Спосіб одержання 7-триалкілсиліл баккатину iii

1 Способ получения 7-триалкилсилилбаккатина III общей формулы (I) CH,COQ о 0 S | ( R ) ОСОС 6 Н 5 ^ (|) в которой символы R, одинаковые или разные, обозначают линейные или разветвленные алкильные радикалы с 1-4 атомами углерода, в случае необходимости, замещенные фенильным радикалом, отличающийся тем, что 10-дезацетилбаккатин III формулы (II) но О обрабатывают формулы (III) силилирующим агентом общей Настоящее изобретение относится к новому способу получения 7-триалкилсилил баккатина III общей формулы (I) в которой R имеет вышеуказанное значение, затем без выделения промежуточно образующегося 7-триалкилсилил-10-дезацетил-баккатина III обрабатывают уксусным ангидридом 2 Способ по п 1, отличающийся тем, что работают в основном органическом растворителе 3 Способ по п 2, отличающийся тем, что основной органический растворитель выбирают среди пиридина и пиридинов, замещенных одним или несколькими алкильными радикалами с 1-4 атомами углерода 4 Способ по п 2, отличающийся тем, что основным органическим растворителем является пиридин 5 Способ по любому из пп 1 или 2, отличающийся тем, что используют 1,5-2,5 моля силилирующего агента на моль исходного 10-дезацетилбаккатина III 6 Способ по любому из пп 1 или 2, отличающийся тем, что используют 5-7 молей уксусного ангидрида на моль исходного 10-дезацетилбаккатина III 7 Способ по любому из пп 1 или 2, отличающийся тем, что обработку силилирующим агентом осуществляют при температуре 0-15 °С 8 Способ по любому из пп 1 или 2, отличающийся тем, что обработку уксусным ангидридом осуществляют при температуре около 20 °С 9 Способ по любому из пп 1-8, отличающийся тем, что получают 7-триалкилсилил-баккатин III общей формулы (І), в которой каждый из символов R обозначает алкильный радикал с 1-3 атомами углерода 10 Способ по любому из пп 1-8, отличающийся тем, что получают 7-триалкилсилил-баккатин III общей формулы (І), в которой каждый из символов R обозначает этильный радикал О о го 44730 алкильными радикалами с 1 - 4 атомами углерода, CH.COQ обрабатывают силилирующим агентом общей формулы (III) при температуре 0 - 15°С, затем обрабатывают уксусным ангидридом при температу0) ре около 20°С HO" ^ OCOCH, Осуществление способа согласно изобретению требует использования намного меньшего 6сос 6 н 5 избытка силилирующего агента, чем в известном в которой символы R, одинаковые или разные, способе Обычно используют 1,5 - 2,5моль силиобозначают алкильные радикалы с 1 - 4 атомами лирующего агента на моль исходного 10углерода, в случае необходимости замещенные дезацетил-баккатина III фенильным радикалом, из 10-дезацетилОбычно используют 5 - 7 молей уксусного анбаккатина III формулы (II) гидрида на моль исходного 10-дезацетилНО О баккатина III 7-Триалкилсилил-баккатин III можно выделять путем осаждения в воде и кристаллизации, из его НО" (II) раствора в сложном алифатическом эфире, таком, как этилацетат, с помощью простого эфира, такого, как диизопропиловый эфир Обычно выход близок к 80%, в расчете на используемый 106сос Б н 5 дезацетил-баккатин III В общей формуле (1), каждый из символов R обозначает предпочтительно линейный или раз7-Триалкилсилил-баккатин III, полученный советвленный алкильный радикал с 1 - 4 атомами гласно способу настоящего изобретения, может углерода Более конкретно каждый из символов R быть использован, после выделения или в виде обозначает этильный радикал раствора в сложном алифатическом эфире, таком, Согласно J-N Denis и А Е Greene, J Am как этилацетат, для получения паклитаксела или Chem Soc 110, 5917 - 5919 (19 ), известно полуего производных согласно известным способам, чение продукта общей формулы (1) из 10таким, как описанные, например, в европейском дезацетил-баккатина III формулы (II), который патенте ЕР-0 336 840 или в международной заявсначала селективно силилируют в положении 7 ке ВОИС 92/09589 таксанового цикла для получения 7Следующий пример иллюстрирует осуществтриалкилсилил-10-дезацетил-баккатина III, затем ление способа согласно изобретению селективно ацетилируют в положении 10 полученПример ный 7-триалкил-силил-10-дезацетил-баккатин III К раствору 293,9г 10-дезацетил-баккатина III в Согласно известному способу, реакцию сили2,7л пиридина в течение 1 часа 20 минут добавлирования осуществляют путем обработки 10ляют 182г триэтилсилилхлорида Полученный дезацетил-баккатина III избытком триалкилсилилраствор перемешивают в течение 40 часов при галогенида общей формулы (III) Hal - S (R)3 (III) в 5°С Затем добавляют 360г уксусного ангидрида, которой Гал обозначает атом галогена и R имеет поддерживая температуру при 5°С Полученную вышеуказанное значение, работая в основном суспензию перемешивают в течение 48 часов при органическом растворителе, таком, как пиридин, 20°С, затем выливают в 40л воды со льдом Полупри температуре около 20°С Обычно 7ченный осадок отделяют путем отфильтровыватриалкилсилил-10-дезацетил-баккатин III получания, после чего промывают 8 раз 2 литрами воды ют с выходом около 85% и, наконец, 3 литрами этилацетата Органическую фазу сушат над сульфатом магния После отСогласно известному способу, ацетилировафильтровывания и концентрирования при пониние осуществляют путем обработки 7женном давлении полученный продукт кристаллитриэтилсилил-10-дезацетил-баккатина III избытзуют из диизопропилового эфира Таким образом ком ацетилхлорида, работая в основном органиполучают, с выходом 77%, 7-триэтилсилилческом растворителе, таком, как пиридин, при баккатин III, характеристики которого следующие температуре около 0°С Обычно 7Т пл = 254°С, триалкилсилилокси-баккатин-Ш формулы (1) получают с выходом 85% из 7-триэтилсилилСпектр протонного ядерного магнитного резобаккатина III нанса (400мгц, дейтерохлороформ, 5 в м д (милТак, согласно известному способу, 7лионных долях)) 0,58 (мт, 6Н СЬІ2, этил), 0,92 (т , триалкилсилил-баккатин III получают с выходом J = 7,5гц, 9Н СНз, этил), 1,02 (с , ЗН СН3), 1,18 (с , около 72% ЗН СНз), 1,68 (с, ЗН СНз), 1,75 (с ш, 1Н ОН в положении 1), 1,87 и 2,53 (2мт , 1Н каждый СН 2 в В настоящее время найдено, и это составляет положении 6), 2,18 (с, 6Н СН 3 и СОСН3), 2,27 предмет настоящего изобретения, что продукт (мт, 2Н СН 2 в положении 14), 2,28 (с, ЗН общей формулы (1) можно получать с лучшими СОСНз), 2,47 (с ш , 1Н ОН в положении 13), 3,88 выходами за счет осуществления силилирования (д , J = 7гц, 1Н Н в положении 3), 4,13 и 4,30 (2 д , и ацетилирования без выделения промежуточного J = 8,5гц, 1Н каждый СН 2 в положении 20), 4,50 7-триалкилсилил-10-дезацетил-баккатина III (дд , J = 11 и 7гц, 1Н Н в положении 7), 4,81 (мт, Согласно изобретению, 10-дезацетил1Н Н в положении 13), 4,95 (д ш , J = 10гц, 1Н Н в баккатин III, растворенный в основном органичеположении 5), 5,63 (д , J = 7гц, 1Н Н в положении ском растворителе, выбираемом среди пиридина 2), 6,46 (с, 1Н Н в положении 10), 7,46 (т, J = и пиридинов, замещенных одним или несколькими 5 44730 6 8,5гц, 2Н -ОСОС6Н5 Н в мета - положении), 7,60 8,10 (д , J = 8,5гц, 2Н -ОСОС6Н5 Н в орто - поло(т , J = 8,5гц, 1Н -ОСОСбНб Н в пара - положении), жении) ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90