Спосіб попередження кардіоваскулярних подій у осіб з атеросклерозом і ішемічною хворобою серця

Спосіб попередження кардіоваскулярних подій у осіб з атеросклерозом і ішемічною хворобою серця, що включає генетичне сканування, який відрізняється тим, що визначають рівень/активність СЕТР у плазмі крові імунофермен 3 тические аспекты фармакотерапии при сердечнососудистой патологии // Укр. терап. журн. - 2006. № 2.- С. 92-99; Chasman D.I., Posada D., Subrahmanyan L. et al. Pharmacogenetic study of statin therapy and cholesterol reduction // J. Am. Med. Assoc. - 2004. - Vol. 291. - P. 2821-2827]. Попередження кардіоваскулярних подій у осіб з АС і ІХС істотно залежить від гіполіпідемічної терапії, що включає інгібітори 3-гідрокси-3метилглутарил коензим А (ГМГ-КоА) редуктази статини. Клінічними дослідженнями, що включають велику кількість пацієнтів, доведений гіполіпідемічний ефект статинів і значне зниження смертності від ІХС, нефатального ІМ, усіх випадків смертності від серцево-судинних захворювань. Ефект статинів також полягає в підвищенні ХС ЛПВЩ і зниженні ТГ. Препарати цього ряду істотно сповільнюють прогресування АС, стабілізують атеросклеротичну бляшку і знижують субентімальне запалення. Статини впливають на інші складові атеросклеротичного процесу: знижують рівні естерифікації ХС, окислювання ЛПНЩ, знижують проліферацію і міграцію гладком'язових клітин (ГМК), пригнічують експресію адгезивних молекул, адгезію моноцитів. Незважаючи на те, що статини, як правило, добре переносяться, фармакотерапія ефективна в зниженні рівня загального холестерину (ЗХС), ХС ЛПНЩ і зниженні кардіоваскулярного ризику, всетаки існує широка варіабельність індивідуальної відповіді. Крім того, у визначеної частини пацієнтів статини мають недостатній гіполіпідемічний ефект й у них не відбувається регресу АС. Усі ці проблеми вирішує персоналізована медицина, в основі якої лежить генетичне сканування, а метою є підбор ефективних індивідуальних схем фармакотерапії [Jisun Oh, Matthew R Ban, Brooke A Miskie, Rebecca L Pollex, Robert A Hegele Genetic determinants of statin intolerance // Lipids in Health and Disease. - 2007. " Vol. 6. - P.7; Chasman D.I., D. Posada, L. Subrahmanyan et all. Pharmacogenetic study of statin therapy and cholesterol reduction. // J. Am. Med. Assoc. -2004. - Vol. 291. - P. 2821-2827]. Даний спосіб попередження кардіоваскулярних подій у осіб з атеросклерозом і ішемічною хворобою серця є найбільш близьким до того, що заявляється, за технічною суттю та результатом, який може бути досягнутим, тому його обрано за прототип. В основу корисної моделі покладено задачу підвищення ефективності попередження кардіоваскулярних подій у осіб з атеросклерозом і ІХС. Задачу, яку покладено в основу корисної моделі, вирішують тим, що у відомому способі попередження кардіоваскулярних подій у осіб з атеросклерозом і ішемічною хворобою серця, що включає генетичне сканування, згідно з корисною моделлю, визначають рівень/активність СЕТР у плазмі крові імуноферментним методом з використанням подвійних антитіл і генотип СЕТР методом полімеразної ланцюгової реакції з наступним рестрикційним аналізом Tagl рестриктазою і при високому рівні/активності СЕТР чи при В1В1 генотипі (гомозиготи) призначають високі дози статинів; при генотипі В1В2 (гетерозиготи) тривале при 53273 4 значення високих доз препаратів контролюють визначенням рівня/активності СЕТР і при рівні цього показника >1,8мкг/мл агресивну терапію продовжують, а при 1,8мкг/мл дозу препарату знижують; гомозиготам В2В2 з низьким рівнем/активністю СЕТР тривалу агресивну терапію статинами не призначають. Білок, що переносить ефіри холестерину (CETP-cholesterol ester transfer protein) відіграє ключову роль у метаболізмі ліпопротеїдов (ЛП), сприяючи обміну тригліцеридів і ефірів холестерину (ЕХС) між частинками ЛП. Фермент здійснює перенос ЕХС із ліпопротеїдів високої щільності на аполіпопротеїн В (апоВ)-вміщуючі ЛП, з наступним їх захопленням гепатоцитами і, таким чином, бере участь у зворотному транспорті ХС. При підвищеному рівні ТГ і посиленому переносі ЕХС/ТГ між ліпопротеїдними частинками СЕТР може индукувати утворення більш дрібних щільних частинок ЛПНЩ, що відрізняються атерогенними властивостями, зниження рівня ХС ЛПВЩ. Висока концентрація/активність СЕТР, як правило, зв'язана з низьким рівнем ХСЛПВЩ. Мутації гена СЕТР мають відношення до довгострокового прогнозу і відповіді на терапію статинами при ІХС. Згідно з отриманими даними, активність СЕТР знаходиться в зворотній залежності з ризиком атеросклерозу коронарних артерій. Технічний ефект корисної моделі обумовлений тим, що при агресивній фармакотерапії статинами TagIB-B2 генотип, який характеризується низькою активністю СЕТР і високим рівнем ХС ЛПВЩ, можна розцінювати як фактор ризику кардіоваскулярних подій і смертності. Аллель В2 оцінена як протективна при аналізі виживаності протягом 2 років у групі плацебо. При фармакогенетичній взаємодії TagIB поліморфізму з ефективністю агресивної терапії статинами В2 аллель зв'язаний зі сприятливим результатом. Спосіб виконують наступним чином: Визначають рівень/активність СЕТР у плазмі крові імуноферментним методом з використанням подвійних антитіл. Визначають генотип СЕТР методом полімеразної ланцюгової реакції з наступним рестрикційним аналізом Tagl рестриктазою. При високому рівні/активності СЕТР чи при В1В1 генотипі (гомозиготи) призначають високі дози статинів. При генотипі В1В2 (гетерозиготи) тривале призначення високих доз препаратів контролюють визначенням рівня/активності СЕТР і при рівні цього показника >1,8мкг/мл агресивну терапію продовжують. При 1,8мкг/мл дозу препарату знижують. Гомозиготам В2В2 з низьким рівнем/активністю СЕТР не призначають тривалу агресивну терапію статинами. Ефективність способу ілюструють наступні приклади: Приклад 1. Хворий К., 66 років, надійшов у стаціонар зі скаргами на давлючі загрудинні болі при мінімальному фізичному навантаженні, які іррадіюють у ліву руку, шию, задишку при ходьбі, головні болі переважно в потиличній області, запаморочення. 5 З анамнезу: хворіє на гіпертонічну хворобу більше 15 років, максимальний артеріальний тиск (AT) 220/120мм. рт. ст. Переніс передній перегородковий інфаркт міокарда. З того часу регулярно приймає лізиноприл 10мг 1 раз у добу, аріфонретард 1 раз вранці, кардикет 20мг 2 рази у добу, аспірин-кардіо 1 раз у добу, аторвастатин у дозі 40мг 1 раз у добу. Останнє погіршення 5 днів назад, коли підсилилася задишка, участилися приступи загрудинної болі, пітливість, почуття страху. Хворий самостійно приймав 2 таблетки нітрогліцерину - без ефекту. Машиною швидкої допомоги зроблена електрокардіограма (ЕКГ), на якій був виявлений негативний зубець Т у III, AVF, V3, V4. Хворий був доставлений у стаціонар. При огляді: стан хворого середнього ступеня тяжкості, свідомість ясна, шкірні покриви і слизуваті звичайного кольору. Над легенями везикулярне дихання. Частота дихальних рухів (ЧДР) 20 у 1хв. При перкусії: границя серця розширена вліво на 1,5см, при аускультації: тони серця ритмічні прискорені, акцент П тону над аортою. AT 180/90мм. рт. ст. Частота серцевих скорочень (ЧСС) 100уд у хв. Живіт м'який безболісний, печінка в краю реберної дуги. Набряків нижніх кінцівок немає. Симптом Пастернацького негативний по обидва боки. На підстави скарг, даних анамнезу й об'єктивного дослідження був поставлений попередній діагноз: ІХС, гострий Q-негативний повторний задній інфаркт міокарда. Атеросклеротичний і постінфарктний кардіосклероз, гіпертонічна хвороба III ст. Клінічний аналіз крові: гемоглобін (Нb) - 135г/л, еритроцити (Ер) - 4.5 1012/л, лейкоцити (Л) 5,4 1012/л, кольоровий показник (КП) - 0,92, швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ) - 19мм/час, паличкоядерні (П) - 7%, сегментоядерні (С) – 51%, еозинофіли (Е) -2 %, базофіли (Б) - , моноцити (М) -12%, лімфоцити (Л) - 28%. Біохімічний аналіз крові: АЛТ 0,22ммоль/л (N 0,1-0,68); ACT 0,16ммоль/л (N 0,1-0,45); лужна фосфатаза (ЛФ) 2,29ммоль/л (N 0,74-2,10); ХС ЛНЩ 1,7ммоль/л (N до 3,37); ТГ1,15 ммоль/л (N 1,0-2,29); ЗХС 3,41ммоль/л (N 3,3-5,5); ХС ЛПДНЩ 0,52ммоль/л (N 0,29-1,04); ХС ЛПВЩ 1,2ммоль/л (N 0,78-1,95); КА 1,8ммоль/л (N до 3). УЗД серця: ознаки атеросклеротичного аортокардіоскелерозу, гіпертрофія міокарда лівого шлуночка, зона гіпокінезії в задній стінці, фракція викиду (ФВ) 40%. Діагноз: ІХС, гострий Q-негативний повторний задній інфаркт міокарда, атеросклеротичний аортокардіосклероз, СН II А, гіпертонічна хвороба III ст. Додаткове дослідження - аналіз ДНК для визначення поліморфізму гена: СЕТР 0,9мкг/мол, генотип ВІВ2. Доза аторвастатину з 40мг у добу (протягом 6 місяців) була знижена до 20мг у добу. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський 53273 6 Приклад 2. Хворий С., 56 років, надійшов у стаціонар зі скаргами на давлючі загрудинні болі при фізичному навантаженні, які іррадіюють у ліву руку, шию, запаморочення, слабкість. З анамнезу: хворіє на гіпертонічну хворобу більше 15 років, максимальний AT 180/90мм рт. ст. Переніс передній перегородковий інфаркт міокарда. З того часу регулярно приймає престаріум 5мг 1 раз у добу, аріфон-ретард 1 раз вранці, кардикет 20мг 2 рази в добу, аспірин-кардіо 1 раз у добу, аторвастатин у дозі 20мг 1 раз у добу. Останнє погіршення 3 дні назад, коли підсилилася задишка, участилися приступи загрудинної болі, з'явилося почуття страху. Хворий самостійно приймав 2 таблетки нітрогліцерину, стан хворого поліпшився. Машиною швидкої допомоги зроблена ЕКГ, на якій був виявлений негативний зубець Т у ПІ, AVF, V3, V4. Хворий був доставлений у стаціонар. При огляді: стан хворого середнього ступеня тяжкості, свідомість ясна, шкірні покриви і слизуваті звичайного кольору. Над легенями везикулярние дихання. ЧДР 20 у 1хв. При перкусії: границя серця розширена вліво на 1,5см, при аускультації: тони серця ритмічні прискорені, акцент II тону над аортою. AT 180/90мм. рт. ст. ЧСС 100уд у хв. Живіт м'який безболісний, печінка в краю реберної дуги. Набряків нижніх кінцівок немає. Симптом Пастернацького негативний по обидва боки. На підстави скарг, даних анамнезу й об'єктивного дослідження був поставлений попередній діагноз: ІХС, гострий Q-негативний повторний задній інфаркт міокарда. Атеросклеротичний і постінфарктний кардіосклероз, гіпертонічна хвороба III ст. Клінічний аналіз крові: Нb -135г/л. Ер 4.5 1012/л, Л - 5,4 1012/л, КП -0,92, ШОЕ 19мм/час, П - 7%, С - 51%, Е - 2%, Б -, М -12%, Л 28%. Біохімічний аналіз крові: АЛТ 0,22ммоль/л (N 0,1-0,68); ACT 0,16ммоль/л (N 0,1-0,45); ЛФ 2,29ммоль/л (N 0,74-2,10); XC ЛНЩ 1,7ммоль/л (N до 3,37); ТГ 1,15ммоль/л (N 1,0-2,29); ЗХС 3,41ммоль/л (N 3,3-5,5); XC ЛПДНЩ 0,52ммоль/л (N 0,29-1,04); XC ЛПВЩ 1,2ммоль/л (N 0,78-1,95); KA 1,8ммоль/л (N до 3). УЗД серця: ознаки атеросклеротичного аортокардіоскелерозу, гіпертрофія міокарда лівого шлуночка, зона гіпокінезії в задній стінці, ФВ 40%. Діагноз: ІХС, гострий Q-негативний повторний задній інфаркт міокарда, атеросклеротичний аортокардіосклероз, СН II А, гіпертонічна хвороба III ст. Додаткове дослідження - аналіз ДНК для визначення поліморфізму гена: СЕТР 1,99мкг/мол, генотип BIB1. Доза аторвастатину залишилася не змінною (до 20мг у добу). Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601