Фармацевтична композиція, що інгібує віл-1 зворотну транскриптазу

1 Фармацевтична композиція, що інгібує ВІЛ1 зворотну транскриптазу, яка містить невірапін як активну речовину і фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, що вона містить невірапін у формі напівпдрату, що має розмір час тинок приблизно від 1 до 150 мікрон, і воду як носій 2 Фармацевтична композиція згідно з п 1, яка відрізняється тим, що вона додатково містить карбомер 934Р, полісорбат 80, розчин сорбітолу, сахарозу, метилпарабен, пропілпарабен і гідроксид натрію при такому співвідношенні інгредієнтів (г/100 мл) невірапш-напівпдрат 0,1-50 карбомер 934Р 0,17-0,22 полісорбат 80 0,01-0,2 розчин сорбітолу 5-30 сахароза 5-30 метил парабен 0,15-0,2 пропілпарабен 0,02-0,24 гідроксид натрію (у вигляді 20%-ого розчину) до рН 5,5-6,0 до об'єму очищена вода 100,0 мл О Даний винахід стосується нової композиції, яка представляє собою фармацевтичну суспензію, що містить невірапш-напівпдрат Невірапін, або 11-циклопропіл-5, 11-дипдро-4~ метил-бН-дипіридор [3,2-Ь 2',3'-є] [1,4]діазепш-6он, є відомим засобом для лікування інфекції, викликаної ВІЛ-1 (вірусом імунодефіциту людини, тип 1) Дія невірапшу заснована на специфічному інгібуванні ВІЛ-1-зворотної транскриптази Його синтез і застосування описані в різних публікаціях, яківключають, серед іншого патент США US 5366972, заявку на Європейський патент ЕР 0429987, заявку на патент США US 08/515093 (досьє повіреного № 9/051-3-33, мито за видачу сплачено) і заявку на патент США US 08/371622 (досьє повіреного № 1/981, мито за видачу сплачено) Таблетки вірамуну (Viramune ®), фармацевтичного засобу, що містить невірапін у формі таблеток, недавно були дозволені Управлінням Міністерства торгівлі США по контролю за якістю харчових продуктів, медикаментів і косметичних засобів (US Food and Drug Administration) для використання при лікуванні ВІЛ-1-інфекції Angel etal у Proc 50th Annual Meeting of the Elec tron Microscopy Society of America, pp 1326 - 1327 (1992) було виявлено, що невірапін існує в стабільній напівпдратній формі і метастабільній безводній формі У цій же публікації описується спроба одержання з безводної форми сполуки водної суспензії невірапіну, придатної для використання в педіатричних цілях Спроба не вдалася з тієї причини, що в процесі приготування водної суспензії безводний невірапін повільно перетворюється в напівпдратну форму, утворюючи кристали напівпдрату, які з часом стають такими великими, що це впливає на розчинення ЛІКІВ І їх фармацевтичну характеристику Винахід являє собою водну суспензію напівпдратної форми невірапіну Несподівано було встановлено, що поміщені у водну суспензію кристали напівпдрату зберігають постійний розмір протягом довгого часу 3 цієї причини водні суспензії невірапіннапівпдрату є фармацевтичне прийнятними Безводний невірапін може бути одержаний кожним з декількох відомих способів, включаючи способи, описані у вищезгаданих публікаціях Напівпдрат звичайно одержують перекристалізацією безводного матеріалу з водного середовища Це може бути виконане шляхом обробки водної су О со 44370 спензм безводного матеріалу, який представляє соПриготування невірапін-напівпдрагу бою вільну основу, сильною кислотою, такою як НСІ, У футерований склом реактор, що містить 318кг для одержання кислотно-адитивної солі Цю сіль, у (безводного) невірапіну, завантажують 319кг 37%-оі свою чергу, обробляють сильною основою, такою як соляної кислоти зі швидкістю потоку, що забезпечує NaOH, одержуючи при цьому вільну основу у вигляді підтримку внутрішньої температури нижче 35°С Суміш осаду, у напівпдратній формі Осад видаляють з воперемішують при 25 - 35°С доти, поки не розчиниться дного середовища шляхом фільтрації, промивають увесь матеріал Розчин фільтрують і розбавляють 160 водою і сушать доти, поки вміст води не буде знахолгграми очищеної води Підтримуючи температуру нидитися в межах від 3,1 до 3,9% (мас) Більш глибокожче 40°С, нейтралізують розчин 25%-им розчином гідго сушіння варто уникати через небезпеку перетвороксиду натрію Суспензію кристалів, що утворюється в рення напівпдрату в безводну форму Термін результаті, охолоджують протягом ЗО хвилин до 15 напівпдрат використовується для позначення неві20°С Кристали відокремлюють на центрифузі, промирапіну, який містить приблизно 0,5моль води вають очищеною водою і сушать при ЗО - 40°С Потім кристали сушать під вакуумом із застосуванням звиДля використання фармацевтичне прийнятної вочайної вакуумної барабанної сушарки протягом 8 - 24 дної суспензії розмір (у діаметрі) частинок напівпдрату годин, лоткової сушарки з циркуляцією повггря протяповинний бути в межах приблизно від 1 до 150 мікронів гом 24 - 27 годин або відцентрової сушарки Titus® (TZD) Якщо необхідно, напівпдрат, одержаний вищеописаним протягом 1 - 8 годин Суха речовина, що представляє способом, може бути розмелений, щоб розмір його собою напівпдрат, сушать до залишкового вмісту води частинок задовольняв зазначеним межам в межах від 3,1 до 3,9%, обумовленого на важелях зі Фармацевтично прийнятна водна суспензія невірашкалою, градуйованою у відсотках вологості, при 100°С пін-напівпдрату може бути приготовлена шляхом додапротягом ЗО хвилин вання напівпдрату до очищеної води в кількосп від 1 до 50мг невірапін-напівпдрату на 1мл води з подальшим Приклад 2 перемішуванням Композиція може додатково містити, Приготування невірапін-напівп драгу не обмежуючись ними, звичайні фармацевтичні добав20г (безводного) невірапіну суспендують у ЮОмл ки, такі як суспендуючі агенти і/або агенти, що згущаводи До суміші, що перемішується, додають ЗОмл конють, такі як, наприклад, полімери на основі целюлози центрованої хлористоводневої кислоти при охолоабо синтетичні полімери, переважно зшиті полімери, дженні для підтримки температури нижче 30°С Через такі як карбомери, змочувачі, такі як, наприклад, ефіри 10-20 хвилин фільтрують пофарбований розчин і нейполіетиленоксидів або полюксиетилен-сорбггану з жиртралізують додаванням 14,4г гідроксиду натрію в 50мл ними кислотами (полісорбати), підсолоджувачі або, води Осад, що утворюється, відфільтровують і промиароматизуючі добавки, такі як сахароза, і консерванти, вають водою Вологий кристалічний матеріал перенотакі як, наприклад, парабени сять на лотки і сушать при 35 - 45°С до залишкового вмісту води в межах від 3,1 до 3,9% Одержаний напівНеобмежувальний приклад типової рецептури згідпдрат має точку плавлення 242 - 245°С і вміст води но з даним винаходом приведений у нижченаведеній згідно з аналізом від 3,1 до 3,6%, або приблизно таблиці 0,5моль води Таблиця 1 Приклад З Межі кількостей Компонент Приготування водної (50мг/5мл) фармацевтичної (г/1 ООмл) суспензії невірапін-напівпдрату Невірапін-напівпдрат 0,1 -50 Вміст Таблиця 2 Карбомер 934Р, NF 0,17-0,22 Компонент КІЛЬКІСТЬ (Г/1 00МЛ) Полісорбат80, NF 0,01 -0,2 Невірапін-напівпдрат 1,035 Розчин сорбітолу, USP 5-0 Карбомер 934Р, NF 0,2100 Сахароза, NF 5-30 Полісорбат80, NF Метилпарабен, NF 0,15-0,2 Розчин сорбітолу, USP Пропілпарабен, NF 0,02 - 0,24 Компонент Гідроксид натрію, NF*' до рН 5,5-6,0 Сахароза, NF 0,05000 23,13 КІЛЬКІСТЬ (Г/1 00МЛ) 15,00 до об'єму 100,0мл *) 20%-ий приготовлений розчин (NF [National Formulary] Національний фармакологічний довідник, USP [United States Pharmacopeia] Фармакопея США) Нижче винахід докладніше пояснюється за допомогою не обмежувальних прикладів Приклад 1 Метилпарабен, NF 0,1800 Пропілпарабен, NF Очищена вода, USP 0,02400 Гідроксид натрію, NF" Очищена вода, USP q s до рН 5,5 - 6,0 q s до об'єму 100,0мл *) 20%-ий приготовлений розчин 44370 Спосіб обробки рН Перемішуючи додають розчин сорбіту Потім додають сахарозу і продовжують перемішування Порцію очищеної води нагрівають до приблизпротягом ЗО хвилин Розчиняють полісорбат 80 у но 70°С і при безперервному перемішувані додапорції очищеної води, потім додають невірапін до ють метилпарабен і пропіл парабен Після того як розчину полісорбату 80 і суміш гомогенізують пропарабени цілком розчинилися, розчин залишають тягом не менше ніж 40 хвилин Лікарський конценохолоджуватися до температури нижче 35°С і потрат невірапін/полісорбат 80 ретельно замішують тім при перемішувані диспергують карбом ер 934Р у гель карбомеру Потім додаванням очищеної в консервую чому розчині рН доводять до значенводи доводять суспензію до заданого об'єму або ня 5,5 - 5,8 за допомогою 20%-го розчину гідроваги і перемішують протягом ЗО хвилин ксиду натрію Гель безперервно перемішують протягом приблизно 20 хвилин і повторно заміряють ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90