Лікарський препарат у формі таблеток на основі міансерину гідрохлориду

Лікарський препарат у формі таблеток на основі міансерину гідрохлориду, що містить міансерину гідрохлорид, кристалічний наповнювач кальцію дифосфатдигідрат, допоміжні речовини 3 38262 активність. Міансерину гідрохлорид підвищує центральну норадренергічну нейротрансмісію шляхом ауторецепторної блокади та пригнічення зворотного захоплення норадреналіну. Було також виявлено взаємодію препарату з серотоніновими рецепторами центральної нервової системи (ЦНС). Антидепресивний ефект подібний до ефекту інших сучасних антидепресантів. Більше того, препарат має анксіолітичну (протитривожну) дію, що важливо при лікуванні хворих на депресію у поєднанні з тривожністю. Седативний ефект міансерину гідрохлориду, пов'язаний з впливом його на альфа-1-адренорецептори і Н-1-гістамінові рецептори, дає можливість застосовувати його для лікування порушень сну в рамках депресії. Міансерину гідрохлорид добре переноситься пацієнтами, в тому числі людьми похилого віку та тими, хто має серцево-судинні захворювання. При застосуванні в терапевтичних дозах міансерину гідрохлорид практично не має антихолінергічної активності і, відповідно, впливу на серцевосудинну систему. При передозуванні він спричинює значно менше кардіотоксичних ефектів порівняно з ТЦА. Міансерину гідрохлорид не виявляє взаємодії з симпатоміметичними і гіпотензивними препаратами, дія яких пов'язана з впливом на бета-адренорецептори (наприклад, бетанідин) чи альфа-адренорецептори (наприклад, клонідин або метилдопа). Фармакокінетика. Після перорального прийому міансерину гідрохлорид швидко всмоктується. Максимальні концентрації міансерину гідро хлориду в плазмі досягаються через 3 години після прийому препарату. Його біодоступність становить 20%. З білками плазми міансерину гядрохлорид зв'язується приблизно на 95%. Період напіввиведення становить 21-61 год, тому застосовува ти препарат достатньо один раз на добу. Стабільна концентрація міансерину гідрохлориду в плазмі досягається впродовж 6 діб його прийому. Міансерину гідрохлорид метаболізується і виділяється із сечею та фекаліями протягом 7-9 діб. Основними шляхами біотрансформації є деметилювання і окислення, з подальшою кон'югацією метаболітів. Відомо лікарський препарат на основі міансерилу гідрохлориду що містить, мас.%: міансерину гідрохлорид 10 крохмаль картопляний 10 метилцелюлоза 1 аеросил 2 кальцію дифосфатдигідрат 74,2 магнію стеарат 0.2 стабілізатор 2,5 вода очищена решта [US № 5,441,747, A61K9/16, 1995].За цим патентом пресують таблетки по 100 мг, вміст міансерину гідрохлориду в таблетці становить 10 мг. Через наявність 2,5 % стабілізатору таблетки 4 мають недостатню стабільність. Крім того, при пресуванні таблеток за прототипом з вагою 0,3 г і вмістом міансерину гідрохлориду 30 мг вони, як показали наші дослідження, мають малу міцність, завдяки чому при виготовлені їх в циліндричній формі з двояковипуклими поверхнями і рискою спостерігаються механічні пошкодження на краях таблетки та рисках і значна стиранність, недостатня для покриття цих таблеток плівковим покриттям. В основу корисної моделі поставлено задачу розробити шляхом зміни кількості компонентів лікарський препарат на основі міансерину гідрохлориду, таблетки якого були би міцнішими, що, в свою чергу, дало би можливість розширити їх покриття плівкою та фасування, а також стабільнішими. Поставлену задачу вирішують тим, що в лікарському препараті у формі таблеток на основі міансерилу гідрохлориду, що містить міансерину гідрохлорид, кристалічний наповнювач - кальцію дифосфатдигідрат, допоміжні речовини аморфної структури -крохмаль картопляний, метилцелюлозу, аеросил, магнію стеарат, згідно з корисною моделлю, компоненти взяті у наступному співвідношенні, мас.%: міансерину гідрохлорид 9,68-11,11 кальцію дифосфатдигідрат 75,5-77,55 крохмаль картопляний 8,18-8,38 метилцелюлоза 1,80-1,96 аеросил 1,61-1,85 магнію стеарат 0,97-1,11 причому плівкове покриття становить 2,2-3,5% від маси таблетки. Такий же якісний склад мають зареєстровані в Україні таблетки Лерівон фірми ORGANON, які містять 30мг міансерину гідрохлориду і мають середню вагу таблетки 300мг. Створення міцнішої стабільної таблетки з тим же профілем розчинення і такою ж кристалічною структурою, як Лерівон, потребує, як відомо, використання як допоміжної речовини - наповнювачу кальцію дифосфатдигідрату. Зміцнення таблетки досягнуто без зміни профілю розчинності і впливу на кристалічну стр уктуру, тобто без зміни якісного составу, лише за рахунок зміни співвідношень компонентів. Експериментальний пошук таких співвідношень показав, що зменшення загальної кількості крохмалю і, у порівнянні з прототипом, значне зменшення його кількості в інтрагранулярній фазі дає змогу, використовуючи значно більшу кількість полімеру - метилцелюлози, досягнути утворення міцнішого грануляту, чому сприяє більша порівняно з прототипом кількість аеросилу в цій фазі. Таблетки мають стабільність без використання в них стабілізатору. Корисна модель пояснюється прикладами, наведеними в Таблиці 1. 5 38262 6 Таблиця 1 Компоненти Міансерину гідрохлорид Кальцію дифосфатдигідрат Крохмаль картопляний Метилцелюлоза Аеросил Магнію стеарат Маса таблеток-ядер Плівкове покриття Приклад 1 210г 1558,2г 168г (69,9 в масу г, в опудрювання 98,1г) 37,8г 35,0г (в масу 21,0г, в опудрювання 14г) 21г 0,29г (7000 таблеток) 0,01г Лікарський препарат готують наступним способом. Метилцелюлозу в кількостях, які зазначені для приготування таблеток в прикладах 1-3, розчинюють у 32,6 літрів води і підігрівають до температури 45-55°С. Міансерину гідрохлорид, кальцію дифосфатдигідрат, 40% крохмалю картопляного і 60% аеросилу змішують протягом 5 хвилин у швидкісному ротаційному змішувачу зі швидкістю ротора 100об/хв., додають розчин метилцелюлози и зволожують 15-25 хвилин при швидкості ротора 100об/хв. Температура стінок змішувача становить 50-60°С, температура розчину 30-35°С. Вакуум у робочій камері 900мбар. Масу висушують при швидкості ротора 100об/хв. і вакуумі 50-100мбар Приклад 2 225г 1530 г 171 (в масу 69,9г, в опудрювання 101,1) 40,5 36г (в масу 21,6г, в опудрювання 14,4г) 22,5г 0,27г (7500 таблеток) 0,01г Приклад 3 210г 1689 г 175 (в масу 70,0г, в опудрювання 105) 38,5 35,7г (в масу 21,42г, в опудрювання 14,3г) 21г 0,31г (7000 таблеток) 0,01г до остаточної вологи 2,0-3,0%. При цих умовах сушку здійснюють протягом 15хв. С уху масу калібрують крізь сито з діаметром отворів 1-1,5мм і змішують з рештою крохмалю та аеросилу протягом 15 хвилин, після чого додають магнію стеарат і змішують додатково ще 2-3 хвилини. Отриману масу калібрують крізь сито з діаметром отворів 1 мм і пресують таблетки - ядра. На таблетки - ядра відомими способами наносять плівкове покриття на основі гідроксипропілметилцелюлози. Можуть бути використані готові промислові рецептури для нанесення плівок. Фізико-механічні властивості одержаних таблеток та таблеток прототипу наведені в таблиці 2. Таблиця 2 Показники Міцність Стиранність ядер Розпад ядер Розпад таблеток Лерівон 40Н 140с Приклад 1 120Н 0,1% 90с 160с Таким чином, запропонований склад дає змогу отримати таблетки з вищою міцністю, що значно розширює можливості їх покриття плівкою і фасу Комп’ютерна в ерстка Д. Шев ерун Приклад 2 105Н 0,13% 60с 140с Приклад 3 130Н 0,12% 90с 150с вання та забезпечити стабільність без використання стабілізаторів. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601