Спосіб 3-фосфорилювання індолів з вільною nн-функцією

1. Спосіб фосфорилювання індолу формули (І): 2 3 (антидепресант), індометацин (протизапальний лікарський засіб) і інші. Загальновідома висока біологічна активність фосфорорганічних сполук, серед яких знайдені високодієві пестициди, сполуки з антихолінестеразною активністю, з антивірусною і протимікробною дією. Очевидним є припущення, що сполучення в одній молекулі індольного і фосфорного фрагментів дозволяє очікувати від фосфоровмісних індолів проявлення певних корисних властивостей, насамперед біологічної активності. Прикладом подібного сполучення може слугувати природна сполука - псилоцибін (4фосфат диметилтриптаміну) - діюча речовина "мексиканських грибів" з високою галюциногенною дією (ЖОХ, 1975, 45, 2338). O O P O HO + CH HN 3 H3 C N H Псилоцибін Тому було цікавим одержання фосфорильованих індолів з вільною NH-функцією, по якій можна проводити різноманітні хімічні перетворення з одержанням нових фосфорильованих індолів з новими біологічними властивостями. В літературі описується декілька прикладів синтезу фосфорильованих індолів з вільною NHфункцією. Так автори робіт Gazz.Chim.ltal.,1930, 60, 144 та ЖОХ, 1974, 44, 2587 згадують спосіб фосфорилювання індолу із застосуванням магнійорганічних сполук, в результаті якого утворюються фосфіни, які непридатні для подальших хімічних перетворень, а також реакції індолів з амідофосфітами або амідофосфатами, при яких відбувається первинна атака на атом азоту і утворюється N-P-похідні, які потім перегруповуються у 3-фосфорильовані індоли. Але амідофосфіти та амідофосфати не є речовинами придатними для подальших хімічних перетворень, тому застосування цього способу є досить обмеженим. Тому, задачею корисної моделі є розробка простого та загального способу 3фосфорилювання індолів з вільною NH-функцією. Поставлена задача вирішується способом фосфорилювання індолу формули (І): 30387 4 PHal2 N , (II) H В переважному втіленні корисної моделі Hal означає атом СІ, Вr та І. Більш переважно Hal означає атом СІ. Фосфорилювання, що розкрите вище проводять в розчиннику в присутності основи в інертній атмосфері. Як розчинник може бути використаний будь-який придатний органічний розчинник, який не вступає в реакцію з реагентами,що використовуються наприклад, метиленхлорид, метиленбромід, хлороформ, тетрахлорид вуглецю та ін. Як основа може бути використана будь-яка придатна основа, який не вступає в реакцію з реагентами, що використовуються наприклад, перевага надається органічним основам, таким як піридин, триетиламін, триізопропіламін, N-метилморфолін та ін. Основа використовується в даному способі для зв'язування галогеніду водню, що виділяється в результаті реакції. Для створення інертної атмосфери може бути використаний будь-який інертний газ, що створює сприятливі умови для протікання цільової реакції, наприклад, аргон. Очевидним для спеціаліста в цій галузі є можливість використання основи як розчинника, при використанні його у відповідній пропорції. В переважному втіленні винаходу, як розчинник використовують метиленхлорид і як основу використовують піридин. Температура проведення реакції лежить в досить широкому інтервалі і залежить від реакційної здатності використовуваних реагентів. Зазвичай реакцію проводять при температурі від 10°С до температури кипіння використовуваного розчинника. Найбільш переважною є температура від 0° до кімнатної температури. Однією із особливостей запропонованого способу є те, що спочатку відбувається фосфорилювання по атому азоту індолу з утворенням N-фосфорильованого похідного, і потім при витримуванні одержаного Nфосфорильованого похідного в розчині при кімнатній температурі відбувається міграція дихлорфосфіногрупи в 3-положення індольного циклу, тобто, відбувається перегрупування за наступною схемою: PCl2 PCl3 , піридин N H (I) N , (I) H в якому індол обробляють тригалогенідом фосфору (РНаІ3), де Hal означає атом галогену, в присутності основи з одержанням 3фосфорилюваного індолу формули (II): 4 дні CH2Cl2 N кімнатна температура PCl2 (III) 31P=147,26 м.ч. N H (II) 31P=158,20 м.ч. Таке перегрупування не було відоме раніше і дозволяє одержати багато 3-фосфорильованих індолів з вільною NH-функцією. Сполуки (III) та (II) не виділяли з реакційної суміші у зв'язку з їх нестійкістю, при цьому фіксували їх утворення за спектрами ЯМР на 31Р. Одержану сполуку формули (II) можна перевести у стабільні сполуки, наприклад, шляхом 5 30387 обробки придатними реагентами, наприклад, спиртами, тіолами, амінами та ін., і паралельним окисленням з одержанням відповідних похідних фосфонових кислот. Наприклад, для стабілізації сполуки формули (II) було використано морфолін та елементарну сірку. При кип'ятінні сполуки формули (II), морфоліну та елементарної сірки протягом 30 хвилин одержували сполуку формули (IV): O O N N P S N H , (IV) Реакцію проводили в тій же самій реакційній суміші, що містила дихлорфосфіноіндол формули (II) і одержане похідне формули (IV) виділяли звичайним чином і підтверджували будову використовуючи фізичні методи, такі як ЯМР на 31 Р, 1Н та 13С, хроматографічне розділення з масспектрометричним детектуванням. З викладеного вище зрозуміло, що запропонований спосіб 3-фосфорилювання індолів з вільною NH-функцією дозволяє одержати 3-фосфорильовані NH-індоли, що містять в 3положенні високо реакційноздатну дихлорфосфіногрупу. Проводячи по цій групі хімічні перетворення можна одержати багато нових похідних. Крім того, можлива модифікація молекули по NH-функції. Тобто, 3-фосфорильовані NH-індоли з дихлорфосфіногрупою є ключовими вихідними сполуками для синтезу ряду нових фосфорильованих індолів - потенційно біологічноактивних речовин. Можливість здійснення винаходу підтверджується наступним прикладом. Приклад 1 1Н-індол-3-іл[ди(4-морфоліл)]фосфіносульфід До розчину 0,01 моль індолу і 0,01 піридину в 60 мл метиленхлориду в атмосфері сухого аргону при охолодженні льодом і перемішуванні додавали 0,01моль трихлориду фосфору. Реакційну суміш витримували при кімнатній температурі протягом 4 діб (ЯМР 31Р d = 158,2 м.ч.). Потім до реакційної суміші додавали 0,04 моль морфоліну і 0,01 моль елементарної сірки і кип'ятили із зворотнім холодильником протягом 30 хвилин. Охолоджували, осад солей відфільтровували, фільтрат упарювали і залишок екстрагували сумішшю гексан:діетиловий етер 1:1. Кристалізували з ацетонітрилу. Вихід 53%. Тпл. = 131-132°С. 31 Р ЯМР (ДМСО-d6) d 69,00. 1 Н ЯМР (ДМСО-d6): d 2,99 (м, 8Н, О-СН2); 3,56 (м, 8Н, N-CH2); 7,15 (м, 2Н, Аr); 7,47 (д,1Н, JHH=6 6 Гц, Аг); 7,8 (ш с, 1Н, Н2); 7,92 (д, 1Н, JHH=9 Гц, Аг); 11,84 (ш с, 1Н, N-H). m/z351[M]+. Розраховано, %: C16H22N3O2PS (351): С 54,69; Н 6,31; N 11,96. Знайдено, %: С 54,52; Н 6,18; N7,11.