Спосіб одержання похідного фенотіазину

1. Способ получения производного фенотиазина, содержащего в ароматическом ядре в качестве заместителя шестичленный, гетероциклический амин, общей формулы: где Изобретение относится к органическому синтезу, в частности, к электрохимическим способам органического синтеза гетероциклических соединений и может быть использовано для получения биологически активных соединений широкого спектра. Известен способ получения производного фенотиазина замещением водорода в ароматическом кольце фенотиазина ароматическими аминами (Журн. орган. химии. - 1991. - 27, № 9. С. 2008-2014) путем окисления фенотиазина в спиртовом или ацетоновом растворе хлоридом железа (III) или гексацианоферратом (III) калия в присутствии ароматического амина. Известен также способ получения производного фенотиазина замещением водорода в ароматическом ядре фенотиазина тиоцианогруппой путем окисления фенотиазина бромом в среде уксусной кислоты в присутствии роданистого калия (Studii Si cercetari chim. Acad.RPR Fil. Cluj. - 1961. 12, № 2. - P. 309-314). Наиболее близким к предложенному способу является выбранный в качестве прототипа способ получения N-(3-фенотиазинил)-пиридиний перхлората путем окисления фенотиазина в ацетонитриле иодом в присутствии перхлората серебра с дальнейшим взаимодействием перхлората фе нотиазина с пиридином (J. Org. Chem. - 1972. - 37, № 17. - P. 2691-2697): (13) A путем окисления фенотиазина в среде апротонного растворителя и избытка шестичленного гетероциклического азотистого основания с одним гетероатомом, отличающийся тем, что окисление проводят электрохимически при комнатной температуре. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что электрохимическое окисление проводят при потенциале первой волны окисления фенотиазина на платиновых электродах в присутствии фоновых электролитов - перхлоратов щелочных металлов. UA (19) Существенными недостатками этого метода являются его двухстадийность и необходимость применения взрывоопасного перхлората серебра. В основу изобретения положена задача создания способа получения производного фенотиазина, содержащего в 3-м положении ароматического ядра в качестве заместителя шестичленный гетероциклический амин, который, за счет использования электрохимического процесса окисления фенотиазина и определенных его параметров, обеспечивает получение целевого продукта в одну стадию и исключает возможность взрыва. Предлагаемый способ получения производного фенотиазина, содержащего в 3-м положении ароматического ядра в качестве заместителя шестичленный гетероциклический амин, заключается (11) 29641 где 29641 в окислении фенотиазина в среде апротонного растворителя и избытка шестичленного гетероциклического азотистого основания с одним гетероатомом, причем, согласно изобретению, окисление проводят электрохимически при комнатной температуре. Способ, согласно изобретению, осуществляют при потенциале первой волны окисления фенотиазина на платиновых электродах в присутствии фоновых электролитов - перхлоратов щелочных металлов. Предлагаемый процесс основан на эффекте электрохимической активации фенотиазина путем перевода его в активный катион-радикал, реагирующий в дальнейшем с гетероциклическим амином с образованием производного фенотиазина с азотсодержащим заместителем в 3-м положении фенильного кольца. В качестве шестичленного гетероциклического амина использовали пиридин, его производные и хинолин. Ниже представлено описание технической реализации предлагаемого способа. Электрохимически активируемое взаимодействие фенотиазина с аминами проводили в стеклянной разделенной ячейке в атмосфере аргона в потенциостатическом режиме на платиновых электродах при рабочем потенциале Е=0,6 В относительно насыщенного каломельного электрода при тща тельном перемешивании магнитной мешалкой. Потенциостатический режим поддерживался с помощью потенциостата ПИ-50-1 с программатором ПР-8. В качестве апротонного растворителя использовали ацетонитрил, в качестве фоновой соли – NаСlO4, LiClO4. Способ осуществляли следующим образом: в разделенную электрохимическую ячейку в катодное отделение заливали 30-40 мл 0,1-0,25 молярного ацетонитрильного раствора фоновой соли, предварительно обезвоженной в вакууме при нагревании, а в анодное - столько же раствора фонового электролита такой же концентрации с навеской 0,5-2,5 ммоля фенотиазина, очищенного перекристаллизацией из смеси ацетонитрилгексан или возгонкой в вакууме. В течение 2030 минут барботировали инертный газ, а затем в анодное отделение добавляли 0,5-150 ммолей гетероциклического амина. После пропускания количества электричества 2,0-4,0 Ф/моль (относительно взятого в синтез фенотиазина) электролиз прекращали, ацетонитрил и избыток пиридина или хинолина отгоняли в вакууме, остаток отмывали бензолом, к нерастворимому в бензоле остатку добавляли воду и экстрагировали хлористым метиленом. Полученный после отгонки органического растворителя продукт дважды перекристаллизовывали из водного этанола (1:1). Выделенный продукт взаимодействия фенотиазина с пиридином идентифицировали сравнением это физикохимических характеристик с литературными данными (J. Org. Chem. - 1972. - 37, № 17. - Р. 26912697). Полученные нами новые соединения фенотиазина с производными пиридина и хинолином идентифицировали с помощью элементного анализа, спектроскопических методов (ИК-, электронная и масс-спектроскопия). Ниже на примерах 1-3 продемонстрирована практическая реализация предлагаемого способа получения производных фенотиазина. Пример 1. Получение N-(3-фенотиазинил)пиридиний перхлората (C17Н13ClN2O4S). В электрохимическую стеклянную разделенную ячейку с магнитной мешалкой, вводом и выводом для барботирования газов, заливали в каждое отделение по 30 мл 0,23 М раствора NaCIO4 в CH3CN. Затем в анодное отделение вносили навеску 0,2970 г (0,0015 молей) фенотиазина и навеску пиридина 9,405 г (0,1189 молей); после пропускания инертного газа в течение 20 мин. включали ток и в потенциостатическом режиме при 0,6 В при перемешивании проводили электролиз, который прекращали после пропускания 450 кулонов электричества. Для выделения целевого продукта ацетонитрил и избыток пиридина отгоняли в вакууме, остаток отмывали бензолом с целью удаления непрореагировавшего фенотиазина, к нерастворимому в бензоле остатку добавляли воду и экстрагировали хлористым метиленом. Полученный после отгонки органического растворителя продукт перекристаллизировали из водного этанола (1:1). Получили кристаллическое вещество кирпично-красного цвета. Выход выделенного N(3-фенотиазинил)-пиридиний перхлората составляет 0,2068 (72%) в пересчете на исходное количество фенотиазина, т. пл. 262°, lmax 252, 280, 412 нм (CH3CN) (J. Org. Chem. - 1972. - 37, № 17. P. 2691-2697). Примеp 2. Получение N-(3-фенотиазинил)-3карбамид пиридиний перхлората (С18Н14СlN3O5S). N-(3-фенотиазинил)-3-карбамид пиридиний перхлорат получали по методике, описанной в примере 1. При этом навеска фенотиазина составляла 0,3004 г (0,0015 моля), никотинамида 0,8548 г (0,00699 моля). При рабочем потенциале Е=0,6 В пропущено 580 кулонов электричества. После отгонки ацетонитрила остаток несколько раз промывали бонзолом, затем водой для удаления непрореагировавших фенотиазина, никотинамида и LiClO4. Из водного раствора продукт экстрагировали эфиром. Получили кристаллическое вещество коричнево-красного цвета. Вы ход выделенного N-(3-фенотиазинил)-3-карбамид пиридиний перхлората 0,395 г (62,4%) относительно взятого в реакцию фенотиазина; т. пл. 218-220°С, элементный анализ: рассчитано: С 51,49; Н 3,36; N 10,01; найдено: С 51,01; Н 3,50; N 9,90; lmax 252, 282, 438; ИК: n С=0 1700 см -1, dNH 1500 см -1; массспектроскопия: М1+ 419 а.е.м. и М2+ 321 а.е.м. Пример 3. Получение N-(3-фенотиазинил)хинолиний перхлората (C21H15ClN2O4S). Методика получения и выделения продукта аналогична описанной в примере 1, при этом количества исходных компонентов составляли: NaClO4 - 2,2648 г (0,25 М), фенотиазина - 0,2890 г (0,0014 моля), хинолина - 1,0950 г (0,0085 моля). Получено кристаллическое вещество коричневого цвета. Выход N-(3-фенотиазинил)-хинолиний перхлората 0,3412 г (55,11%), т. пл. 252-255°С; элементный анализ: рассчитано: С 59,08; Н 3,55; N 6,56; измерено: С 59,83; Н 3,05; N 6,84; lmax 238, 258, 435; масс-спектроскопия: M1+ 328 а.е.м. и М2+ 427 а.е.м. 2 29641 Сравнение известного и предлагаемого способа получения C 17H13ClN2O4S Известный способ Условия проведения синтеза: 1-я стадия - получение перхлората фенотиазина из фенотиазина, I2 и AgClO4 2-я стадия - взаимодействие перхлората фенотиазина с пиридином Предлагаемый способ Электрохимическое окисление фенотиазина в присутствии пиридина - одностадийный процесс при комнатной температуре __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2002 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 35 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 3