Таблетковий препарат на основі ранітидину

1. Таблеточный препарат на основе ранитидина, включающий в качестве активного вещества ранитидина гидрохлорид, а в качестве вспомогательных веществ лактозу, поливинилпирролидон и стеарат щелочноземельного металла, отличающийся тем, что дополнительно содержит тальк при следующем соотношении компонентов, г/ таблетку • ранитидина гидрохлорид 0,1670 (в пересчете на основание) 0,1500 лактоза 0,1350-0,1550 поливинилпирролидон 0,0030 - 0,0035 стеарат щелочноземельного металла 0,0030 - 0,0035 тальк 0,0090-0,0110. 2. Таблеточный препарат по п.1, отличающийся тем, что в качестве стеарата щелочноземельного металла в нем использован стеарат кальция. Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, в частности к твердым фармацевтическим композициям и может быть использовано в технологии изготовления таблеток ранитидина для перорального применения. Широко известны твердые фармацевтические композиции, состоящие из активного вещества в смеси с вспомогательными веществами, которые, как правило, включают вещества разбавители (наполнители), разрыхляющие вещества, связывающие вещества, вещества способствующие скольжению (обеспечивающие смазку) при прессовании таблеток. В ряде случаев применяют вспомогательные вещества, объединяющие несколько из перечисленных функций. Наиболее совершенные композиции должны содержать минимальное количество ингредиентов при обеспечении требуемых качеств лекарственного препарата. Технология получения таблеток связана с составом композиции и в большинстве случаев предусматривает приготовление порошковой смеси активного вещества с вспомогательными веществами, увлажнение порошковой смеси, гранулирование смеси, сушку гранул, опудривание полученных гранул смазывающими или скользящими веществами с последующим прессованием таблеток. Во многих случаях полученные таблетки покрывают пленкой соответствующего состава. Важным обстоятельством является то, что качество таблеток (механические свойства, распадаемость и растворимость в желудочнокишечном тракте, характер высвобождения активного вещества и др.) определяется, как составом композиции, в которой при определенном сочетании компонентов проявляются свойства синергизма, так и способом получения таблетки. При разработке новых лекарственных препаратов в таблеточной форме изобретательский замысел реализуется, как правило, подбором вспомогательных компонентов композиции, а также способом приготовления композиции, т.е. порядком, формой и режимами введения компонентов в композиционную смесь. При изготовлении твердых фармацевтических препаратов ранитидина следует принимать во внимание такие свойства ра-нитидина, как высокую гигроскопичность, малую насыпную массу, высокую адгезивность, а такж е значительный удельный вес ранитидина в составе композиции. Гигроскопичность ранитидина крайне ограничивает возможность применения водных растворов, так как при наличии влаги ранитидин осмоляется, изменяет свой цвет, ускоряется его разложение. Малая насыпная масса и высокая адгезивность усложняет технологию прессования таблеток и без принятия специальных мер не смО со Г СМ 27916 позволяют обеспечить точность дозировки и получить однородные по свойствам таблетки даже в одной серии Большой удельный вес ранитидина в таблетке, с одной стороны, и ограничения возможных количеств вспомогательных веществ, с другой стороны, не позволяют традиционными методами без увеличения количества ингредиентов и усложнения технологии обеспечить требуемое качество таблеток на основе ранитидина Указанные обстоятельства были положены в основу анализа технического уровня и постановки задачи заявляемого изобретения В соответствии с заявкой Великобритании № 2220937 извествен состав для мокрой грануляции, включающий соль ранитидина - 380 мг большой удельный вес ранитидина в композиции, его высокая адгезивность ( не компенсируемая добавкой 1% стеарата магния, как антиадгезионного вещества) и малая насыпная масса не обеспечивают достаточной прессуемости композиции и приемлемый процент выхода кондиционных таблеток Следует отметить, что технология прямого прессования таблеток на основе ранитидина в силу его специфических свойств и большого содержания з композиции на практике не нашла применения, предпочтение отдается прессованию с предварительной грануляцией Известен состав и способ получения на его основе таблеток ранитидина по патенту ГДР № 292381 Состав содержит лактоза -215 мг ранитидина хлорид -168 мг предварительно желатинизированный крахмал поливинилпирролидон - 70 мг микрокристаллическая целлюлоза кукурузный крахмал - 50 мг стеарат магния - 7 мг поливинилпирролидон - 6,0 мг высокодисперсный SiO2 - 3,0 мг стеарат магния - 3,0 мг - 28 мг Таблетки указанного состава получают следующим образом Соль ранитидина, лактозу и крахмал смешивают с применением воды Полученную массу сушат и измельчают с получением гранул Гранулы смешивают с поливинилпирролидоном и стеаратом магния, предварительно просеянным через сито 250 мкм Смесь таблетируют Описанные состав и технология получения таблеток ранитидина с применением воды для увлажнения смеси соли ранитидина с вспомогательными веществами вызывает осмоляемость ранитидина в силу его высокой гигроскопичности и по этой причине не обеспечивает необходимое качество лекарственного препарата В той же заявке Великобритании описан состав для прямого прессования таблеток ранитидина без предварительной грануляции, который содержит - 380 мг соль ранитидина лактоза микрокристаллическая целлюлоза поливинилпирролидон -145 мг -140 мг -28 мг стеарат магния -7 мг Таблетки из указанной композиции получают следующим образом Соль ранитидина, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу просеивают через сито 500 мкм и смешивают в смесителе Стеарат магния просеивают через сито 250 мкм и смешивают с ранее полученной смесью компонентов Полученную смесь таблетируют без увлажнения и предварительной грануляции Преимущества прямого прессования таблеток в данном случае не достигаются, т к - 70 мг Таблетки указанного состава готовят следующим образом Смешивают ранитидина хлорид, микрокристаллическую целлюлозу и кукурузный крахмал Полученную порошковую смесь увлажняют раствором поливинилпирролидона в органическом растворителе и гранулируют Гранулы сушат, смешивают с высокодисперсным S1O2 и стеаратом магния и прессуют таблетки Таблетки покрывают оболочкой на основе гидроксипропилметилцеллюлозы Указанный состав и способ получения таблеток ранитидина не обеспечивают достаточной прочности таблеткам, что очень важно с точки зрения возможности дальнейших манипуляций с таблеткой в процессе нанесения на нее покрытия Известно, что механическая прочность таблеток в таких случаях не должна быть менее 0,4 - 0,5 кн/м2 Значительное содержание кукурузного крахмала в композиции и количественное соотношение других вспомогательных веществ при использовании описанной технологии таблетирования лекарственного препарата не обеспечивают указанной прочности таблеткам В качестве прототипа выбран состав для получения таблеток ранитидина, известный по заявке Великобритании № 2248185 Состав содержит ранитидина гидрохлорид - 600 мг карбонат натрия безводный - 36 мг лактоза - 60 мг поливинилпирролидон -15 мг 27916 стеарат магния -8 мг В данной композиции лактоза является разбавителем, поливинилпирролидон, как связующее и разрыхляющее вещество, стеарат магния, как вещество, улучшающее подвижность смеси и уменьшающее прилипаемость Добавка карбоната натрия безводного в соответствии с описанием изобретения обеспечивает повышение распадаемости и/или растворимости таблеток Таблетки на основе указанного состава получают следующим образом Ранитидина гидрохлорид , карбонат натрия безводного и лактозу смешивают до получения однородной порошковой смеси Полученную смесь увлажняют раствором поливинилпирролидона в этиловом спирте и гранулируют Полученные гранулы сушат, смешивают со стеаратом магния и прессуют в таблетки Описанный состав с учетом способа получения таблеток на его основе обеспечивает достаточную прочность, распадаемость и растворимость таблеток, однако, установлено, что присутствие в композиции ионов щелочных металлов снижает стабильность ранитидина В данном случае наличие в композиции значительного количества карбоната натрия (около 5% его веса) существенно снижает срок годности лекарственного препарата В основу изобретения поставлена задача создания таблеточного препарата на основе ранитидина, в котором за счет выбора компонентов и их количественного соотношения обеспечивается более высокая стабильность активного вещества без снижения прочностных свойств таблеток, их распадаемости и растворимости при использовании известной технологии получения таблеток Тем самым, простыми техническими средствами достигается увеличение срока годности таблетированного лекарственного препарата Поставленная задача достигается тем, что в таблеточном препарате на основе ранитидина, включающем ранитидина гидрохлорид в качестве активного вещества, а также лактозу, поливинилпирролидон и стеарат щелочноземельного металла в качестве вспомогательных веществ, согласно изобретению препарат дополнительно содержит тальк при следующем соотношении компонентов, в граммах на одну таблетку ранитидина гидрохлорид 0,1670 (в пересчете на основание) лактоза поливинилпирролидон стеарат щелочноземельного металла тальк 0,1500 0,1350-0,1550 0,0030 - 0,0035 0,0030 - 0,0035 0,0090-0,0110 Перечисленные признаки составляют сущность изобретения Предпочтительным является использование в качестве стеарата щелочноземельного металла стеарата кальция Таблетки на основе заявляемой композиции получают по известному способу с применением влажн ой г ра нуляц ии Тако й ж е спос об применяется для получения таблеток из композиции прототипа Ранитидина гидрохлорид смешивают с наполнителем, в данном случае с лактозой, до получения однородной порошковой смеси Полученную смесь увлажняют раствором поливинилпирролидона в этиловом спирте и гранулируют известным методом влажной грануляции, полученные гранулы высушивают, смешивают со скользящими и смазывающими веществами, в данном случае со стеаратом кальция и тальком, и прессуют на таблеточном прессе Заявляемая композиция по сравнению с прототипом обеспечивает таблетированному лекарственному препарату более высокую стабильность без снижения прочностных свойств таблеток, их распадаемости и растворимости При этом сокращается число компонентов в композиции, таблетки получают по известной, отработанной на практике технологии Признаки, составляющие сущность изобре тения находятся в причинно-следственной связи с техническим результатом -повышением стабильности активного вещества в препарате без снижения его прочностных свойств, распадаемости и растворимости - т к указанный технический результат проявляется только при сочетании в композиции указанных компонентов при заданном их соотношении Ниже приводятся примеры реализации изобретения, подтверждающие достижение поставленной задачи Примеры представлены в виде таблицы, в которой приводятся данные по составу композиций и результаты измерений стабильности, прочности, распадаемости и растворимости полученных образцов таблеток Для сопоставления в таблице также приведены соответствующие характеристики таблеток по составупрототипу 27916 Таблица. Параметры,показатели Количество ранитидина гидрохлорида в пересчете на основание, г/таб. 0,15 0,15 Количество лактозы, 0,135 0,1463 0,155 г /таб. 0,15 0,6 0,06 Количество поливинилпирролидона, г/та б. 0,0030 0,0033 0,0035 0,015 Количество стеарата кальция, г/таб. 0,0030 0,0033 0,0035 Количество талька , 0,0090 0.0І00 О.ОТТО г/таб. Количество карбоната натрия безводного , г/таб. 0,036 Содержание примесей через один год хранения, 0, 7 Распадаемость таблетки, мин. II Механическая прочность таблетки , кг/см 2 0,5 0,55 13 1,9-2,0 9 1 2 10 8 12 ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Бульв. Лесі Українки, 26, Київ, 01133, Україна (044) 254-42-30, 295-61-97 Підписано до друку /&£?{/ 2001 р. Формат 60x84 1/8. Обсяг О, ^/^обл.-вид.арк. Тираж 50 прим. Зам. 3^ УкрІНТЕІ Вул. Горького, 180, Київ, 03680 МСП, Україна (044) 268-25-22