Спосіб виготовлення лікарського препарату у формі таблеток на основі міансерину гідрохлориду

Спосіб виготовлення лікарського препарату у формі таблеток на основі міансерину гідрохлориду, згідно з яким змішують міансерину гідрохлорид, кальцію дифосфатдигідрат, крохмаль картопляний, аеросил, додають розчин метилцелюлози, отриману масу зволожують, сушать, гранулюють крізь сито, ще додають решту крохмалю картопляного та аеросилу, а також магнію стеарат, змішують, калібрують крізь сито, пресують таблетки, який відрізняється тим, що змішують 9,6811,11мас. % міансерину гідрохлориду, 75,5 2 U 1 3 37955 4 А61К31/495, 1978]. Міансерину гідрохлорид - це 100мг, вміст міансерину гідрохлориду в таблетці антидепресивний препарат, який належить до гру10мг [US №5,441,747, А61К9/16, 1995]. пи піперазино-азепінових сполук і відрізняється від За цим патентом пресують таблетки по 100мг, трициклічних антидепресантів (ТЦА). У хімічній вміст міансерину гідрохлориду в таблетці станоструктурі міансерину гідрохлориду відсутній боковить 10мг. Через наявність 2,5% стабілізатору вий ланцюжок, характерний для ТЦА, який, як таблетки мають недостатню стабільність. Крім вважається, відповідає за їх антихолінергічну актого, при пресуванні таблеток за найближчим анативність. Міансерину гідрохлорид підвищує ценлогом з вагою 0,3г і вмістом міансерину гідрохлотральну норадренергічну нейротрансмісію шляхом риду 30мг вони, як показали наші дослідження, ауторецепторної блокади та пригнічення зворотномають малу міцність. го захоплення норадреналіну. Було також виявлеНедоліком цього способу є також те, що одерно взаємодію препарату з серотоніновими рецепжують таблетки з недостатньою механічною міцніторами центральної нервової системи (ЦНС). стю, завдяки чому при виготовлені їх в циліндричАнтидепресивний ефект подібний до ефекту інших ній формі з двояковипуклими поверхнями і рискою сучасних антидепресантів. Більше того, препарат спостерігаються механічні пошкодження на краях має анксіолітичну (протитривожну) дію, що важлитаблетки та рисках і значна стиранність, недостатво при лікуванні хворих на депресію у поєднанні з ня для покриття цих таблеток плівковим покриттривожністю. Седативний ефект міансерину гідротям. хлориду, пов'язаний з впливом його на альфа-1Крім того, при пресуванні зазначеним спосоадренорецептори і Н-1-гістамінові рецептори, дає бом таблеток з вагою 0,3г і вмістом міансерину можливість застосовувати його для лікування погідрохлориду 30мг вони, як показали дослідження, рушень сну в рамках депресії. отримані таблетки мають малу міцність. Міансерину гідрохлорид добре переноситься При виготовленні таблеток з середньою вагою пацієнтами, в тому числі людьми похилого віку та 0,2г і дозою міансерину гідрохлориду 30мг розчинтими, хто має серцево-судинні захворювання. При ність in vitro досягається вже за 7-10хвилин, що застосуванні в терапевтичних дозах міансерину для препарату такої дії є небажаним. гідрохлорид практично не має антихолінергічної В основу корисної моделі поставлено задачу активності і, відповідно, впливу на серцевостворення способу виготовлення лікарського пресудинну систему. При передозуванні він спричипарату у формі таблеток на основі міансерину гіднює значно менше кардіотоксичних ефектів поріврохлориду, що давав би можливість одержати няно з ТЦА. Міансерину гідрохлорид не виявляє міцні таблетки, розчинність яких досягалась би взаємодії з симпатоміметичними і гіпотензивними повільно протягом 30 хвилин. препаратами, дія яких пов'язана з впливом на беПоставлену задачу вирішують тим, що в спота-адренорецептори (наприклад, бетанідин) чи собі виготовлення лікарського препарату у формі альфа-адренорецептори (наприклад, клонідин або таблеток на основі міансерилу гідрохлориду, згідметилдопа). но з яким змішують міансерилу гідрохлорид, кальФармакокінетика. Після перорального прийому цію дифосфатдигідрат, крохмаль картопляний, міансерин швидко всмоктується. Максимальні конаеросил, додають розчин метилцелюлози, отрицентрації міансерину гідрохлориду в плазмі досяману масу зволожують, сушать, гранулюють крізь гаються через 3 години після прийому препарату. сито, ще додають решту крохмалю картопляного Його біодоступність становить 20%. З білками та аеросилу, а також магнію стеарат, змішують, плазми міансерин зв'язується приблизно на 95%. калібрують крізь сито, пресують таблетки, згідно з Період напіввиведення становить 21-61год, тому корисною моделлю, змішують 9,68-11,11мас.% застосовувати препарат достатньо один раз на міансерину гідрохлориду, 75,5-77,55мас.% кальцію добу. Стабільна концентрація міансерину гідродифосфатдигідрату, 60% від 8,18-8,38мас.% кроххлориду в плазмі досягається впродовж 6 діб його малю картопляного і 40% від 1,61-1,85мас.% аероприйому. Міансерину гідрохлорид метаболізується силу протягом 10-15 хвилин у швидкісному ротаі виділяється із сечею та фекаліями протягом 7-9 ційному змішувачу зі швидкістю ротора 60діб. Основними шляхами біотрансформації є де100об/хв., додаючи 1,80-1,96мас.% метилцелюлометилювання і окислення, з подальшою кон'югацізи, попередньо розчиненої у воді і підігрітої до єю метаболітів. температури 45-55°С, та зволожуючи масу 15-25 Відомо спосіб виготовлення лікарського прехвилин при швидкості ротора 60-100об./хв., отрипарату Лерівон, згідно з яким 10кг міансерину гідману вологу масу висушують до остаточної вологи рохлориду, 7,5кг крохмалю картопляного, 1кг ае2,5-3,0%, гранулюють крізь сито з діаметром отворосилу, 74,2кг кальцію дифосфатдигідрату рів 1-1,5мм і змішують протягом 15 хвилин з 40% змішують протягом 1-3хв. у швидкісному змішувакрохмалю та 60% аеросилу, що залишились, після чу і зволожують 15кг водного розчину, який містить додавання 0,97-1,11мас.% магнію стеарату масу 1кг метилцелюлози, та і додають в неї 2,5мас.% перемішують ще 2-3хв., перед пресуванням табстабілізатору. Зволожену масу сушать при темпелетки-ядра отриману масу калібрують крізь сито з ратурі 40-50° до вмісту вологи 3,2% в апараті кипдіаметром отворів 1мм, а після пресування нанолячого шару, або в сушарці. Суху суміш калібрусять на таблетки-ядра плівкове покриття на основі ють крізь сито з діаметром отворів 3,5 або 0,7мм у гідроксипропілметилцелюлози. залежності від умов сушіння, додають 2,5кг крохСтворення міцнішої стабільної таблетки з тим малю, 1кг аеросилу, змішують, а потім додають же профілем розчинення і такою ж кристалічною 0,2кг магнію стеарату. Пресують таблетки по структурою, як Лерівон, потребує використання як допоміжної речовини - наповнювачу кальцію ди 5 37955 6 фосфа тдигідрату. Зміцнення таблетки досягнуто сталах різних компонентів суміші, які відрізняються без зміни профілю розчинності і впливу на кристарозчинністю, розміром і формою, а також сорбційлічну стр уктуру, тобто без зміни якісного составу, ною ємністю. лише за рахунок зміни співвідношень компонентів. На Фіг.1-Фіг.3 наведені порівняльні характериЕкспериментальний пошук таких співвідношень стики розчинності таблеток Лерівону і таблеток, показав, що зменшення загальної кількості крохвиготовлених за способом, що пропонується. Розмалю і у порівнянні з найближчим аналогом значчинення проведені в трьох середовищах з РН 1, не зменшення його кількості в інтрагранулярній РН 4,5, РН 6,8. фазі, дає змогу, використовуючи значно більшу Корисна модель ілюструється прикладом спокількість полімеру - метилцелюлози, досягнути собу виго товлення лікарського препарату. утворення міцнішого грануляту, чому сприяє більПриклад ша порівняно з найближчим аналогом кількість Метилцелюлозу в кількості 1,8мас.% розчиниаеросилу в цій фазі. Досягти такого, крім змін в ли у 32,6л води і підігріли до температури 50°С. составі інтрагранулярної фази, допоміг процес 11мас.% міансерину гідрохлориду, 76,2мас.% "зволоження-сушіння", поєднаний з пониженим кальцію дифосфатдигідрату, 4,9мас.% крохмалю тиском у робочій зоні. Щоб збільшений зміст крохкартопляного і 0,72мас.% аеросилу змішували малю в міжгранулярній фазі не міг прискорити випротягом 5 хвилин у швидкісному ротаційному вільнення міансерину гідрохлориду, в цю фазу змішувачу зі швидкістю ротора 100об/хв., додали додають більшу кількість магнію стеарату, що 1,8мас.% розчину метилцелюлози и зволожували зменшує проникнення вологи в таблетку. При 25 хвилин при швидкості ротора 100об/хв. Темпецьому, для забезпечення потрібної кінетики розчиратура стінок змішувача становила 50°С, темперанення необхідно лише незначно зменшити кільтура розчину 35°С. Вакуум у робочій камері кість крохмалю як розпушувача, не більше ніж на 900мбар. Масу висушували при швидкості ротора 1,8%. У цьому технічному рішенні змінюється ме35об/хв. і вакуумі 50мбар до остаточної вологи ханізм створення грануляту, при якому міансерину 3,0%. Сушку здійснювали протягом 15хв. Суху гідрохлорид різних виробників у таблетках гаранмасу калібрували крізь сито з діаметром отворів товано потрібний профіль розчинності. Зменшення 1,5 мм і змішували з 3,3мас.% крохмалю та кількості крохмалю в суміші з діючою речовиною і 1,08мас.% аеросилу протягом 15 хвилин, після збільшення кількості полімеру - метилцелюлози чого додали 1,0мас.% магнію стеарату і змішували дає можливість отримання більшого шару полімедодатково ще 3 хвилини. Отриману масу калібруру на кристалах розчинного міансерину гідрохловали крізь сито з діаметром отворів 1мм і пресувариду і, внаслідок цього, рівномірного вивільнення ли таблетки - ядра. На таблетки - ядра відомим при РН=6,8. При цьому, як показала експерименспособом нанесли плівкове покриття на основі тальна перевірка, підвищується стабільність міангідроксипропілметилцелюлози. серину гідрохлориду і зникає потреба в викорисФiзико-механічні властивості одержаних табтанні стабілізаторів. Сучасний рівень техніки не леток та таблеток найближчого аналога наведені в має змоги прогнозувати кількість полімеру на критаблиці. Таблиця Показники Міцність Стиранність ядер Розпад ядер Розпад таблеток Лерівон 40Н 140с Таким чином, запропонований спосіб дає змогу отримати таблетки з вищою міцністю, що Приклад 1 120Н 0,1% 90с 160с Приклад 2 105Н 0,13% 60с 140с Приклад 3 130Н 0,12% 90с 150с значно розширює можливості їх покриття плівкою і фасування. 7 37955 8 9 Комп’ютерна в ерстка В. Мацело 37955 Підписне 10 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601