Спосіб лікування деструктивного туберкульозу легень

Винахід належить до медицини, зокрема - фтизіатрії і може бути використаний при лікуванні хворих на деструктивний туберкульоз легень. Відомий спосіб лікування туберкульозу, що передбачає введення ізоніазиду і амбену (авт. св. СССР №1034741, кл. А 61 К 31/23. Способ лечения туберкульозе (Иванюта О.М., Лозинский М.О. Пелькис П.С, Гинзбург Т.С., С услов Е.И., Замдборг Ю.Л., Грабенко А.Д., Панасюк А.В. и Шевченко Л.И. № заявки 3264334/28-13; заявл. 29.12.80; опубл. 15.08.83. Бюл. №30, с. 1). Проте застосування монотерапії в поєднанні з Інгібітором протеїназ (амбеном) непридатне при деструктвивному туберкульозі легень через низький клінічний ефект та частий розвиток медикаментозної стійкості у мікобактерій туберкульозу, зокрема до Ізоніазиду. Відомий спосіб лікування деструктивного туберкульозу легень шляхом введення трьох протитуберкульозних препаратів, туберкуліну та проведення тканинного електрофорезу (авт. св. СССР №1079251, кл. А 61 N 1 /20. Способ лечения деструктивного туберкулеза легких (Иванюта О.Μ., Коваленко Н.Н., Панасюк А.В. и Ильницкий И.Г., № заявки 3345993/28-13; заявлено 30.06.81, опубл. 15.03.84. Бюл. №10, с 1). Недоліком способу є обмеженість його застовування у хворих на хронічний деструктивний туберкульоз легень, який перебігає з загостренням або прогресуванням процесу. Крім того, при поширених формах туберкульозу, наприклад наявності порожнин розпаду в обох легенях, виникає дилема: на якому боці грудної клітки здійснювати тканинний електрофорез. Відомий спосіб туберкулінотерапії туберкульозу легень, включаючи його деструктивні форми, при якому призначають Ізоніазид (0,7 г) + стрептоміцин (1,0 г) + тіонамід (0,75 г) на добу і протягом трьох місяців туберкулін під контролем антитриптичної активності крові хворого (авт. св. СССР №1380752, кл. А 61 К 39/04. Способ туберкулинотерапии (Иванюта О.Μ., Панасюк А.В., Замдборг Ю.Л. и Ильницкий И.Г. № заявки 3946459/28-14, заявл. 20.08.85, опубл. 15.03.88, Бюл. №10, с. 1). Проте відомий спосіб туберкуліно-терапії не можна здійснити у тих хворих, у яких виявляється лікарська стійкість до вказаних препаратів, а також у цієї категорії хворих він є неефективним. Крім того, спосіб вимагає додаткового частого дослідження крові для контролю її антитриптичної активності. Для лікування хворих на вперше виявлений і хронічний деструктивний туберкульоз легень широко застосовують щоденно різні комбінації з трьох і більше протитуберкульозних препаратів, зокрема Ізоніазид + рифампіцин + стрептоміцин (канаміцин) і (або) піразинамід (етампутол) (Мамолат А.С. и со-авт. Полихимиотерапия и интермиттирующая химиотерапия больных деструктивным туберкулезом легких. Методические рекомендации. Киев, 1988). Найголовнішими складовими чинниками незадовільних результатів вказаних способів лікування вважаються: - не припинення бактеріовиділення в середньому у 15,0% і 47,0% та незагоєння каверн в середньому у 25,0% і 85,0% хворих відповідно вперше виявленим і хронічним (раніше неефективно лікованих) деструктивним туберкульозом легень; - ускладнення медикаментозної терапії у 40,0%-80,0% хворих, в тому числі виникнення неусувни х побічних реакцій, що потребують відміни одного або більше препаратів і в першу чергу Ізоніазиду і (або) рифампіцину у 16,0-35,0% хворих; - невдосконалений режим хіміотерапії через обмеженість у виборі протитуберкульозних медикаментів, особливо серед групи А, тобто препаратів високої клінічної ефективності (ізоніазид і рифампіцин), до яких розвилася лікарська стійкість. Відомий спосіб лікування вперше виявлених хворих на деструктивний туберкульоз легень (ВВДТЛ) шляхом використання флуренізиду, рифампіцину, етамбутолу або стрептоміцину (Панасюк А.В. и соавт. О применении флеуренизида у больных впервые выявленным деструктивным туберкулезом легких // Туберкулез. - 1992. - Вып. 24. - С. 32-34). Важливим недоліком відомого способу є те, що не розроблений оптимальний режим хіміотерапії, оскільки флуренізид вводиться по одній капсулі (0,3 г) два рази на день досередини (добова доза 0,6 г) без урахування маси тіла та величини і тривалості максимального рівня бактеріостатичної активності крові (БАК) хворого, а також частоти введення протягом доби протитуберкульозних препаратів. Крім того не використовувалась лікарська форма флуренізиду в таблетках. В основу винаходу поставлено завдання удосконалити спосіб лікування деструктивного туберкульозу легень шляхом разового введення флуренізиду в дозі 10-15 мг/кг тіла в поєднанні як мінімум із двома фармакологічними засобами протитуберкульозної дії і насамперед і рифампіцином, піразинамідом і (або) стрептоміцином (етамбутолом чи канаміцином) в загальноприйнятих добових середньо- та високотерапевтичних дозах. Кожний засіб протитуберкульозної дії вводять за один прийом рівномірно протягом доби, що дозволяє створити в крові хворого не менше трьох максимальних (пікових) підвищень концентрації і тривале збереження значної антимікобактеріальної активності, за рахунок чого досягається підвищення ефективності лікування. Поставлене завдання вирішується тим, що у відповідному способі лікування деструктивного туберкульозу легень шляхом введення не менше трьох фармакологічних засобів протитуберкульозної дії, згідно з винаходом кожний фармакологічний засіб протитуберкульозної дії вводять в загальноприйнятій добовій середньо- або високотерапевтичній дозі за один прийом рівномірно протягом доби, при цьому флуренізид вводять в дозі 10-15 мг/кг маси тіла. Нами, на підставі загальноприйнятого мікробіологічного методу дослідження серійних розведень в рідкому поживному середовищі Проскауера-Бека, встановлено, що рівень і тривалість утримання терапевтичної концентрації флуренізиду в крові залежить від його дози. Після перорального одноразового, наприклад вранці, введення дорослим хворим на деструктивний туберкульоз легень (ДТЛ) флуренізиду у формі капсул або таблеток в дробних тест-дозах, тобто 0,3 г (4,3±0,7 мг/кг маси тіла), бактеріостатична активність крові (БАК) у більшості обслідуваних осіб виявляється не більше 6 годин переважно на низьких величинах (розведення крові 1:2-1:4), підвищуючись до середніх (розведення крові 1:8-1:16) протягом тільки однієї години (між 3-ю та 4-ю годинами); після введення флуренізиду в добових тест-дозах, тобто 0,6 г (8,6±0,9 мг/кг маси тіла), БАК у 3/4 осіб утримується в два рази довше (до 12 годин), в тому числі протягом семи - восьми годин на середніх (розведення крові 1:8-1: 16) і високих (розведення крові 1: 32 - 1: 64) величинах; після введення флуренізиду в підвищених тест-дозах, тобто 0,9 г (12,9±1.7 мг/кг маси тіла), у 2/3 осіб збільшується тривалість терапевтичної концентрації до 18 годин, при цьому протягом 6-7 годин на високих рівнях (розведення крові 1: 32 - 1: 128). На рис. 1 наведені графіки БАК після введення флуренізиду в різних дозах дорослій здоровій людині. Отже, порівнюючи величини і тривалість БАК після одноразового перорального введення флуренізиду в дробній, добовій і підвищеній тест-дозах, виявляється безсумнівна перевага його доз, які розраховуються з величини 10-15 мг/кг маси тіла. Спосіб здійснюють наступним чином. Хворим на деструктивний туберкульоз легень, вперше виявленим або раніше неефективно лікованих при поступленні в стаціонар призначають три (або) більше протитуберкульозні препарати, в першу чергу найбільш ефективні, до яких збереглася чутливість мікобактерій туберкульозу і які не викликають ускладнення при проведенні комбінованої терапії. При цьому обов'язково включають флуренізид в дозі 10-15 мг/кг маси тіла у лікарських формах капсулах або таблетках, в поєднанні з рифампіцином, піразинамідом і (або) стрептоміцином (етам-бутолом чи канаміцином), які застосовують в загальноприйнятій добовій середньо- або високотерапевтичній дозах, кожний препарат вводять за один прийом рівномірно протягом доби (вранці, вдень, ввечері). Суть способу пояснюється прикладами 1,2,3 і 4. Приклад 1 (історія хвороби №1423). Хворий К., 36 років з масою тіла 60 кг, поступив 21.08.1995 р. у фтизіатричний стаціонар з діагнозом: інфільтративний туберкульоз верхньої долі правої легені у фазі розпаду і засіву, МБТ+, з приводу якого він отримував 6 разів кожного тижня протягом 5 місяців три препарати: рифампіцин 0,6 г в капсулах досередини ранком (830), стрептоміцин 1,0 г внутрішньом'язево о 14 і флуренізид 0,6 г в капсула х перорально ввечері (2030). Графік сумарної бактеріостатичної активності крові (БАК) показаний на рис. 2 (а), з якого видно, що БАК має три пікових підвищення: перший (1: 256) - після введення рифампіцину, другий (1: 64) - після введення стрептоміцину і третій (1:128)- після введення флуренізиду. Мікобактерії туберкульозу (МБТ) перестали визначатись в харкотинні через один місяць, а порожнина розпаду загоїлась через 5 місяців від початку лікування. Приклад 2 (Історія хвороби №1371). Хворий Г., 34 років з масою тіла 78 кг, поступив 17.04.1995 р. у фтизіатричний стаціонар з діагнозом: інфільтративний туберкульоз легень у фазі розпаду і засіву, МБТ+, з приводу якого він 6 разів кожного тижня протягом 6 місяців отримував наступні три препарати: рифампіцин 0,3 г в капсулах досередини два рази на добу (830 і 1330, флуренізид 0,3 г в капсулах перорального два рази на добу після їди (930 і 1430) і стрептоміцин 1,0 г внутрішньом'язево (1400). Графік сумарної БАК показаний також на рис. 2 (б). Співставлений графіків (а і б) показує, що спосіб лікування за методикою прототипу, забезпечуючи високий і середній рівні БАК протягом 16-17 годин, поступається запропонованому способу лікування, оскільки останній високі та середні рівні БАК забезпечує протягом доби, створюючи три пікові її підвищення. МБТ перестали визначатися через 2 місяці, порожнина розпаду залишається через 6 місяців лікування. Приклад 3 (Історія хвороби №1236). Хворий К., 39 років з масою тіла 60 кг, у якого 1,5 року тому був виявлений інфільтративний туберкульоз верхньої долі лівої легені у фазі розпаду, МБТ+, перебував на стаціонарному лікуванні в Інституті фтизіатрії і пульмонології з приводу дисемінованого туберкульозу легень у фазі Інфільтрації і розпаду, МБТ+. Шість разів на тиждень протягом 6 місяців хворий отримував чотири препарати: рифампіцин 0,6 г в капсулах досередини (830, флуренізид 0,9 г в таблетках перорально (1430, піразинамід 1,5 г в таблетках досередини (2000), стрептоміцин 1,0 внутрішньом'язево (2100}. Графік сумарної БАК показаний на рис. 3 (а), з якого видно, що протягом доби БАК перебувала переважно на високих рівнях (1:32 - 1:256) і лише 2-3 години - в межах 1:16-1:32. Бактеріовиділення припинилося через один місяць, порожнина розпаду, яка була виявлена в верхній долі лівої легені 1:5 роки тому, загоїлась через 6 місяців від початку лікування запропонованим способом. Приклад 4 (Історія хвороби №1217). Хворий Г., 46 років з масою тіла 69 кг, у якого раніше протягом року проводилась безуспішна хіміотерапія, знаходився на стаціонарному лікуванні в Інституті фтизіатрії і пульмонології протягом 8 місяців з приводу дисемінованого туберкульозу легень у фазі Інфільтрації і розпаду, МБТ+. В Інституті в перші три місяці лікування застосовувався такий 4-препаратний режим хіміотерапії: два рази на добу перорально рифампіцин 0,3 г в капсулах досередини (8 і 1З30) й Ізоніазид 0,3 г в таблетках (930 і 1430), стрептоміцин 1,0 внутрішньом'язево (1130) і піразинамід 1,5 г в таблетках досередини після прийому іжі (1930). Графік сумарної БАК, яка вивчалася на МБТ людського типу H37R V, показаний також на рис. 3 (б). На четвертому місяці лікування через стійкість МБТ до Ізоніазиду і стрептоміцину, яка була виявлена, в зазначеному режимі хіміотерапії стремптоміцин був замінений на канаміцин 1,0 внутрішньом'язево (1130), a ізоніазид - на етамбутол 1,6 г в таблетках в два прийоми (930 і 1430). МБТ перестали виявлятися в харкотинні через 4 місяці, порожнина розпаду загоїлась через 8 місяців. Запропонований спосіб лікування проведений у 100 хворих (з них 50 - Із вперше діагностованим 150 - Із раніше неефективно лікованих) на деструктивний туберкульоз легень (основна клінічна група). Дві контрольні клінічні групи складали хворі з аналогічними формами патологічного процесу. До і контрольної клінічної групи (прототип) увійшло 60 хворих (з них 30 - Із вперше діагностованим процесом і 30 - Із раніше неефективно лікованим), які лікувалися флуренізидом в дозі 0,3 г два рази на добу в поєднанні з рифампіцином, піразинамідом і (або) стрептоміцином (етамбутолом чи канаміцином). До ІІ контрольної клінічної групи (аналог) віднесено 160 хворих (з них 80 - Із вперше дігностованим процесом і 80 Із раніше неефективно лікованим), яким застосовувалися відомі 3-4 протитуберкульозні препарати, в тому числі ізоніазид, рифампіцин, піразинамід і (або) стрептоміцин (етамбутол чи канаміцин). Зазначені основна І і та II контрольні клінічні групи хворих не тільки за клінічними формами туберкульозу, але і за бактеріовиділенням, віково-статевим складом, а також кількістю, термінами і методами введення хворим фармакологічних засобів протитуберкульозної дії ідентичні між собою, що дозволяє коректно порівнювати основні їх цифрові показники. Порівняльні результати лікування хворих основної й обох контрольних клінічних груп протягом 6-ти місяців наведені в таблиці. Як видно з таблиці, припинення бактеріовиділення констатовано у 92 (92,0%) хворих основної клінічної групи, у 49 (81,6%) - І контрольної клінічної групи і у ІІІ (69,3%) - II контрольної клінічної групи. Різниця між показниками основної клінічної групи та показниками І і ІІ контрольних клінічних груп достовірна (Р < 0,05). Аналогічна закономірність спостерігається і відносно частоти і термінів загоєння порожнин розпаду. Так, порожнини розпаду загоїлись у 58 (58,0%) хворих основної клінічної групи, у 25 (41,6%) - і контрольної клінічної групи і у 61 (38,1%) - II контрольної клінічної групи. Різниця між показниками у хворих основної заналогічним показником і та II контрольних клінічних груп досто вірна (Р < 0,05). Таким чином, співставлення результатів заявленого способу з даними контрольних клінічних груп хворих і величинами БАК дозволяють зробити такі висновки: - застосування флуренізиду в дозі 10-15 мг/кг маси тіла в поєднанні з рифампіцином, піразинамідом і (або) стрептоміцином (етамбутолом чи канаміцином), що вводяться в добовій дозі одноразово рівномірно вранці, вдень і ввечері, підвищує частоту припинення бактеріовиділення на 10,4% і 22,7% й загоєння порожнин розпаду на 16,4% і 19,9%, скорочуючи терміни їх загоєння, порівняно з способом-прототипом (І контрольна клінічна група) і способом-аналогом (II контрольна клінічна група) відповідно; - запропонований спосіб значно удосконалює режим комбінованої хіміотерапії хворих на дестр уктивний туберкульоз легень за рахунок підвищення тест-дози флуренізиду до 10-15 мг/кг маси тіла, яка вводиться одноразово; - встановлення високої бактеріостатичної активності крові після одноразового введення флуренізиду в дозі 10-15 мг/кг маси тіла дозволяє віднести його до групи високоефективних протитуберкульозних препаратів; - застосування флуренізиду протягом 6-ти місяців в комбінованій хіміотерапії попереджує і суттєво знижує частоту побічних реакцій на протитуберкульозні препарати у хворих на деструктивний туберкульоз легень порівняно з режимом хіміотерапії з включенням ізоніазиду. Спосіб може бути застосований в медичній практиці, зокрема в лікувально-профілактичних протитуберкульозних закладах.