Аерозольний препарат та спосіб його одержання

27708 Изобретение относится к аэрозольным препаратам, находящимся в состоянии суспензии, а так-же к способу изготовления таких препаратов. Известно, что дисперсионная среда (пропеллент) при применении аэрозольных препаратов испаряется, а находящиеся в ее порах поверхностно-активные вещества и дисперсное активное вещество достигают объекта назначения (легких, слизистой оболочки носа и т.д.). Наиболее близким к изобретению является аэрозольный препарат, содержащий до 15 мас.% дисперсного активного вещества (талька, соединения металлов), суспензированного в пропелленте, поверхностно-активного вещества до 0,5 мас.%, а также способ его получения, включающий перемешивание указанных компонентов между собой [патент США № 3088874, С09К 3/30, 1963]. Данный аэрозольный препарат обладает недостаточной стабильностью. В основу изобретения поставлена задача существенного улучшения свойства, характеризующего стабильность аэрозольного препарата. Поставленная задача решается тем, что аэрозольный препарат, содержащий дисперсное активное вещество , суспензированное в пропелленте, согласно изобретению, дополнительно содержит олсилолеат при следующем соотношении в мас.%: дисперсное активное вещество - 1-4, олеилолеат - 0,5-1,5 и пропеллент - остальное. Дополнительно он также содержит в мас.%: полиоксиэтиленсорбитан моноолеат до 0,1 или сорбитан триолеат - до 0,05, ароматические вещества - до 0,1. Поставленная задача решается также тем, что в способе получения аэрозольного препарата, включающем перемешивание активного вещества и пропеллента, согласно изобретению, перед введением (мас.%) 1-4 дисперсного активного вещества в пропелленте растворяют 0,1-1,5 олеилолеата; дополнительно к препарату примешивают до 0,1 мас.% полиоксиэтиленcopбитана моноолеата или до 0,05 мас.% сорбитан триолеата, до 0,1 мас.% ароматических веществ; в качестве активного вещества применяют хромогликат натрия или хлорид бромгексин. Олеилолеат в качестве диспергирующего (поверхностно-активного) средства является компонентой эмульсионной системы, используемой в косметике и медицине. Особо предпочтительным в качестве активного вещества для препаратов с антиастматическим эффектом может оказаться хромогликат натрия, который, согласно изобретению, желательно использовать в неподвергаемых сушке препаратах в форме 9-процентного водного раствора. В качестве активного вещества предпочтительно использовать также бромгексин. Важным фактором являются размеры частиц используемого активного вещества. Для аэрозольных препаратов требуется, чтобы активное вещество имело микрокристаллическую структур у, то есть определенные размеры частиц. Необходимые размеры частиц изменяются в зависимости от примененного активного вещества. В общем случае активное вещество применяется с теми размерами частиц, которые желательны именно для заданной области. Следовательно, для ингаляционных препаратов, минимум в 90% случаев, размеры частиц должны быть менее 10 мкм (предпочтительно 5 микрон), для препаратов в нос, минимум в 90% случаев, размеры частиц должны быть менее 20 мкм, в то время как размеры частиц в препаратах, предназначенных для наружного применения. Активное вещество с нужными размерами частиц может быть получено известными методами микронизации или путем соответствующей кристаллизации. В качестве диспергирующей среды (пропеллента) должны использоваться нетоксичные вещества, которые легко испаряются при комнатной температуре и атмосферном давлении. К ним относятся различные алкан-производные, в частности, различные хлор-, фтор-алканы. Может применяться также смесь их и азота. Можно использовать монофтор-трихлорметан (рабочий газ 11), дифтор-дихлорметан (рабочий газ 12), трифтортрихлорэтан (рабочий газ 113), тетрафтор-дихлорэтан (рабочий газ 114). Количество рабочего газа в мас.% в общем случае составляет 80-99 (предпочтительно 85-98). В предлагаемых, согласно изобретению, препаратах, предназначенных, в частности, для наружного применения и для носа, могут использоваться и другие вспомогательные вещества и ве щества-носители. К ним относятся, например, буферное вещество для установления соответствующей величины pHпоказателя (фосфатный буфер), антиокислительные средства (аскорбиновая кислота, бисульфиты), консервирующие средства (банзалкония-хлорид) и/или вода. Смешивание компонентов производят поочередно и таким образом, чтобы в жидкую дисперсионную среду (при необходимости предварительно охлажденную) добавлялись сначала до растворения поверхностно-активные, а затем ужедисперсное активное вещество. Для перемешивания смеси применяется мешалка с частотой вращения более 1000 об/мин, которая используется при изготовлении сус-пензий. Баллоны должны снабжаться дозирующим устройством, гарантирующим выдачу соответствующей дозы. Особо предпочтительными по результатам собственных опытов оказались препараты следующего состава (в мас.%): натрий-хромогликат олеилолеат сорбитан-триолеат рабочий газ 1-2 0,3 - 2 0 - 0,2 27708 (дисперсионная среда) до 100 В качестве рабочей газовой смеси предпочтительно использовать смесь следующего состава: рабочий газ 11 рабочий газ 12 рабочий газ 114 55 - 75 10 - 25 10 - 25 Ниже приводится сравнительный анализ свойств предложенного в изобретении препарата со свойствами препарата известного состава. В пробирке известного диализатора Мюхлеманна измеряли поглощение биокатализатора из аэрозольного препарата, предложенного в данной заявке, и из сравниваемого препарата. В диализаторе Мюхлеманна в качестве мембраны использована так называемая почкообразная мембрана (изготовитель - Хехст). Перед проведением измерений мембрана в течение 17-18 часов предварительно обрабатывалась в фосфа тном буфере с величиной pH-покаэателя, равной 7,4. Для измерений в прибор было залито 50 мл буферного раствора. Измерительная система работала при температуре 37°С, а мешалка - при частоте вращения 100 об/мин. Измерения производились на трех "дозах" различным образом составленных аэрозольных препаратов, наносившихся на мембрану (1 доза равна количеству ве щества, выпущенного из встряхн утого баллона путем однократного нажатия его дозирующего клапана, которое составляет примерно 1 мг натрияхромогликата). Перед распрыскиванием баллон с аналитической точностью был взвешен, после распрыскивания он снова взвешивался, следовательно, таким путем было точно определено количество активного вещества, попавшего на мембрану. Из рецепторной фазы системы в определенные интервалы времени брались пробы, а количество динатрий-хромогликата, повторно растворенного в донорной фазе, измерялось спектрометрическим путем. Пример 1. Состав препарата динатрий-хромогликат (содержание воды - 9%) олеилолеат монофтор-трихлорметан дифтор-дихлорметан тетрафтор-дихлорметан мас.% 1,7 1,3 70,7 13,15 13,15 Монофтор-три хлорметан охлаждается до температуры 10 ± 1˚C. В нем растворяется олеилолеат, затем в смесь частями и при постоянном перемешивании (частота вращения мешалки 1400 об/мин) добавляется активное вещество - динатрий-хромогликат. После этого в течение 45 минут перемешивается (при частоте вращения мешалки 2300 об/мин). Приготовленная суспензия при постоянном ее перемешивании на скорости мешалки примерно 1400 об/мин и охлаждении закачивается в аэрозольные баллоны. Баллоны закрываются соответствующими дозирующими клапанами. Затем через клапаны баллонов в них под давлением закачиваются две другие газовые компоненты (в форме их смеси или раздельно). Пример 2. Состав препарата динатрий-хромогликат (содержание воды - 9%) олеилолеат полиоксиэтилен-сорбинат-моноолеат монофтор-трихлорметан дифтор-дихлорметан тетрафтор-дихлоретан мас.% 3,3 0,6 0,1 67,0 14,15 14,15 Монофтор-три хлорметан охлаждается до температуры 5 ± 1˚C. В нем растворяется олеилолеат, а затем полиоксиэтилен-сорбинат-моноолеат. В этот раствор добавляется охлажденная до -45°С смесь дифтор-дихлорметана и тетрафтор-дихлорэтана. При этой температуре частями при постоянном перемешивании (частота вращения мешалки 2500 об/мин) в смесь добавляется дисперсное активное вещество - динатрий-хромогликат. Затем суспензия при постоянном ее перемешивании и охлаждении закачивается в аэрозольные баллоны, которые закрываются соответствующими дозирующими клапанами. Пример 3 27708 Состав препарата Препарат в дозах (в мас.%) 1 мг (ЗА опыт) 5 мг (ЗВ опыт) 1,7 3,3 0,66 0,53 0,05 0,05 68,64 69,82 14,475 13,15 14,475 13,15 натрий-хромогликат олеилолеат сорбинат-триолеат рабочий газ 11 рабочий газ 12 рабочий газ 114 Изготавливается препарат описанным в примере 1 образом, однако, с тем отличием, что после растворения олеилолеата растворяется сорбинат-триолеат. Пример 4 Состав препарата хлорид бромгексина олеилолеат сорбинат-триолеат трифтор-трихлорэтан дифтор-дихлорметан тетрафтор-дихлорэтан ароматические вещества мас.% 2,04 0,68 0,17 35,74 30,65 30,65 0,068 Трифтор-трихлорэтан охлаждается до температуры 10 ± 1°С. В нем растворяется олеилолеат, а затем сорбинат-триолеат. После этого в смесь частями, при постоянном ее перемешивании (частота вращения мешалки 1500 об/мин) добавляется бромгексинхлорид, а затем система в целом в течение 50 минут перемешивается (при частоте вращения мешалки 2500 об/мин). Приготовленная суспензия при постоянном ее перемешивании (частота вращения мешалки 1400 об/мин) и охлаждении закачивается в аэрозольные баллоны. Баллоны закрываются соответствующими дозирующими клапанами. После этого в баллоны через их клапаны под давлением вводятся две другие газовые компоненты (в форме смеси или раздельно). Пример 5 Состав препарата мас.% 1,70 0,66 69,74 14,45 14,45 натрий-хромогликат олеилолеат рабочий газ 11 рабочий газ 12 рабочий газ 114 Препарат изготавливается таким же образом, как и в примере 1. Препараты I … IV Препараты (II-IV), в соответствии с состояниями техники и образцового препарата (I), изготовляются описанным в примере 1 образом, однако, с тем отличием, что в охлажденном монофтор-трихлорметане вместо олеилолеата растворяется соответствующее количество сорбината-триолеата. Состав препарата динатрия-хромогликат сорбинат-триолеат монофтор-трихлорметан дифтор-дихлорметан тетрафтор-дихлорметан Количество (в мас.%) в препаратах I II III IV 1,7 1,7 1,7 1,7 — 0,1 0,5 1,5 70,0 69,9 69,5 68,5 14,15 14,15 14,15 14,15 14,15 14,15 14,15 14,15 В таблице 1 представлено изменение концентрации диффундированного активного вещества (в мас.%) в зависимости от времени (в часах). Из таблицы 1видно, что активное вещество из препаратов, содержащих олеилолеат (примеры 1, 3А и 5), распрыскивается гораздо эффективней, чем активное вещество из сравниваемых препаратов (примеры I-IV) 3 27708 Таблица 1 Номер примера I II III IV 5 I 3A 1 ±2 ±2 3,5 ± 1,5 5,6 ± 1,5 44,9 ± 2 51,6 ± 2 32,0 ± 2 2 22,6 36,63 15,4 27,1 10,2 10,8 57,2 62,9 50,2 Время в часах 3 4 ±3 ±2 ±1 ±1 ±2 ±3 ±3 48,3 36,3 46,8 42,3 58,5 70,1 56,4 ± ± ± ± ± ± ± 6 2 2 2 4 4 4 ±5 ±4 58,3 ± 4 46,8 ± 2 59,1 ± 4 73,3 ± 3 58,7 ± 3,5 5 54,7 58,1 42,9 46,9 61,9 47,8 59,9 74,3 60,9 ± ± ± ± ± ± ± 6 7 60,9 5 48,8 6 64,6 5 48,5 5 61,6 6 74,7 5 62,8 ± ± ± ± ± ± ± 6 5 6 6 5 6 5 (Препараты изготовлены согласно соответствующему примеру). Номер примера (опыта) I III IV 5 I 3A SV RD BR VH M FHM 2,9 2,6 2,5 35 30 18,5 30* 25* 22* 2 2 2 мало мало мало много много средне 22,3 23,6 29,9 23,5 26,2 16,2 9,5 7,7 9,32 7,20 6,40 6,20 Таблица 2 Средняя величина гранул в микронах по кол-ву по периметру 3,20 9,41 3,38 9,77 3,92 10,73 3,33 7,40 2,70 5,46 3,13 5,74 * звездочка означает, что твердый осадок был отделен от поверхности баллона, однако не распределился в жидкости равномерно. 4 27708 В таблице 2 приводятся характерные физические свойства различных смесей (исследованные смеси пронумерованы согласно таблице 1). Были исследованы параметры, обозначенные в таблице следующим образом: - остаточный осадок (в объемных процентах) - SV; - способность к редиспергированию (количество необходимых встряхиваний баллона, одно встряхивание баллона означает его переворачивание на 180˚) - RD; - характер осадка ВR; прилипший к аэрозольному баллону материал (в мг) - FH M; - прилипший к клапану аэрозольного баллона материал (в мг) - VH M; - средняя величина частиц, распределение величин гранул (измерялось прибором HIAC CR - 420). Как следует из приведенных данных аэрозольный препарат, полученный по предложенному способу, имеет улучшенные физические свойства, определяющие их потребительские свойства. 5