Таблетковий препарат на основі левамізолу і спосіб його одержання

1 Таблеточный препарат на основе левамизола, содержащий левамизол гидрохлорид в качестве активного вещества, а также лактозу, крахмал, поливинилпирролидон и смазывающее вещество в качестве вспомогательных веществ, отличающийся тем, что он содержит крахмал картофельный, а в качестве смазывающего вещества Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности, к твердым фармацевтическим композициям и способам их получения и может быть использовано в технологии изготовления таблеток левамизола для перорального применения Широко известны твердые фармацевтические композиции, состоящие из активного вещества в смеси с вспомогательными веществами, которые, как правило, включают вещества разбавители (наполнители), разрыхляющие вещества, связывающие вещества, вещества, способствующие скольжению (обеспечивающие смазку) при прессовании таблеток В ряде случаев применяют вспомогательные вещества, объединяющие несколько из перечисленных функций Наиболее совершенные композиции должны содержать минимальное количество ингредиентов при обеспечении требуемых качеств лекарственного препарата Зоя - стеариновую кислоту при следующем соотношении компонентов, в г на 1 таблетку левамизол гидрохлорид 0,1500 лактоза 0,0900-0,1100 крахмал картофельный 0,0400 - 0,0500 поливинилпирролидон 0,0027-0,0033 кислота стеариновая 0,0025 - 0,0030 2 Способ получения таблеточного препарата на основе левамизола, включающий приготовление влажной смеси вспомогательных веществ, гранулирование указанной смеси, смешивание гранул с активным и смазывающим веществами в порошкообразном состоянии с последующим прессованием таблеток из полученной смеси, отличающийся тем, что приготовление влажной смеси вспомогательных веществ выполняют смешиванием полного содержания лактозы с 70 - 90 % крахмала картофельного и увлажнением полученной смеси крахмальным клейстером, приготовленным из оставшейся части крахмала, а при смешивании гранул с активным и смазывающим веществами в смесь добавляют полное содержание поливинил пиррол идона в порошкообразном состоянии Технология получения таблеток связана с составом композиции и в большинстве случаев предусматривает приготовление порошковой смеси активного вещества с вспомогательными веществами, увлажнение порошковой смеси, гранулирование смеси, сушку гранул, опудривание полученных гранул смазывающим или сколь-зящим веществом с последующим прессованием таблеток Во многих случаях полученные таблетки покрывают пленкой соответствующего состава Важным обстоятельством является то, что качество таблеток (механические свойства, распадаемость и растворимость в желудочнокишечном тракте, характер высвобождения активного вещества и др) определяется, как составом композиции, в которой при определенном сочетании компонентов проявляются свойства синергизма, так и способом получения таблеток При разработке новых лекарственных препаратов в таблеточной форме изобретательский замысел реализуется, как правило, подбором вспомогательных О го го 43321 компонентов композиции, т е порядком, формой и режимами введения компонентов в композиционную смесь Технология препаратов левамизола определяется низкой стабильностью и высокой влагочувствительностью левамизола Увлажнение порошковой смеси перед гранулированием водными растворами на практике не применяется Для этой цели, как правило, используют органические растворители, например, изопропиловый спирт При этом усложняется технология, т к возникают проблемы улавливания и регенерации растворителя в процессе сушки гранул Известен таблеточный препарат на основе левамизола (1) Препарат содержит левамизол гидрохлорид в пересчете на основание 150 мг на одну таблетку и вспомогательные вещества лактозу, поливинилпирролидон, стеарат магния - до 300 мг веса таблетки Лактоза используется в качестве разбавителя, поливинилпирролидон - связывающее и разрыхляющее вещество, стеарат магния - смазывающее вещество Общими с заявляемым препаратом признаками является наличие в композиции левамизола гидрохлорида, лактозы, поливинилпирролидона, и смазывающего вещества Свойства указанного таблеточного препарата (прочность, рас падаем ость, растворимость) определяются в основном содержанием активного вещества, лактозы и поливинилпирролидона, так как стеарат магния, как смазывающее вещество, улучшает текучесть таблетируемой массы, предотвращает налипание на пуансон и матрицу, обеспечивает выталкивание таблетки из матрицы, то есть в основном улучшает процесс прессования, уменьшая брак таблеток по причине сколов, расслоения и т п Известно, что композиция на основе лактозы и поливинилпирролидона позволяет получить высокую прочность таблеток, однако распадаемость таких таблеток низкая Кроме того, технология получения таких таблеток предусматривает гранулирование смеси активного вещества с лактозой с увлажнением раствором поливинилпирролидона в органическом растворителе, что вызывает проблемы улавливания и регенерации растворителя Прямое прессование без увлажнения и гранулирования смеси практически невозможно в связи с большим содержанием в композиции левамизола гидрохлорида Известен способ получения лекарственного препарата (2) Способ включает приготовление смеси в виде суспензии, содержащей 64% лактозы, 32% кукурузного крахмала, 4% поливинилпирролидона в метиленхлориде, в котором предварительно растворяют метилакрилатметилметакрилат, последующее выпаривание суспензии под вакуумом, измельчение остатка до гранул, смешивание полученных гранул с активным веществом и стеаратом магния и прессование полученной смеси на таблеточном прессе Характерной особенностью описанного способа является то, что в процессе приготовления гранул с увлажнением смеси активное вещество не вводится в состав гранулята и не взаимодействует с растворителем (разбавителя, связующего, разрыхлителя), получение сухих гранул из увлажненной смеси, смешивание гранул с активным веществом и смазывающим веществом и прессование таблеток из полученной смеси Качество получаемых таблеток по описанному способу определяется в первую очередь составом вспомогательных веществ, подлежащих грануляции, типом растворителя, которым увлажняется порошковая смесь, а также соотношением активного вещества и гранул вспомогательных веществ в прессуемой смеси Описанный способ с учетом используемых вспомогательных веществ не предназначен для получения быстрораспадающихся таблеток, в частности, левамизола, однако по совокупности операций и очередности из выполнения является наиболее близким к заявляемому способу В основу изобретения поставлена задача создания лекарственной композиции левамизола и способа получения таблеток на ее основе, которые за счет подбора компонентов композиции, порядка, режима и формы введения компонентов в композиционную смесь обеспечивают ускорение распадаемости таблетки при их достаточной механической прочности и исключения органических растворителей из технологического процесса, чем достигается более высокая эффективность применения лекарственного препарата и упрощается его технология Поставленная задача достигается тем, что в таблеточном препарате на основе левамизола, включающем левамизола гидрохлорид в качестве активного вещества, а также лактозу, поливинилпирролидон и смазывающее вещество в качестве вспомогательных веществ согласно изобретению препарат дополнительно содержит крахмал картофельный, а в качестве смазывающего вещества в нем использована стеариновая кислота при следующем соотношении компонентов, в г на одну таблетку левамизол гидрохлорид 0,1500 лактоза 0,900-0,1100 крахмал картофельный 0,0400-0,0500 поливинилпирролидон 0,0027-0,0033 кислота стеариновая 0,0025-0,0030 Поставленная задача достигается также способом получения таблеточного препарата на основе заявляемой композиции, включающем приготовление влажной смеси вспомогательных веществ, получение сухих гранул из указанной смеси, смешивание гранул с активным и смазывающим веществами в порошкообразном состоянии с последующим прессованием таблеток из полученной смеси, согласно изобретению приготовления влажной смеси вспомогательных веществ выполняют смешиванием полного содержания лактозы с 7090% крахмала картофельного и увлажнением полученной смеси крахмальным клейстером, приготовленным из оставшейся части крахмала картофельного, а в процессе смешивания гранул с активным и смазывающим веществами в смесь добавляют полное содержание поливинилпирролидона в порошкообразном состоянии Общими с заявляемым способом признаками являются приготовление увлажненной растворителем смеси вспомогательных веществ Дополнительное введение крахмала в композицию, содержащую левамизола гидрохлорид, лактозу и поливинилпирролидон, разделение пол 43321 при постоянном перемешивании до получения равномерно увлажненной массы Увлажненную до состояния комкования массу гранулируют известным методом влажной грануляции Гранулы сушат, желательно в сушке "кипящего слоя", при температуре 40±5°С Остаточная влажность гранул должна быть 1+0,5% Сухие гранулы смешивают (опудривают) с полными навесками левамизола, поливинилпирролидона и кислоты стеариновой, преимущественно в барабанном смесителе, после чего смесь таблетируют Ниже приводятся конкретные примеры реализации изобретения, подтверждающие достижение поставленной задачи Примеры отличаются соотношением компонентов в композиции, а также распределением навески крахмала на приготовление порошковой смеси и на приготовление крахмального клейстера В других отношениях технология получения таблетки для каждого примера не отличается от выше описанной с выдерживанием равенства условий и режимов операций для каждого примера Для наглядности примеры реализации с основными параметрами, а также показателями распадаемости и механической прочности таблеток представлены в табличной форме ной навески крахмала на две части, одну из которых смешивают с вспомогательными веществами перед грануляцией, а вторую используют для приготовления увлажняющего указанную смесь крахмального клейстера, при условии, что полная навеска пирролидона вводится в композицию при смешивании активного вещества с гранулированной смесью других вспомогательных веществ, обеспечивает получение таблеток с более высокой рас падаем остью при их достаточной механической прочности и исключении органических растворителей из технологического процесса Для получения заявляемого таблеточного препарата подготавливают исходные материалы в виде сухих порошковых компонентов, предварительно просеянных через сито Отдельные компоненты взвешивают, обеспечивая их соотношение в соответствии с заявляемым составом Готовят порошковую смесь, включающую полную навеску лактозы и 70-90% крахмала от его общего содержания в композиции Смесь тщательно перемешивают до однородности Перемешивание выполняют в подходящем смесителе Из оставшейся части крахмала готовят крахмальный клейстер Предпочтительная концентрация крахмального клейстера 5-10% Крахмальным клейстером увлажняют полученную ранее порошковую смесь Параметры, показатели Пример Прототип 1 2 3 0,15 0,0900 0,15 0,1000 0,15 0,1100 0,15 + Количество поливинилпирролидона, гл~аб 0,0400 0,0027 0,0440 0,0030 0,0500 0,0033 + Количество кислоты стеариновой, гл~аб 0,0025 0,0030 0,0030 70% 80% 90% 6 7 6 10 4 5 4 3 Количество левамизола гидрохлорида в перерасчете на основание, гл~аб Количество лактозы, гл~аб Количество г^аб крахмала картофельного, Доля крахмала от общей навески используемая для приготовления порошковой смеси Распадаемость таблетки, мин 2 Механическая прочность таблетки, кг/см Тираж 50 екз Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м Ужгород, вул Гагаріна, 101 (03122) 3-72-89 (03122) 2-57-03