Лікарський засіб триметазидину дигідрохлорид у формі матриксної таблетки з пролонгованою дією

1. Лікарський засіб триметазидину дигідрохлорид у формі матриксної таблетки з пролонгованою дією, який містить триметазидину дигідрохлорид, гідрофільні речовини, що включають гідрофільний наповнювач, гідрофільний структуроутворювач, нерозчинні речовини, що включають полімер метакрилової кислоти, гідрофобну речовину і допоміжні речовини, який відрізняється тим, що для забезпечення вивільнення протягом 12 годин при фіксованому терапевтичному вмісті триметазидину дигідрохлориду він містить, мас. %: гідрофільні речовини 45,4-46,4 в тому числі триметазидину дигід9-25 рохлорид нерозчинні речовини 52,2-54,0 в тому числі полімер метакрилової 26,0-27,0 U 2 (19) 1 3 Недоліком заявленого складу є те, що при 30% вмісту діючої речовини відносно середньої маси таблеток-ядер недостатнім є вміст інших компонентів, зокрема наповнювача, для забезпечення розчинення протягом 8 годин. Недоліком цього складу є також те, що у заявлених матеріалах показана можливість застосування різних наповнювачів: манітолу, лактози, кальцію гідрофосфату дигідрату, що розрізняються своєю розчинністю, але ані у формулі винаходу, ані в описі не зазначено, як впливає ця відмінність на склад та технологію виготовлення. Використання наповнювачів з різними технологічними властивостями, кристалічною структурою, розчинністю, поводженням при зволоженні поза сумнівом впливає на структуру твердої матрицію. В основу корисної моделі поставлено задачу створення лікарського засобу триметазидину дигідрохлориду у формі матриксної таблетки з пролонгованою дією шляхом підбору складу компонентів, їх кількості для забезпечення дії триметазидину дигідрохлориду протягом 12 годин для дози 35мг триметазидину дигідрохлориду з можливістю використання препарату два рази на добу. Поставлену задачу вирішують тим, що лікарський засіб триметазидину дигідрохлориду у формі матриксної таблетки з пролонгованою дією, який містить триметазидину дигідрохлорид, гідрофільні речовини, що включають гідрофільний наповнювач, гідрофільний структуроутворювач, нерозчинні речовини, що включають полімер метакрилової кислоти, гідрофобну речовину, і допоміжні речовини, згідно з корисною моделлю, для забезпечення вивільнення протягом 12 годин при фіксованому терапевтичному вмісті триметазидину дигідрохлориду він містить, мас.%: гідрофільні речовини 45,4-46,4 в тому числі, триметазидину дигід9-25 рохлорид нерозчинні речовини 52,2-54,0 в тому числі, полімер метакрилової кислоти 26,0-27,0 допоміжні речовини решта. Як гідрофільний наповнювач використовують манітол у кількості 7,5-14,5%. Як гідрофільний структуроутворювач використовують мікрокристалічну целюлозу у кількості 1222%. Як полімер метакрилової кислоти використовують еудрагіт RS РО у кількості 26-27%. Як нерозчинну гідрофобну речовину використовують віск монтановий у кількості 26-27%. Як допоміжні речовини використовують змащувальні та ковзні речовини. Як допоміжну речовину можуть використовувати магнію стеарат у кількості 0,5-1,5%. Знайдені закономірності кількісного співвідношення компонентів дозволяють прогнозувати швидкість вивільнення триметазидину дигідрохлориду і порядок застосування препарату. Враховуючи те, що останнім часом лікарі рекомендують застосовувати цей препарат протягом тривалого часу, позитивним результатом є те, що таблетка більше 12 годин знаходиться цілою у шлунково 45562 4 кишковому тракті і застосовані допоміжні речовини не впливають ані на стінки кишечника, ані на його мікрофлору. Кінетика виділення триметазидину дигідрохлориду при дворазовому споживанні і дозі 35мг має такі характеристики: за годину після прийому 25-45%, через 3 години - 43-63%, через 8 годин не менше, ніж 80%. Така кінетика розчинення підтверджується для таблеток з 35мг триметазидину дигідрохлориду теоретично розрахованими фармакокінетичними показниками: концентрація у плазмі Css=84нг/мл, час напіврозпаду - 6 годин, Тмакс.=1,8±0,7 години. Матриця формується із суміші двох водорозчинних кристалічних речовин - триметазидину дигідрохлориду і манітолу з гідрофільною обмежено речовиною, що набрякає і має пористу структуру, сформовану дрібними кристалами - мікрокристалічною целюлозою. Ця суміш обробляється гідрофобною речовиною - мікронізованим воском, і частки порошкової маси покриваються плівкою з полімеру метакрилової кислоти з незалежною від Ph малою швидкістю дифузії водних розчинів. Таким полімером є еудрагіт RS РО. Введення до складу матриці розчинної та гідрофобної речовин показало, що при значному збільшенні маси таблетки (у таблетках по 35мг від 140 до 360мг) ефективна кількість воску практично постійно 26,2-27% від маси таблетки. Кількість полімеру RS РО також практично незмінна і становить 26-27% для таблеток по 35мг та з вивільненням 12 годин. Для таблеток по 35мг та з вивільненням 12 годин сумарний відсоток гідрофільних речовин становить 45,4-45,8%. Створюється також можливість використання манітолу як наповнювача. Одночасне застосування мікрокристалічної целюлози та гідрофобної пластичної речовини воску монтанового привело до створення закритих пористих структур, що містять суміші гідрофільних речовин, - триметазидину дигідрохлориду і манітолу. Таким чином, запропонована матриця, яка на відміну від гелевих матриць, що мають відкриту пористу структуру з полімерами типу гідроксипропілметилцелюлози та монолітних полімерних матриць, має пористу структуру з програмованим вивільненням гідрофільних речовин. Одержані результати дають підставу стверджувати, що запропонований склад таблетки створює новий тип твердої матриці, яка займає проміжне місце між твердою матрицею, що звільняє діючу речовину шляхом ерозії з поверхні таблетки, і гелевою матрицею, що звільняє речовину шляхом дифузії крізь в'язкий шар набряклого полімеру. Створена матриця завдяки системі закритих пор і рівномірному розподілу ліофільних часток гідроксипропілметилцелюлози утворює тверду пористу матрицю, пори якої утворили частки гідроксипропілметилцелюлози, що поглинають розчин речовини, а потім поступово виділяють його. Корисна модель пояснюється прикладами. Склад таблетки-ядра, визначений у мас.% маси таблетки-ядра і наведений у Таблиці 1. 5 45562 6 Таблиця 1 Склад таблетки Триметазидину дигідрохлорид Манітол Еудрагіт RS РО Віск монтановий гліколевий Мікрокристалічна целюлоза Магнію стеарат Спирт етиловий або ізопропіловий у достатній кількості Маса таблетки-ядра Покриття Opadry Вода очищена Приклад 1 25 7,9 27 26,2 12,9 1 Приклад 3 9,72 14,17 26,92 26,13 21,56 1,5 140мг 8мг Вода очищена та спирт етиловий або ізопропіловий використовуються і випаровуються у технологічному процесі, тому не входять до складу кінцевого продукту та загальної маси таблетки. Лікарський засіб одержують наступним чином. Крок 1. Зважують прописану у прикладах 1-3 кількість еудрагіту RS PO, спирту етилового або ізопропілового і готують 22,5% розчин полімеру в спирті. Крок 2. Зважують триметазидину дигідрохлорид, манітол, целюлозу, віск монтановий і поміщають в установку киплячого шару. Крок 3. Перемішують порошки протягом 30хв., подаючи повітря очищене зі швидкістю 25003 3100м /година. Крок 4. Піднімають температуру у камері до 65° і подають розчин з кроку 1. Крок 5. Приклад 2 14 12,4 26,96 26,16 19.2 1,28 250мг 15мг 360мг 20мг Сушать гранулят до залишкової вологості 23%, вивантажують, калібрують через сітку з діаметром отворів 1мм. Крок 6. Зважують магнію стеарат, додають до грануляту і перемішують протягом не більше 3хв. Крок 7. Пресують пресінструментом таблетки із середньою масою, що відповідає прикладам 1-3, міцністю на роздавлювання не нижче 80Н, стираністю не більше 0,2%. Крок 8. Покриття OPADRY II розчиняють у воді до концентрації 18%. Крок 9. Таблетки поміщають в апарат для нанесення покриттів і покривають їх розчином з кроку 7, до сухого покриття на поверхні таблетки масою, зазначеною у прикладах 1-3. Далі наведена порівняльна Таблиця 2 фізикомеханічних властивостей таблеток прототипу і заявленого препарату. Таблиця 2 Фізико-механічні властивості Середня маса, мг Твердість, Н Стираність,% Діаметр, мм Прототип 150 130 не більше 0,1 7 Приклад 1 140 125 менше 0,1 7 Як видно з таблиці, фізико-механічні властивості майже не відрізняються. Порівняльні випробуван Заявлений препарат по 35мг Приклад 2 250 130 менше 0,1 8 Приклад 3 360 145 менше 0,1 10 ня розчинення таблеток триметазидину дигідрохлориду наведені в Таблиці 3. Таблиця 3 Норма 12год., % Приклад 1 % 36,3 52,6 84,8 1 - 25-45 2 - 43-63 8 - більше 80 Як видно, запропонований склад матриці дозволяє забезпечити застосування розчинного наповнювача - манітолу, витримати в широкому інтервалі розмірів та маси таблеток програму Комп’ютерна верстка Н. Лиcенко Заявлений препарат по 35мг Приклад 2 % 38,1 56,2 88,1 Приклад 3 % 42,4 59,7 98,0 вивільнення, застосовувану у фармацевтичній промисловості для дворазового вживання триметазидину дигідрохлориду. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601