Сполука 1-(1`,1`-дифтор-2`-бром-2`-хлоретил)-бензімідазол з потенційними фізіологічними властивостями

Сполука 1-(1’,1’-дифтор-2’-бром-2’-хлоретил)бензімідазол з потенційними фізіологічними властивостями загальної формули: N Br C C* Cl легкістю їх транспорту в організмі [6, 7]. Раніше нами була синтезована оригінальна сполука - біс-адукт 1,1’-(2”-бром-2”-хлоретеніл)-біс(бензімідазол), яка має протипух шнну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45 [8]. Експерименти показали, що біс-адукт 1,1’-(2”-бром-2”хлоретеніл)-біс-(бензімідазол) відноситься до середньотоксичних сполук, ЛД50 її становить 282мг/кг. Оскільки структурних аналогів сполуки в літературі не описано, препаратом порівняння став відомий протипухлинний лікарський засіб 5фтор урацил. 5-Фторурацил відноситься до токсичних сполук та характеризується наступними значенням токсичності: ЛД50 5-фторурацилу складає 372мг/кг (підшкірно) [9, 10]. Сполука 1-(1’,1’-дифтор-2’-бром-2’-хлоретил)бензімідазол (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями синтезована за аналогічним методом із зміною молярного співвідношення реагуючи х компонентів. В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполуки 1-(1’,1’-дифтор-2’-бром2’-хлоретил)-бензімідазол з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів бензімідазолу з фторотаном у молярному співвідношенні 1:1. U . (13) H 21644 N F F Корисна модель відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до 1-(1’,1’-дифтор2’-бром-2’-хлоретил)-бензімідазол (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та бензімідазолу. Як свідчать літературні джерела анксіолітична активність притаманна піридо-[1,2-а]бензімідазолам, а нові 2-піперазинілбензімідазоли виявили себе у якості антагоністів 5-НТ3 рецепторів [1, 2]. Для ефірів 1-оксиметил- та 1-(2-оксиетил)бензімідазолів був відкритий їх вплив на центральну нервову систему (слабка деприміруюча дія), на артеріальний тиск, вегетативні реакції [3]. Армянські вчені виявили, що сам бензімідазол є інгібітором пуринів, має протисудомну дію. Бензімідазол гальмує рост бактерій, дріжджей, микробів кишково-тифозної групи [4]. Стало відомо, що при введенні в положення 1 молекули бензімідазолу замісників ароматичної, аліфатичної будови, галогеналкілів, можна отримати сполуки з антибактеріальною, противірусною або протизапальною дією [5]. Введення галогенвмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв’язку із ПОТЕНЦІЙНИМИ (11) (21) u200611478 (22) 31.10.2006 (24) 15.03.2007 (46) 15.03.2007, Бюл. № 3, 2007 р. (72) Вельчинська Олена Василівна (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. О.О.БОГОМОЛЬЦЯ З UA ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС (19) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ 3 21644 4 Реакції проводилися у системі розчинників Приготування розчину №2. (бензол-диметилформамід) в умовах міжфазного 1,0г (0,008 моль) бензімідазолу розчиняють в каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному 20мл диметилформаміду при температурі 60°С в середовищі з метою забезпечення отримання окремому хімічному посуді. сполуки 1-(1’,1’-дифтор-2’-бром-2’-хлоретил)Гарячий розчин №2 додають краплями через бензімідазол з потенційними фізіологічними ділильну лійку до розчину №1, перемішують при властивостями (схема 1): температурі 80-90°С 20 годин, фільтрують у гарячому стані, охолоджують, відганяють простою Схема 1. перегонкою розчинники. Залишок - масло залишають на повітрі на 12 годин. Кристалічний KOH, DBC осад блідо-жовтого забарвлення, що випадає, CClB r CF2 CF3CHClBr промивають сухим ефіром, сушать у вакуумі C 6H 6, DMF водострумного насосу. Практичний вихід 1,12г (45%). Т. пл. 200N 203°С. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової N H хроматографії, склад підтверджували даними benzimidazole елементного аналізу. Спектр ПМР синтезованої сполуки записували на приладах „Bruker WP-200” (виробник „Bruker”, N Switzerland), „Varian T-60” (виробник „Varian”, USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчинів N ДМСО-D6 та СDВr3 (внутрішній стандарт ГМДС). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі CF3CHlBr UR-20 (виробник „Charles Ceise Hena”, Germany). 1-(1’,1’-дифтор-2’-бром-2’-хлоретил)-бензімідазол ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному Молекула сполуки має асиметричний атом хроматографі „Perkin Еlmеr”з УФ-детектором вуглецю (позначка *), тому можна зробити(виробник „Perkin”, Germany). висновок щодо наявності діастереотопності Хроматограму, ІЧ-, П МР - спектри кінцевого молекули (схема 2): продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМР - спектрами вихідних Схема 2. сполук. Синтезована сполука - це кристалічний N порошок світло-жовтого забарвлення, нерозчинний у воді, метанолі, етанолі. Br N Дані елементного аналізу на С, Н, N, F F C C* Cl синтезованої сполуки відповідають розрахованим значенням. H F В ІЧ-спектрі синтезованої сполуки ідентифіковано сигнали зв’язків С-Br при 515Таким чином, можна зробити висновок, що 690см-1, С-Сl при 550-850см-1, С-F при 1170сполука з потенційними фізіологічними 1250см-1. властивостями, аналогічно до раніше синтезованої Співвідношення інтегральних інтенсивностей нами сполуки - біс-адукту 1,1’-(2”-бром-2”сигналів в ПМР - спектрі синтезованої сполуки хлоретеніл)-біс-(бензімідазол), яка має підтверджує відсутність протону при атомі N(1) протипухлинну активність на моделях молекули бензімідазолу при 12,504м.д. (Фіг.1), а експериментального пухлинного зросту різного також наявність протонів ароматичного та гістогенезу, може бути перспективною для гетероциклічного ядер при 7,288...8,254м.д. подальшого вивчення за вимогами до потенційних Сполука містить хіральний центр, тому протон протипухлинних засобів для лікування людини. групи -CF2CHBrCl проявляє сигнал у виді квартету Методика синтезу 1-(1’,1’-дифтор-2’-бром-2’дублетів при 5,801-5,885м.д. (J3H,F 5,4Гц, J2H,Cl (Br) хлоретил)-бензімідазолу. 0,8Гц) (Фіг.2, 3). Приготування розчину №1. Фіг.1 ПМР – спектр вихідної сполуки – 0,47г гідроксиду калію (0,008 моль), 0,047г бензімідазолу. дибензо-18-краун-6-ефіру, 40мл сухого бензолу Фіг.2 ПМР - спектр 1-(1’,1’-дифтор-2’-бром-2’перемішують при температурі 60°С біля 15 хвилин хлоретил)-бензімідазол. до утворення на стінках хімічного реактора білого Фіг.3 Фрагмент ПМР - спектр1-(1’,1’-дифтор-2’полімерного нальоту, тобто утворення калієвого бром-2’-хлоретил)-бензімідазол. комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. Фізико-хімічні характеристики та дані Отриманий розчин охолоджують до кімнатної елементного аналізу синтезованої сполуки температури, додають до нього краплями розчин наведено в таблиці 1. 1,67г (0,008 моль) фторотану в 30мл діетилового ефіру. 5 21644 6 Таблиця 1 Фізік о-х ім іч ні х арактеристик и та дані елем ентарного аналізу сполу ки Знайдено, у % Бруттоформула С Н N F 36,7 2,1 9,55 12,0 C9H6BrClF2N2 Обчислено у % , С 36,57 Н N F 2,05 9,47 12,8 Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до раніше синтезованої сполуки - біс-адукту 1,1’-(2”-бром-2”-хлоретеніл)біс-(бензімідазол), яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу, може бути перспективною для подальшого вивчення за вимогами до потенційних протипухлинних засобів для лікування людини. Завданням корисної моделі є опис хімічної будови нової сполуки 1-(1’,1’-дифтор-2’-бром-2’хлоретил)-бензімідазол з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та бензімідазолу. Література: 1. Bruce Е. Маг., Winston Ho. // J. Med. Chem. 1995. -38.-P.16-20. 2. Aurelio Orjales, Ramon M. // J. Med. Chem. 1997. -40.-P.586-593. 3. Печенина В.М., Мухина Н.А. // Хим.- фарм. журн. - 1971. -№10. -Т.5. -С.10-13. 4. Мнджоян А.Л., Тер-За харян ЮЗ. //Биологические свойства химических соединений. - Ереван: Изд. АН Арм. ССР, 1962. -Вып.1. -С.235 ІЧ-спектр (КВг), см- 1 g C-Hal, Ph 515-690 (С-Вr), 550-850 (С-Сl), 650900 (Ph), 11170-1250 (C-F), 3000-3100 (Ph) Спект р ПМР (СЭВr 3 ,ГМД С), ¶, м.д. (J, Гц) 5.842 (1Н, кв.д., - CF2 CHBr CI, 3 J H F 5,4Гц, J2H,cl(Br) 0,8Гц), 7.288...8.254 (5Н, м., Ph-N=CH-) 246. 5. Барлоу Р. // Введение в химическую фармакологию. -М.: Изд. ин. лит., 1959. -С.107. 6. Соединения фтора. Синтез и применение. / /Под ред. Н.Исикава. -М.: Мир, 1990. -Гл.5. -С.183265. 7. Ягупольский Л.М. //Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988. -С.90-105. 8. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1’-(2”бром-2”-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол). Деклараційний патент на корисну модель. 6892. C07D239/553, С07С21/18,21/185, А61КЗЗ/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5, С1-6 (6892). 9. Прозоровський В.Б., Прозоровський В.П., Демченко В.М. Експрес метод визначення середньої ефективності дози та її помилки. // Фармакол. та токсикол. - 1978.- Т.41, №4.- С407509. 10. Экспериментальная оценка противоопухолевы х препаратов в СССР и США (под ред. З.П.Софьиной, А.Б.Сыркина (СССР); А.Голдина, А.Кляйна (США). -М.: Медицина, 1979. -296с. 7 Комп’ютерна в ерстка Н. Лисенко 21644 8 Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601