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18краун-6-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання сполуки 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'хлоретил)-імідазол з потенційними фізіологічними властивостями (схема 2): Схема 2. CF3CHBrCI KON, crown t CF2=CBrCl imidazole, benzole, ester, t -HF N N * F2C-CH Br Cl 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-імідазол Молекула сполуки має асиметричний атом вуглецю (позначка *), тому можна зробити висновок щодо наявності діастереотопності молекули (схема 2): Схема 3. N N * F2C-CH Br Cl Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до раніше синтезованої нами сполуки - біс-адукту 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол), яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу, може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Методика синтезу 1-(1',1'-дифтор-2'-бром-2'-хлоретил)-імідазол. Приготування розчину №1. 0.47г гідроксиду калію (0,008моль), 0.047г дибензо-18-краун-6-ефіру, 40мл сухого бензолу перемішують при температурі 60°С біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 1.67г (0,008моль) фторотану в 30мл діетилового ефіру. Приготування розчину №2. 0.57г (0,008моль) імідазолу розчиняють в 20мл сухого бензолу при температурі 60°С в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин №2 додають краплями через ділильну лійку до розчину №1, перемішують при температурі 80-90°С 16 годин, фільтрують у гарячому стані, охолоджують, відганяють простою перегонкою розчинники. Залишок - осад промивають 10мл холодної води, 10мл гарячого ацетонітрил, потім сушать у вакуумі водострумного насосу. Кристалічний осад кремового забарвлення. Практичний вихід 0.65г (32%). Т. пл. 95-98°С. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМСО-D6 (внутрішній стандарт ТМС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Е1тег"з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограму, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМРспектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового забарвлення, нерозчинний у воді, метанолі, етанолі. Дані елементного аналізу на С, Н, N, F синтезованої сполуки відповідають розрахованим значенням. В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв'язків С-Наl при 550-690см-1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність протону при атомі N(1) молекули імідазолу при 12.01м.д., а також наявність протонів гетероциклічного ядра при 7.298-8.957м.д. Сполука містить хіральний центр, тому протон групи –СF2СНВrСІ проявляє сигнал у виді квартету дублетів при 5.801-5.885м.д.(J3 H,F 5,4Гц, J2 H,Cl (Br)) 0,8Гц) (креслення). Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці. Таблиця Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки Знайдено, у % С Н N Брутто-формула Обчислено, у %, С Н N ІЧ-спектр (КВr), см-1 g С-Hal, Heterocycl. Спектр ПМР (,ДМСО-D6 тмс), ¶, м.д. (J, ГЦ) 24,09 1,18 11,30 C5H4BrClF2N2 24,46 1,64 11,41 550-690 (С- Hal), 3065-3080 (Heterocycl.) 5.842(1Н.кв.д., -CF2CHBrCI, J3H,F 5,4Гц, J2 H,CI (Br) 0,8Гц), 7.298 (2Н, д., 2´СН), 8.957 (1Н, с., 1´СН). Завданням корисної моделі є розробка способу отримання нової оригінальної сполуки 1-(1',1'-дифтор-2'-бром2'-хлоретил)-імідазол з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та імідазолу. Джерела інформації: 1. Барлоу Р. //Введение в химическую фармакологию.- М.: Изд. ин. лит., 1959. -С.107-116. 2. Пожарский А.Ф. //Успехи химии.-1966.-Т.35, вып.2.-С.261-292. 3. Grimmett M.R. //Advances in heterocyclic chemistry.-N.Y., 1970.-V.12.-P.103-183. 4. Машковский М.Д. //Лекарственные средства.- М.: Новая волна, 2006.-С.446-451. 5. Соединения фтора. Синтез и применение. /Под ред. И. Исикава. -М.: Мир, 1990.-Гл.5.-С.183-265. 6. Ягупольский Л.М. //Ароматические и гетероциклические соединения с фторсо-держащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988.-С.90-105. 7. Yasuo Kikugawa //Synthesis.-1981.-N2.-P.124-125. 8. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)біс-(бензіміддзол). Деклараційний патент на корисну модель. 6892. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61К33/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5, С.1-6 (6892).