7a-(x-аміноалкіл)естратриєни та фармацевтичний препарат, що їх містить

1 Заміщені 7а-(^-амшоалкіл)естратриєни загальної формули ,17 і 16В 16О (X) у якій бічний ланцюг SK являє собою залишок формули А В D Де m означає 4, 5 або 6, п означає 0, 1 або 2, х означає 0, 1 або 2, А являє собою атом водню або Сі-Сбалкільну групу, В і D кожний являє собою атом водню, або А і В обидва разом являють собою алкіленову групу -(СЬУр-, де р означає 2, 3, 4 або 5, a D являє собою атом водню, або А і D обидва разом являють собою алкіленову групу -(Cbbjq-, де q означає 2, 3 або 4, а В являє собою атом водню, і Е являє собою незаміщений або одно- до п'ятикратно фторований етильний залишок, або кінце вий замісник -(СЬІ2)з-Е, у бічному ланцюзі замінений на необов'язково заміщений арильний або гетероарильний залишок, пов'язаний безпосередньо або через моно-, ди- чи триметиленову групу з атомом сірки, R3 являє собою атом водню, вуглеводневий залишок з числом атомів вуглецю до 8 або залишок формули R3 -С(О)-, де R3 означає атом водню або вуглеводневий залишок із числом атомів вуглецю до 8 або фенільний залишок, R11 являє собою атом водню, атом галогену або нітрооксигрупу -О- NO2, R1/, R15a, R f5e , R16a i R i 6 e кожний означає атом водню, або р14 J р15а я в л я ю т ь С о б о Ю ДОДЭТКОВИЙ ЗВ'ЯЗОК а б о метиленовий місток, або R 1 5 0 являє собою метильну групу, а R 1 5 a являє собою атом водню, або pi5a J рі5@ к о ж н и и означає метильну групу, або рі5@ ! ріб@ о б И д В а разом являють собою метиленовий місток, або R 1 6 a або R 1 6 0 означає атом галогену, або ріба ! ріб@ 0 0 - И д В а разом являють собою метиліденову групу, а ІНШІ із замісників R14, R 15a , R 150 R 1 6 a | R 1 кожнии означає атом водню, 17 R у а- або р-положенні являє собою атом водню, Сі-Сбалкільну, Сг-Сбалкенільну або C-zСбалкінільну групу чи трифторметильну групу, а R 17 являє собою атом водню або залишок формули R 17 -С(О)-, де R 17 означає атом водню або вуглеводневий залишок із числом атомів вуглецю до 8, або, якщо R 17 перебуває в a-положенні, то R 17 разом із R 14 являють собою етановий місток, за умови, що, якщо А і В обидва разом не означають -(СНгір- або А і D обидва разом не означають (СЬЫсг, щонайменше один із замісників R11, R14, R 15a , R 15p , R 1 6 a і R 16p не є воднем, а також їхні фізіологічно прийнятні кислотноадитивні солі органічних та неорганічних кислот 2 Естратриєни 3 Естратриєни 4 Естратриєни 5 Естратриєни 6 Естратриєни групу за п за п за п за п за п 1, де m означає 5 1, де п означає 0 1, де п означає 1 1, де п означає 2 1, де А являє собою метильну О о> о ю 50792 7 Естратриєни за п 1, дехозначає 0 8 Естратриєни за п 1, дехозначає 1 9 Естратриєни за п 1, дехозначає 2 10 Естратриєни за п 6, де п означає 1 11 Естратриєни за п 1, де А і В спільно являють собою -(СНгіз12 Естратриєни за п 11, де п означає 0 13 Естратриєни за п 12, де х означає 0 14 Естратриєни за п 1, де Е являє собою перфторетильний залишок 3 15 Естратриєни за п 1, де R являє собою атом водню 3 16 Естратриєни за п 1, де R являє собою метильну групу 3 17 Естратриєни за п 1, де R являє собою ацетильну групу 11 18 Естратриєни за п 1, де R являє собою атом водню 19 Естратриєни за п 1, де R11 являє собою атом фтору 20 Естратриєни за п 1, де R11 являє собою нітрооксигрупу 21 Естратриєни за п 1, де R14 являє собою атом водню 22 Естратриєни за п 1, де R14 разом з R15a утворюють додатковий зв'язок 23 Естратриєни за п 1, де R150 являє собою метильну групу 24 Естратриєни за п 1, де R150 з R160 утворюють разом метиленовий місток 25 Естратриєни за п 1, де R16a являє собою атом галогену (F, СІ, Вг, І) 26 Естратриєни за п 25, де R16a являє собою атом фтору 27 Естратриєни за п 1, де R16a і R160 спільно утворюють метиліденову групу 28 Естратриєни за п 1, де R17 перебуває в аположенні 29 Естратриєни за п 28, де R17 являє собою трифторметильну групу 30 Естратриєни за п 28, де R17 являє собою метильну групу 31 Естратриєни за п 28, де R17 являє собою атом водню 32 Естратриєни за п 1, де R17 перебуває в рположенні 33 Естратриєни за п 32, де R17 являє собою метильну групу 34 Естратриєни за п 32, де R17 являє собою атом водню 35 Естратриєни за п 28, де R і R спільно утворюють етановий місток 36 Естратриєни за п 1, де SK являє собою залишок формули —Top-7a-{5-[(2S)-2-(4трифторметилфенілтюметил)піролідин-1іл]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл, 11р-фтор-17а-метил-7а-{5-[(23)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфінілметил)піролідин-1іл]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл, 11р-фтор-17а-метил-7а-{5-[(2Р)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентилтюметил)піролідин-1іл]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл, 11 р-фтор-7а-{5-[(23)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентилтюметил)піролідин-1іл]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл, 11 р-фтор-7а-{5-[(23)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфінілметил)піролідин-1іл]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл, 11 р-фтор-7а-{5-[(23)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфонілметил)піролідин-1іл]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл 41 Фармацевтичний препарат, що містить щонайменше одну сполуку загальної формули І за п 1, а також один фармацевтично прийнятний носій 42 Сполуки за п 1 для виготовлення лікарських засобів 50792 Даний винахід відноситься до заміщених 7а(Е,-амшоалкіл) естратриєнів загальної формули І 17і ' у якій бічний ланцюг SK являє собою залишок формули Де —(CH2)m А В Р т означає 4, 5 або 6, п означає 0, 1 або 2, 1 х означає 0, 1 або 2, | А являє собою атом водню або С1-С5 алкільну групу, В і D кожний являє собою атом водню, або А і В обидва разом являють собою алкіленову групу -(СНгір-, де р означає 2, 3, 4 або 5, a D являє собою атом водню, або А і D обидва разом являють собою алкіленову групу -(CbhV, де q означає 2, 3 або 4, а В являє собою атом водню, і Е являє собою незаміщений або одно- до п'ятикратно фторований етильний залишок, або кінцевий замісник -(СЬІ2)з-Е у бічному ланцюзі замінений на необов'язково заміщений арильний чи гетероарильний залишок, пов'язаний безпосередньо або через моно-, ди- чи триметиленову групу з атомом сірки, R3 являє собою атом водню, вуглеводневий залишок з числом атомів вуглецю до 8 або залишок формули R3 -С(О)-, де R3 означає атом водню або вуглеводневий залишок із числом атомів вуглецю до 8 або фенільний залишок, R являє собою атом водню, атом галогену або нітрооксигрупу -О- NO2, R14, R15a, Rf5p, R16a і R16p кожний означає атом водню, або R14 і R15a являють собою додатковий зв'язок або метиленовий місток, або R15p являє собою метальну групу, a R15a являє собою атом водню, або R15a і R15p кожний означає метальну групу, або р15Р | р16Р обидва разом являють собою метиленовий місток, або R16a або R16p означає атом галогену, або R16a і R16p обидва разом являють собою метиліденову групу, а ІНШІ ІЗ замісників R14, R15a, R15p, R16a і R16p кожний означає атом водню, R17 у а- або р- положенні являє собою атом водню, С1-С5 алкільну, С2-С5 алкенільну або С2-С5 алкінільну групу чи трифторметильну групу, а R17 являє собою атом водню або залишок формули R17 -С(О)-, де 8 R означає атом водню або вуглеводневий залишок із числом атомів вуглецю до 8, або, якщо R17 перебуває в а-положенні, то R17 разом із R14 являють собою етановий місток, за умови, що, якщо А і В обидва разом не означають (СЬІ2)р- або А і D обидва разом не означають (Cbbjq-, щонайменше один із замісників R11, R14, R15a R 15^ R16a , R16p H e фізіологічне прийнятних кислотно-адитивних солей органічних та неорганічних кислот Даний винахід відноситься, крім того, до фармацевтичних препаратів, що містять ці сполуки загальної формули І та їхні фізіологічне прийнятні кислотно-адитивні солі органічних і неорганічних кислот, а також до застосування зазначених сполук для одержання лікарських засобів Більш прийнятне у сполуках загальної формули І атом азоту в бічному ланцюзі відділений п'ятьма метиленовими групами від атома вуглецю 7 стероїдного скелета Якщо А являє собою алкільну групу з числом атомів вуглецю до 5, то остання являє собою метильну, етильну, пропілову, ізопропілову, бутилову, ізобутилову, трет-бутилову, пентильну, ізопентильну або неопентильну групу, більш прийнятна з них для А метильна група Індекс п може означати 0,1 або 2, причому, якщо А являє собою атом водню або алкільну групи з числом атомів вуглецю до 5, то більш прийнятним значенням п є 1, внаслідок чого атом азоту і атом сірки відділені трьома метиленовими групами Атом азоту може бути фрагментом 4-7членного, ВІДПОВІДНО 5-7-членного гетероциклу, який у положенні 2, ВІДПОВІДНО 3 заміщений залишком бічного ланцюга -(CH2)n-SOx-(CH2)3-E Більш прийнятне А і В обидва разом являють собою триметиленову групу, тобто вони утворюють разом з атомом азоту і суміжним з ним атомом вуглецю заміщене в положенні 2 піролідинове кільце В останньому випадку більш прийнятним значенням п є 0, а більш прийнятним значенням х також є 0 Атом сірки у бічному ланцюзі може бути поданий у вигляді простого сірчаного містка (сульфіду), у вигляді сульфону або сульфоксиду Більш прийнятними є сульфіди Як залишок Е може розглядатися незаміщений або одно- до п'ятикратне фторований етильний залишок, більш прийнятний для Е перфторзалишок Якщо кінцевий замісник -(СН2)з-Е у бічному ланцюзі замінений на необов'язково заміщений арильний або гетероарильний залишок, пов'язаний безпосередньо або через моно-, ди- або триметиленову групу з атомом сірки, то арильний залишок являє собою переважно фенільний залишок, у випадку ж гетероарильного залишку останній являє собою переважно 2-фурильний або 2-ТІЄНІЛЬНИЙ залишок Як замісник цього арильного або гетероарильного залишку може бути подана, наприклад, пентафторетильна або трифторметильна група, більш прийнятне остання з них, у свою чергу, переважно в положенні 4 фенільного залишку 2-Фурильний або 2-ТІЄНІЛЬНИЙ залишок ВІДДІ 50792 лении переважно метиленовою групою від атома сірки Під замісником R3 атома кисню 3 мається на увазі в першу чергу атом водню Гідроксильна група може бути у той же час етерифікованою прямоланцюжковим або розгалуженим, насиченим або ненасиченим вуглеводневим залишком із числом атомів вуглецю до 8, таким, наприклад, як метильний, етильний, пропіловий, ізопропіловий, бутиловий, ізобутиловий, трет-бутиловий, пентильний, ізопентильний, неопентильний, гентильний, гексильний або октильний залишок, до простого ефіру або ж етерифікована ацильним залишком R3 С(О)-, де R3 означає атом водню або вуглеводневий залишок із числом атомів вуглецю до 8 чи фенільний залишок, до складного ефіру Стосовно замісника R11 мова може йти про атом водню, атом галогену (F, СІ, Вг, 1) або про нітрооксигрупу, більш прийнятним є атом фтору Якщо R11 є атомом водню або якщо А і В обидва разом не означають -(СЬІ2)р- або А і D обидва разом не означають -(Cbbjq-, то D-кільце має заміщення з групи, що включає 14,15-подвійний зв'язок, 14а,15а-метилен, 15р-метил, 15,15-диметил, 15р,16р-метилен, 16а- або 16р-галоген, з них у першу чергу 16а-фтор, 16-метиліден або 14а, 17аетано Серед більш прийнятних слід назвати 15(3метильну групу або 16а-атом фтору К17 може перебувати у а- або р-положенні У випадку Сі-Сбалкільної групи остання являє собою метальну, етильну, пропілову, ізопропілову, бутилову, ізобутилову, трет-бутилову, пентильну, ізопентильну або неопентильну групу Як С2Сбалкенільну групу можна назвати, наприклад, ВІНІЛЬНИЙ або алільний залишок Прикладами представників Сг-Сбалкшільної групи можуть служити етинільний 11-пропшільний залишки Якщо R17 перебуває в а-положенні, то його більш прийнятним значенням є атом водню, метильна або трифторметильна група чи утворений разом з R1 етановий місток Для R17 у рположенні слід в першу чергу назвати такі значення, як атом водню і метильна групи До більш прийнятних насамперед відносяться такі сполуки загальної формули І, у яких бічний ланцюг SK являє собою або залишок формули (CH2)5-N(CH3)-(CH2)3-SOX-(CH2)3-C2F5, де х означає 0,1 або 2, або -(CH2)5-N(A)-(CHB)-CH2-S-(CH2)3C2F5, де А+В = -(СНгіз- В останньому випадку сполуки мають переважно 17а-атом водню Для утворення кислотно-адитивних солей придатні неорганічні і органічні солі, ВІДОМІ спеціалісту в даній галузі техніки, які він може використовувати для одержання фізіологічне прийнятних солей Як кислотно-адитивні солі слід назвати насамперед пдрохлориди і метан сул ьфонати Нижче подані сполуки, що відносяться згідно з винаходом до особливо прийнятних 14,17-етано-7а- {5- [N-Menin-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю) пропіламшо] пентил} естра 1,3,5 (Ю)-триєн-З, 17р-діол, 14,17-етано-7а- {5- [N-Menin-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфініл) пропіламшо] пентил} естра-1,3,5(10) -триєн-3,17р -дюл, 3,17р-д іацетокси-14а, 17а-етано-7а- {5- [N 10 метил-г\І-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламшо] пентил} естра-1,3,5 (10) -триєн, 14,17-етано-7а- {5- [N-Me™n-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфоніл) пропіламшо] пентил} естра-1,3,5(10) -триєн-3,17р -дюл, 17а-трифторметил-7а{5[ІЧ-метил-ІЧ-З(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламшо] пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл, 15р,16р-метано-17а-метил-7а- {5- [ІЧ-метил-ІЧ3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламшо] пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл, 15р, 16р-метано-17а-метил-7а- {5- [N-метилN-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентансульфшіл)пропіламіно] пентил} естра-1,3,5(10) триєн-3, 17р-дюл, 15р,16р-метано-7а- {5- [N-Me™>N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю) пропіламшо] пентил} естра1,3,5 (10) -триєн-3,17р-дюл, 15р, 16р~метано-7а{5[N-метил-ІЧ-З(4,4,5,5,5-пентафторпентансульфшіл) пропіламіно] пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл, 15р-метил-7а{5[г\І-метил-І\І-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю) пропіламшо] пентил} естра1,3,5 (10) -триєн-3,17р-дюл, 15р,17а-диметил-7а{5[г\І-метил-І\І-3(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламшо] пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл, 11 р-фтор-7а{5[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю) пропіламшо] пентил} естра1,3,5(10) -триєн-3,17р-дюл, 11 р-фтор-7а{5[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфініл) пропіламшо] пентил} естра-1,3,5 (10) -триєн-3,17р -дюл, 11 р-фтор-7а{5[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфоніл) пропіламшо] пентил} естра-1,3,5 (10)-триєн-3,17р-дюл, 16а-фтор-17а-метил-7а(5- [г\І-метил-І\І-3(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламшо] пентил} естра-1,3,5 (10)-триєн-3,17р-дюл, 16а-фтор-17р-метил-7а{5- [N-метил-ІЧ-З(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламшо] пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл, 16а-фтор-17а-метил-7а{5- [г\І-метил-І\І-3(4,4,5,5,5-пентафторпентансульфшіл) пропіламіно] пентил} естра-1,3,5(10) -триєн-3,17р-дюл, 16а-фтор-17а-метил-7а{5- [г\І-метил-І\І-3(4,4,5,5,5-пентафторпентансульфоніл) пропіламіно] пентил} естра-1,3,5(10) -триєн-3,17р-дюл, 16а-фтор-7а{5[N-Me™>N-3(4,4,5,5,5пентафторпентилтю) пропіламшо] пентил} естра1,3,5 (10) -триєн-3,17р-дюл, 16а-фтор-7а{5[N-Me™>N-3(4,4,5,5,5пентафторпентилтю) пропіламшо] пентил} естра1,3,5 (10) -триєн-3,17а-дюл, 16а-фтор-7а{5[N-Me™>N-3(4,4,5,5,5пентафторпентансульфініл) пропіламшо] пентил} естра-1,3,5 (10)-трНєН-3,17р-дюл, 16а-фтор-7а{5[N-Me™>N-3(4,4,5,5,5пентафторпентансульфоніл) пропіламшо] пентил} естра-1,3,5 (10)-триєн-3,17р-дюл, 7а{5[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю) пропіламшо] пентил} естра1,3,5 (10), 14-тетраєн-3,17р-дюл, 7а{5[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5 50792 12 11 пентафторпентансульфініл) пропіламшо] пентил} пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл, естра-1,3,5 (10), 14-тетраєн-3,17р-дюл, 11 р-фтор-17а-метил-7а- {5- [(2S)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентилтюметил) піролідин-1-іл] пентил} 7а(5[Ы-метил-Ы-З(4,4,5,5,5естра-1,3,5(10) -триєн-3,17р-дюл, пентафторпентансульфоніл) пропіламшо] пентил} естра-1,3,5(10), 14-тетраєн-3,17р -дюл, 11р-фтор-7а{5[(2S) -2(4,4,5,5,57а(5[(2S)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентилтюметил) піролідин- 1-іл] пентил} пентафторпентилтюметил)піролідин-1-іл] пентил} естра-1,3,5 (10) -триєн-3,17р -дюл, естра-1,3,5 (10)-триєн-3,17р-дюл, 11 р-фтор-7а{5[(2S)-2-(4,4,5,5,57а{5[(2R)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфініл метил) піролідин-1-іл] пентафторпентилтюметил)піролідин-1пентил} естра-1,3,5 (10)-триєн-3,17р-дюл, іл]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл, 11 р-фтор-7а{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,517а-метил-7а{5[2-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфоніл метил) піролідин-1-іл] пентафторпентилтюметил)піролідин-1-іл] пентил} пентил} естра-1,3,5(10) -триєн-3,17р -дюл естра-1,3,5 (10)-триєн-3,17р-дюл, Сполуки загальної формули І являють собою 11 [3-фтор-7а{5[2-(4,4,5,5,5сполуки, що мають винятково високу антиестропентафторпентилтюметил)піролідин-1-іл] пентил} генну ефективність естра-1,3,5 (10)-триєн-3,17р-дюл, Під сполуками загальної формули І за винахо11р-фтор-17а-метил-7а- (5- [(2S)-2-(4,4,5,5,5дом маються на увазі, з одного боку, чисті антиеспентафторпентилтюметил)піролідин-1-іл] пентил} трогени або, з іншого боку, так звані часткові антаестра-1,3,5 (10)-трієн-3,17р-дюл, гоністи, іншими словами, антиестрогени з 11р-фтор-17а-метил-7а- {5- [(2S)-2-(4,4,5,5,5частковою естрогенною дією, такі, як тамоксифен пентафторпентансульфініл метил) пірол ідин-1або ралоксифен Однак агоністична, естрогенна іл]пентил'} естра-1,3,5 (10)-триєн-3,17р-дюл, дія у сполук за винаходом в будь-якому випадку 11р-фтор-17а-метил-7а- {5- [(2S)-2-(4,4,5,5,5виражена помітно слабкіше у порівнянні з тамокпентафторпентансульфоніл метил) піролідин-1-іл] сифеном На відміну від тамоксифену часткові пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-3, 17р-дюл, антагоністи загальної формули І виявляють свою 7а{5[(2S)-2-(4,4,5,5,5агоністичну, естрогенну дію вибірково стосовно пентафторпентансульфінілметил)піролідин-1тканин У першу чергу агоністична дія виявляється іл]пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл, стосовно кісток, у серцево-судинній системі та у ЦНС (центральній нервовій системі) Така агоніс7а{5[(2S)-2-(4,4,5,5,5тична дія не спостерігається насамперед стосовно пентафторпентансульфонілметил)піролідин-1-іл] матки пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-3, 17р-дюл, 11 р-фтор-17а-метил-7а{5[ІЧ-метил-ІЧ-ЗСполуки з антиестрогенними властивостями, (4,4,5,5,5-пентафторпентилтю)пропіламшо] тобто речовини з інгібуючою дією стосовно естропентил}естра-І,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл, генів, описані в численних публікаціях Як сполуки, 11 р-фтор-17а-метил-7а{5- [г\І-метил-І\І-3найбільш близькі за своєю структурою запропоно(4,4,5,5,5-пентафторпентансульфшіл) пропіламіно] ваним сполукам загальної формули І, слід розгляпентил} естра-1,3,5(10) -триєн-3,17р-дюл, дати описані в європейській заявці ЕР 0138504 стероїдні ПОХІДНІ, а з них насамперед 7а-[911 р-фтор-17а -метил- 7а- {5- [ІЧ-метил-ІЧ-З(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфшіл)-н-ноніл] (4,4,5,5,5-пентафторпентансульфоніл) пропіламіестра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл (ЕР-А 0138504, но] пентил} естра-1,3,5 (10) -триєн-3,17р-дюл, стор 58, передостання сполука) Ця сполука про11 р-фтор-7а{5[N-MeTHn-N-2-(4,4,5,5,5ходить у даний час КЛІНІЧНІ дослідження при лікупентафторпентансульфоніл) етиламшо] пентил} ванні гормонозалежних пухлин (раку грудей) і явестра-1,3,5 (10) -трттєН-3,17р-дюл, ляє собою на СЬОГОДНІШНІЙ день краще з відомих 11 р-фтор-7а{5-[N-MeTHn-N-2-(4,4,5,5,5стероїдних похідних, тобто таку сполуку, яка має пентафторпентилтю) пропіламшо] пентил} -3найвищу антиестрогенну ефективність пдроксіестра-1,3,5(10)-триєн-17-он, 11 р-фтор-7а{6[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5Фармацевтичні композиції, що містять сексуально-стероідні інгібітори зі стероїдним скелетом, пентафторпентилтю) пропіламшо] гексил} естращо має 7ос-бічний ланцюг при одночасній присут1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл, ності щонайменше ще одного замісника в поло11 р-фтор-7а{6[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5женні 14,15 або 16, є об'єктом винаходу європейпентафторпентансульфінш) пропіламшо] гексил} ської заявки ЕР 0376576 і можуть також естра-1,3,5 (10)-триєн-3,17р-дюл, розглядатися як найближчий рівень техніки 11 р-фтор-7а-(5{[Ы-3-(фуран-2Цілий ряд найрізноманітніших сполук, зокрема ілметилтю)пропіл] -N-метиламшо} пентил) естратаких стероїдного походження, так само як і таких 1,3,5 (10) -триєн-3,17р-дюл, із 2-фенілшдоловим скелетом, що мають антиест11 р-фтор-7а-(5{N-метил[І\І-3-(тюфен-2рогенну дію і/або приглушуючих біосинтез естроілметилтю) пропіл] зміно} пентил) естра-1,3,5(10)генів, описані в міжнародній заявці WO 93/10741 триєн-3,17р-дюл, Інші стероїдні антиестрогени, що несуть 11р11 р-фтор-7а-(5[(2S)-2-(4фенільний залишок, описані в європейських заявтрифторметилфенілтюметил)тролщин-1-іл] пенках EP-AS 0384842 і 0629635 тил} естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р -дюл, Стосовно сполук за винаходом мова йде про 11 р-фтор-17а-метил-7а- {5- [(2S)-2-(4,4,5,5,5антиестрогени з більш високою антиестрогенною пентафторпентансульфініл метил) піролідин-1-іл] ефективністю в порівнянні з вже згадуваним вище 14 13 50792 7a-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфшіл)-нДосліди in VIVO також підтверджують перевагу ноніл]естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлом сполук за винаходом у порівнянні з 7а-[9-(4,4,5,5,5Сполуки загальної формули І ВІДПОВІДНО ДО пентафторпентансульфініл)-н-ноніл]естраданої заявки в порівнянні з вже відомими стероїд1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлом Нижче наведені доними похідними згідно з ЕР-А 0138504 і ЕР-А сліди, що проводилися 367576 відрізняються наявністю бічних ланцюгів нового типу у атома вуглецю 7 стероїдного скеле1 Дослідження розростання матки у молодих та Ця структурна модифікація призводить до спопацюків, перорально (дослід на антиестрогенну лук, що мають високу антиестрогенну дію, як це дію) було підтверджено тестуванням трансактивацм 2 Дослідження пухлини Протипухлинна дія на На відміну від сполук в ЕР-А 0138504 сполуки залежний від гормонів рак молочної залози (рак загальної формули І мають, крім того, інше замімолочної залози у пацюків, індукований диметилщення у атома вуглецю 11 і/або у D- КІЛЬЦІ (за вибензантраценом (ДМБА)) нятком того випадку, коли А і В спільно означають 1 Дослідження розростання тіла матки у мо-(СЬІ2)р - або А і D спільно означають -(СЬІ2)Ч У лодих пацюків (антиестрогенна дія) порівнянні ж із сполуками в ЕР-А 0367576 сполуки Методика загальної формули І можуть нести у атома вуглеУ гризунів матка реагує на застосування естцю 11 і/або у D- КІЛЬЦІ ті ж самі або ІНШІ замісники рогенів збільшенням ваги (як проліферація, так і накопичення в тканині рідини) Це розростання Завдяки дисклеймеру у розшифровуванні заможна приглушити за рахунок одночасного увегальної формули І з числа сполук, що підпадають дення у відповідному дозуванні сполук, що мають під цю формулу, виключаються такі, які описані в антиестрогенну дію неопублікованій заявці DE Р 19622457 Антиестрогенну дію сполук за винаходом доПроведення досліду сліджували за допомогою аналізу трансактивацм ПІДДОСЛІДНІ тварини [Demirpence Е , Duchesne М -J , Badia Е , Gagne D Інфантильні ЖІНОЧІ особини пацюків вагою 35 і Pons М MVLN Cells A Biolummescent MCF-745г на початку досліду, кожну дозу, уводили 5 - 6 Denved Cell Line to study the Modulation of Estroтваринам gemc Activity, J Steroid Molec Biol , том 46, № 3, Приготування композиції і уведення субстан355 - 364 (1993), а також Berry M, Metzger D, цій Chambon P Role of the two activating domains of Для перорального уведення субстанції розвоthe estrogen receptor in the cell-type and promoterдили в одній частині етанолу (Е) і додавали 9 часcontext dependent agonistic activity of the antiтин арахісової олії (АО) estrogen 4-hydroxytamoxifen, The EMBO Journal, Постановка досліду том 9, crop 2811 - 2818 (1990)] ПІДДОСЛІДНІ інфантильні пацюки, ВІДНЯТІ ВІД Hela-клітини є клітинами, що містять вектор, "грудей матері", надходили з метою адаптації за який забезпечує нестійку експресію людського день до початку експерименту і відразу ж одержурецептора естрогену (HEGO), і ген-репортер Vitвали, у тому числі й у КЛІТИНІ, ВІДПОВІДНИЙ корм ТК-САТ, а MVLN-клітини являють собою клітини, Потім тваринам щодня один разом протягом 3 днів стабільно трансфектовані геном-репортером Vitуводили тестовану субстанцію у сполученні з TK-LUC Ефективність естрогенної дії визначали 0,5мкг естрадюлбензоату (ЕБ) ЕБ уводили завжди при 0,1 нМ естрадюлу підшкірне, тоді як тестовану субстанцію - перорально (р о) По закінченні 24 годин після уведення ІСбо-значення для нових сполук знаходяться в останньої дози тварин зважували, умертвляли і діапазоні їхніх наномолярних концентрацій матку видаляли Після препарування маток визнаСтосовно Неіа-, а також MVLN-КЛІТИННОІ ЛІНІЙ чали вагу ексудату (без вмісту) для сполук у прикладах 12, 15, 18, 25, 29, 31 і 36, так само як і для 7а- [9-(4,4,5,5,5Контроль пентафторпентилсульфініл) - н - ноніл] естра негативний контроль наповнювач (Е/АМ), 1,3,5(10)- триєн - 3,17(3 -дюлу були виявлені наО^мл^варина/день, ступні ІСбо-значення (тестування проводили згідно позитивний контроль 0,5мкг із зазначеним вище джерелом) Оцінка результатів На основі відносної ваги органа (мг/ЮОг ваги ІСзо [нМ] тіла) визначали для кожної групи середні значення Сполука Неіа- M V L N зі стандартним відхиленням (X + CO), а також доКЛІТИНИ КЛІТИНИ стовірність суттєвих ВІДМІН стосовно контрольної приклад 12 0,06 2,4 групи (ЕБ) з використанням критерію Данетта приклад 15 0,06 1,4 (Dunnett) (p 0,30 0,01 0,04 0,03 0,39 Результати підтверджують значно більш високу антиестрогенну ефективність сполук загальної формули І у порівнянні зі сполукою 7а- [9(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфшіл)-нноніл]естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл, ВІДПОВІДНО ПІСЛЯ орального уведення Сполуки за винаходом відрізняються більш високою бюдоступністю після орального уведення 2 Дослід ПО дослідженню пухлини Вплив на розростання пухлини на ДМБАмоделі у пацюків (Пухлина, змодельована під дією 9,10диметил-1,2-бензантрацену) Біологічна основа Розростання ДМБА-індукованої пухлини молочної залози у пацюка значною мірою залежить від естрогенів і пролактину Ефективні антиестрогени, антигестагени та інгібітори ароматази приглушують розростання пухлини Субстанції, що мають антигонадотропні і андрогенні властивості, також виявляють приглушуючу зростання пухлини дію Тваринний матеріал ЖІНОЧІ особини пацюків у ВІЦІ 45 - 47 днів (Sprague-Dawley, постачальник ZIH або Moellegard), 8 -10 тварин у кожній групі Постановка досліду Тваринам в один прийом уводили орально 10мг ДМБА Потім раз на тиждень тварин досліджували методом пальпації на розвиток пухлини По закінченні 6 - 10 тижнів після уведення ДМБА у кожної з тварин утворилося приблизно від 1 до 10 пухлин Розмір пухлини вимірювали щотижня штангенциркулем Коли щонайменше одна пухлина збільшувалася до певних розмірів (площа пухлини 150мм ), проводили оваріектомію, ВІДПОВІДНО приступали до лікування тварин випробуваною субстанцією Лікування проводили в більшості випадків щодня протягом приблизно 28 днів (докладно хід лікування див опис досліду) Надалі величину пухлини вимірювали раз на тиждень Оцінка результатів Загальний розмір пухлини у кожної тварини визначали до початку лікування (попередні показники) Потім ДЛЯ кожної групи визначали в процентному вираженні середній показник змін величини пухлини, що відбувалися стосовно початкових показників Крім того, визначали у процентному вираженні показник по кожній групі тварин, у яких пухлина, ВІДПОВІДНО (1), спала повністю (повна регресія), спала частково (2) (часткова регресія), (3) залишилася як раніше (без змін) або (4) продовжувала зростати (збільшення) Виявлені показники перевіряли на достовірність за допомогою критерію Данетта і зображували графічно Результати досліду При оральній дозі Змг/кг/день 11 р-фтор-7а-{5[2-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтюметил) піролідин 16 1 -іл]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл (сполука з прикладу 29) приглушує зростання пухлини сильніше порівняно з оральною дозою Юмг/кг/день 7а-[9-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфініл)-н-ноніл]естра1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу, який при зазначеній дозі виявляє лише незначний ефект у порівнянні з інтактним контролем Оваріектомія призводить до повної ремісії пухлин (фіг) Сполуки справляють інгібуючу дію на залежні від гормонів пухлинні клітини, насамперед вони приглушують зростання залежних від естрогенів пухлинних клітин молочної залози людини (MCF7) Антипроліферативна активність нових сполук у клітинних ЛІНІЯХ раку молочної залози вище в порівнянні з такою 7а-[9-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфшіл)-н-ноніл]естра-1,3,5(10)-триєн-3,17рдюлу Як чисті антиестрогени у контексті даного опису розглядаються такі сполуки загальної формули І, які у поданому нижче тесті in vitro на естрогенну ефективність не виявляють ніякої або лише незначну агоністичну дію (до порядку 10% від дії естрад і ол у) Часткову естрогенну дію визначали при цьому також за допомогою аналізу трансактивацм Неіаклітини трансфектували вектором, що забезпечує експресію людського рецептора естрогену (HEGO), і геном-репортером rPR-TK-CAT Цей генрепортер містить "елемент, відповідальний за естроген" гена-рецептора прогестерону у кролика (+698/+729-Region) перед ТК-САТ-геном (Savouret J F , Bailly A , Misrahi М , Rauch С , Redeuilh G , Chauchereau A , Milgrom E , Characterization of the hormone responsive element involved in the regulation of the progesterone receptor gene EMBO J 10, 1875-1883(1991) Естрогенну ефективність субстанцій визначали в концентрації 1мкМ Активація rPR-TKСполука з прикладу промотору [% естрадюлу]* 12 -11 15 -25 18 -24 25 -21 29 10 31 -5 36 -6 контроль ZM 182780 -15 * Негативний показник означає супресію активності гена-репортера нижче контрольних значень Сполуки за винаходом, насамперед коли вони являють собою чисті антиестрогени, можуть застосовуватися для терапії залежних від естрогенів захворювань, як, наприклад, рак молочної залози (терапія "другої лінії", уданому випадку терапія раку молочної залози, стійкого до тамоксифену, для ад'ювантного лікування раку молочної залози замість тамоксифену), рак ендометрію, гіперплазія простати, ановуляторна безплідність і меланома Чисті антиестрогени загальної формули І можуть використовуватися, крім того, як компонент в описаних у заявці ЕР 346014 В1 продуктах, що містять 17 50792 естроген і чистий антиестроген, а саме для одночасного, послідовного або роздільного застосування при виборчій естрогенній терапії жінок перед настанням або після настання клімактеричного періоду Сполуки загальної формули І, насамперед коли мова йде про чисті антиестрогени, можуть застосовуватися разом з антигестагенами (конкурентоспроможні антагоністи прогестерону) для лікування залежних від гормонів пухлин (див європейську заявку ЕР 310542 А) Іншими показниками до можливого застосування сполук загальної формули І є випадання волосся у ЧОЛОВІКІВ, дифузна алопеція, алопеція, обумовлена хіміотерапією, а також гірсутизм (див Hye-Sun Oh і Robert С , Smart Proc Natl Acad Sci USA, 93 (1996), crop 12525 -12530) Крім того, сполуки загальної формули І можуть застосовуватися для виготовлення медикаментів, призначених для лікування ендометрюзу і раку ендометрію Сполуки загальної формули І можна застосовувати далі для приготування фармацевтичних композицій, призначених для контролю чоловічої і жіночої безплідності (контроль чоловічої безплідності, див заявку Німеччини DE-A 19510862 0) Ті сполуки загальної формули І, що мають виборчу стосовно тканин естрогенну часткову дію, можуть знайти застосування в першу чергу для профілактики і терапії остеопорозу та для виготовлення препаратів, призначених для замісної терапії перед настанням, під час та після настання клімактеричного періоду (HRT) (Black L J , Sato M , Rowley E R , Magee D E , Bekele A , Williams D С , Cullman G J , Bendele R , Kauffman R F , Bensch W R , Frohk С A , Termme J D і Bryant H U Raloxifene [LY 139481 HCI] prevents bone loss and reduces serum cholesterol without causing uterine hypertrophy in ovanectomized rats, J Clm Invest 93 63 - 69, 1994) Естрогенна часткова дія виявляється винятково стосовно того органа, на який спрямована ця дія Винахід відноситься також до фармацевтичних препаратів, що містять щонайменше одну зі сполук загальної формули І (або їхні фізіологічне прийнятні кислотно-адитивні солі органічних і неорганічних кислот) та до застосування цих сполук для одержання лікарських засобів, призначених насамперед для лікування залежних від естрогенів захворювань і пухлин, і лікарських засобів для гормонозамісної терапії (HRT) Запропоновані ВІДПОВІДНО ДО винаходу сполуки і кислотно-адитивні солі придатні для приготування фармацевтичних складів і композицій Фармацевтичні композиції, ВІДПОВІДНО лікарські засоби, містять як активну речовину одну або декілька сполук за винаходом або їхні кислотно-адитивні солі, необов'язково в суміші з іншими фармакологічно, ВІДПОВІДНО фармацевтичне ефективними речовинами Одержання лікарських засобів здійснюють за відомою технологією, використовуючи при цьому ВІДОМІ і звичайні ДОПОМІЖНІ фармацевтичні речовини, а також ІНШІ звичайні носи і розріджувачі Такими носіями і допоміжними речовинами можуть служити, наприклад, ті з них, які рекомендуються, ВІДПОВІДНО вказані у наведених нижче публікаціях для використання як ДОПОМІЖНІ 18 речовини у фармації, косметиці та споріднених галузях (Ullmans Encyklopaedie der techmschen Chemie, том 4 (1953), crop 1 - 39, Journal of Pharmaceutical Sciences, том 52 (1963), crop 918 і далі, H v Czetsch-Lmdenwald, Hilfsstoffe fur Pharmazie und angrenzende Gebiete, Pharm Ind , № 2, 1961, crop 72 і далі, Dr H P Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fur Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, Cantor KG, Aulendorf in Wurttemberg, 1971 Сполуки за винаходом можуть призначатися для орального або парентерального уведення, наприклад, внутрішньочеревинного, внутрішньом'язового, підшкірного або черезшкірного Сполуки можна також імплантувати у тканину КІЛЬКОСТІ сполук, які уводять, варіюються у відносно широкому діапазоні, що визначається в кінцевому рахунку необхідним ефектом В залежності від стану пацієнта, ступеня і виду захворювання, а також типу призначення КІЛЬКІСТЬ сполуки, яку уводять, може складати від 0,1 до 25мг/кг ваги тіла, переважно від 0,5 до 5мг/кг ваги тіла на день Для людини це відповідає добовій дозі від 5 до 1250мг Більш прийнятна добова доза для людини складає від 50 до 200мг Це відноситься насамперед до випадків пухлинної терапії Для орального прийому можуть застосовуватися капсули, ПІЛЮЛІ, таблетки, драже і т д Уніфіковані дози поряд з активною речовиною можуть містити також фармацевтичне прийнятні носи, як, наприклад, крохмаль, цукор, сорбіт, желатин, мастила, кремнієва кислота, тальк і т д Уніфіковані дози для орального прийому можуть містити, наприклад, від 5 до 500мг активної речовини Для досягнення кращої бюдоступності активної речовини сполуки можна одержувати також у вигляді клатратів циклодекстрину 3 цією метою сполуки піддають взаємодії з а-, [3- або уциклодекстрином або з їхніми похідними (див РСТ/ЕР95/02656) Для парентерального уведення активні речовини можна розчиняти або суспендувати у фізіологічне прийнятному розріджувачі Як такі розріджувачі дуже часто використовують олії з добавками або без добавок агента, який сприяє розчинності, поверхнево-активної речовини, суспендуючого агента або емульгатора Прикладами використовуваних із зазначеною метою олій є оливкова олія, арахісова олія, бавовняна олія, соєва олія, рицинова олія, кунжутна олія Сполуки можна застосовувати також у вигляді депоін'єкцій або імплантованого препарату, які можна приготовляти таким чином, щоб забезпечити уповільнене вивільнення активної речовини Як інертні матеріали імплантати можуть містити у своєму складі, наприклад, полімери, які біологічно розкладаються, або синтетичні каучуки, як, наприклад, силіконовий каучук ДІЮЧІ речовини можна, крім того, для черезшкірного застосування загортати, наприклад, у пластир Запропоновані ВІДПОВІДНО ДО винаходу сполуки можуть бути отримані так, як це описано нижче Наведені далі приклади служать для більш докладного пояснення винаходу За аналогічною технологією, використовуючи аналогічні реагенти згідно з вмісними в прикладах даними, можна одержати всі сполуки загальної формули І Омилення ефір 19 них угруповань, так само як і етерифікування вільних гідроксильних груп з одержанням складних і простих ефірів здійснюють ВІДПОВІДНО за загальноприйнятими способами органічної хімії, 3 урахуванням різної реакційної спроможності етерифікованої і вільної 3- та 17-пдроксильних груп можна здійснювати вибіркове розщеплення 3,17-діефірів у положенні 3, а потім З-пдроксі-17ацилоксисполуку цілеспрямовано в положенні З далі функцюналізувати, точно така ж можливість існує для вибіркового етерифікування 3,17дипдрооксисполуки тільки в положенні 3 з одержанням складних або простих ефірів, після чого можна цілеспрямовано уводити в положенні 17 інший, ніж вже знаходиться в положенні 3, залишок Кислотно-адитивні солі сполук загальної формули І також можуть бути отримані за допомогою звичайних способів зі сполук загальної формули І Нижченаведені приклади призначені, як вже вказувалося, для більш докладного пояснення винаходу Приклад 1 14,17-етано-7а{5-[N-Me™n-N-3-(4,4 5 5,5пентафторпентилтю)пропіламіно] пентил}естра1,3,5(10)-триєн-3 17р-діол а) 7а-(5-третбутилдиметилсилілоксипентил)естр-4-ен-3,17-дюн У 70мл абсолютного тетрапдрофурану 15,1г магнієвої стружки піддають взаємодії з 175,6г 1бром-5-трет-бутилдиметилсилілоксипентану [Tetrahedron Letters 23, 1982, 4, 4147 -4150], розчиненими в 600 мл абсолютного ТГФ, з одержанням реагенту Гриньяра У цей охолоджений до - 20°С розчин у струмі азоту додають 59г йодиду МІДІ (1), а потім протягом одного години по краплях додають 50г естра-4,6-дієн-3,17-дюну [Steroids, том 1, 1963, ст 233 - 249], розчинених у ЗООмл абсолютного ТГФ Для наступної переробки додають по краплях 37,5мл оцтової кислоти, реакційну суміш розводять оцтовим ефіром, промивають насиченим розчином хлориду амонію, водою і розчином гідрокарбонату натрію і сушать Залишок, що утворився після упарювання, хроматографують на силікагелі Таким шляхом одержують 35,4г 7а-(5трет-бутилдиметилсилілоксипентил)ефтр-4-ен3,17-дюну [«]D 22 = +52,8° (з =0,535% у хлороформі) б) 7а-(5-пдроксипентил)естр-4-ен-3,17-дюн Розчин з 125,4г 7а-(5-третбутилдиметилсилілоксипентил)естр-4-ен-3,17дюну в 625мл метанолу і 347мл води перемішують з 694мл крижаної оцтової кислоти протягом 2,5 год при 50°С Після упарювання при 60°С під вакуумом одержують 94,1г сирого 7а-(5пдроксипентил)естр-4-ен-3,17-дюну у вигляді олії в) 7а-(5-ацетоксипентил)естр-4-ен-3,17-дюн Розчин з 94г сирого 7а-(5-пдроксипентил)естр4-ен-3,17-дюну в 620мл піридину повільно змішують з ЗЮмл ацетанпдриду і перемішують протягом 2 год при 25°С Потім при охолодженні льодом повільно змішують із 116мл води, розводять З л діетилового ефіру, органічну фазу після промивання розчином гідрокарбонату натрію сушать і випарюють Залишок хроматографують на силіка 50792 20 гелі, одержуючи в результаті 84,4г 7а-(5ацетоксипентил)естр-4-ен-3,17-дюну у вигляді олії г) 7а-(5-ацетоксипентил) -З-пдроксіестра-1,3,5 (10)-триєн-17-он До розчину з 82,3г 7а-(5-ацетоксипентил)естр4-ен-3,17-дюну в 936мл ацетонітрилу при 80°С температури ванни додають 17,8г броміду ЛІТІЮ І 92,83г броміду МІДІ (II) По закінченні 10 хвилин при температурі ванни 80°С реакційний розчин охолоджують, тричі екстрагують оцтовим ефіром, промивають водою і розчином гідрокарбонату натрію і сушать Залишок, що утворився після упарювання, хроматографують на силікагелі і одержують в результаті 60,4г 7а-(5-ацетоксипентил)-3пдроксіестра -1,3,5(10)-триєн-17-ону у вигляді олії д) 3-ацетокси-7а-(5-ацетоксипентил) естра1,3,5 (10)-триен-17-он Розчин з 60,4г 7а-(5-ацетоксипентил)-3пдроксіестра-1,3,5(10)-триєн-17-ону в ЗООмл піридину перемішують протягом 1 години при кімнатній температурі з 150мл ацетанпдриду Потім осаджують за допомогою суміші лід/вода/кухонна сіль/соляна кислота, розчиняють за допомогою оцтового ефіру, промивають розчином гідрокарбонату натрію і розчином кухонної солі до нейтрального стану, після чого сушать над сульфатом натрію і концентрують під вакуумом В результаті одержують 63,9г 3-ацетокси-7а-(5ацетоксипентил)естра-1,3,5(10) -триєн-17-ону у вигляді олії є) 3-ацетокси-7а-(5-ацетоксипентил)-17,17етилендюксіестр -1,3,5(10)-триєн Розчин з 63,9г 3-ацетокси-7а-(5ацетоксипентил)естра-1,3,5(10)-триєн-17-ону в 460мл дихлорметану перемішують з 460мл етиленгліколю, 155мл триметилортоформіату і 1,2г пара-толуолсульфонової кислоти протягом 3 год при температурі ванни 50°С Потім розводять дихлорметаном, промивають розчином гідрокарбонату натрію і розчином кухонної солі, після чого сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі гексаном/оцтовим ефіром В результаті одержують 63,2г 3-ацетокси-7а-(5-ацетоксипентил)-17,17етилендюксіестра-1,3,5(10)-триєну у вигляді олії ж) 3-ацетокси-7а - (5-ацетоксипентил) -16абром-17,17 -етилендюксіестра-1,3,5(10)-триєн Розчин з 63,2г 3-ацетокси-7а-(5ацетоксипентил)-17,17-етилендюксіестра1,3,5(10)-триену в 630мл тетрапдрофурану при 0°С змішують порціями з 61,7г перброміду піридинпдроброміду і перемішують протягом 2 год при 0°С Потім додають розчин з 15г сульфіду натрію в 70мл води, розводять оцтовим ефіром, промивають розчином гідрокарбонату натрію і розчином кухонної солі, після чого сушать над сульфатом натрію і концентрують під вакуумом В результаті одержують 74,1 г 3-ацетокси-7а-(5ацетоксипентил)-16а-бром-17,17етилендюксіестра-1,3,5(10)-триєну у вигляді олії з) 17,17-етиленд юкси-7а-(5пдроксипентил)естра-1,3,5(10), 15-тетраєн-З-ол Розчин з 74,1г 3-ацетокси-7а-(5ацетоксипентил)-16а-бром-17,17етилендюксіестра-1,3,5(10)-триєну в 740мл диме 21 50792 тилсульфоксиду і 74мл метанолу перемішують з 74мг гідроксиду калію протягом 7,5 год при температурі ванни 85°С Потім осаджують льодом/водою/кухонною сіллю, розчиняють за допомогою оцтового ефіру, промивають до нейтрального стану, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують гексаном /оцтовим ефіром В результаті одержують 36,12г чистого 17,17етилендюкси-7а-(5-пдроксипентил)естра1,3,5(10), 15-тетраєн-З-олу у вигляді пінистої речовини й) 3-пдрокси-7а-(5-пдроксипентил)естра1,3,5(10), 15-тетраєн-17-он Розчин з 36,12г 17,17-етилендюкси-7а-(5пдроксипентил)естра-1,3,5(10), 15-тетраєн-З-олу в 958мл ацетону і 111мл води перемішують протягом 2 год при кімнатній температурі з 2,76г паратолуолсульфонової кислоти Потім концентрують під вакуумом до 1/3 обсягу, розчиняють за допомогою оцтового ефіру, промивають до нейтрального стану, сушать над сульфатом натрію і концентрують під вакуумом В результаті одержують 31,7г 3пдрокси-7а-(5-пдроксипентил)естра-1,3,5(10),15тетраєн-17-ону у вигляді кристалів з температурою плавлення 194 - 196°С к) 3,17-діацетокси-7а-(5ацетоксипентил)естра-1,3,5(10), 14,16-пентаєн Розчин з 15,7г 3-пдрокси-7а-(5пдроксипентил)естра-1,3,5(10), 15-тетраєн- 17-ону в ЗЗОмл ангідриду оцтової кислоти перемішують з 4,6г пара-толуолсульфонової кислоти протягом 4 год при кімнатній температурі Потім осаджують піридином/водою/кухонною сіллю, розчиняють за допомогою оцтового ефіру, промивають розчином гідрокарбонату натрію і розчином кухонної солі, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі гексаном/оцтовим ефіром В результаті одержують 11,1г чистого 3,17-діацетокси-7а-(5ацетоксипентил)естра-1,3,5(10), 14,16-пентаєну у вигляді олії л) 3,17р -діацетокси-7а- (5-ацетоксипентил) 14а, 17а-етеноестра-1,3,5(10)-триєн11,0г 3,17-діацетокси-7а-(5ацетоксипентил)естра-1,3,5(10), 14,16-пентаєну в 120мл бензолу обробляють при тиску ЗООбар і температурі 175°С протягом 6,5 днів етеном Потім розчиняють за допомогою оцтового ефіру, промивають розчином гідрокарбонату натрію і розчином кухонної солі, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі гексаном/оцтовим ефіром В результаті одержують 8,4г 3,173-діацетокси-7а-(5ацетоксипентил)-14а, 17а-етеноестра-1,3,5(10)триєну у вигляді пінистої речовини м) 3,17р-діацетокси-7а-(5-ацетоксипентил)14а, 17а-етаноестра-1,3,5( 10) -триєн Розчин з 8,4г 3,17р-діацетокси-7а-(5ацетоксипентил)-14а, 17а-етеноестра-1,3,5(10)триєну в 200мл оцтового ефіру струшують з 1,5г паладію (10%-ного) на вугіллі протягом 1 год при кімнатній температурі у струмі водню Потім відфільтровують за допомогою вакуум-фільтра через броунміллерит, після чого промивають оцтовим 22 ефіром, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі гексаном/оцтовим ефіром В результаті одержують 6,0г 3,17р-діацетокси-7а-(5ацетоксипентил)-14а, 17а-етаноестра-1,3,5(10)триєну у вигляді пінистої речовини н) 14а, 17а-етано-7а-(5-пдроксипентил)естра1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл Розчин з 6,0г 3,17рдіацетокси-7а-(5-ацетоксипентил)-14а, 17аетаноестра-1,3,5(10)-триєну в ЮОмл 1-молярного розчину гідроксиду калію витримують протягом 7,5 год при кімнатній температурі Потім зливають у 1-молярну соляну кислоту, тричі екстрагують оцтовим ефіром, промивають розчином гідрокарбонату натрію і розчином кухонної солі, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і перекристалізовують з ацетон у/гексан у В результаті одержують 4,57г 14а,17а-етано-7а-(5пдроксипентил)естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу у вигляді безбарвних кристалів з температурою плавлення 63 - 65°С о) З-бензилокси-14а, 17а-етано-7а-(5пдроксипентил)естра-1,3,5(10)-триєн-17р-ол Розчин з 4,5г 14а, 17а-етано-7а-(5пдроксипентил)естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу в 90мл ацетонітрилу перемішують з 1,91г карбонату калію і 1,53мл бензилброміду протягом 6,5год при температурі ванни 80°С Потім концентрують під вакуумом до 1/3 обсягу, зливають на воду, тричі екстрагують оцтовим ефіром, промивають до нейтрального стану, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі дихлорметаном/ацетоном В результаті одержують 4,8г З-бензилокси-14а, 17а-етано-7а(5-пдроксипентил)естра-1,3,5( 10)-триєн-17р-олу у вигляді пінистої речовини п) З-бензилокси-14а, 17а-етано-7а-(5тозилоксипентил)естра-1,3,5( 10)-триєн-17р-ол Розчин з 4,8г З-бензилокси-14а, 17а-етано-7а(5-пдроксипентил)єстра-1,3,5(10)-триєн-17р-олу в 50мл піридину перемішують при 0°С з 3,63г ангідриду толуолсульфонової кислоти протягом 4 годин Потім розводять оцтовим ефіром, екстрагують 2-молярною соляною кислотою, промивають до нейтрального стану, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі гексаном/оцтовим ефіром В результаті одержують 4,75г З-бензилокси-14а, 17а -етано-7а - (5-тозююксипентил) естра-1,3,5 (10) триєн-17р-олу у вигляді пінистої речовини р) З-бензилокси-14а, 17а-етано-7а- {5- [Nметил-г\І-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіл амшо]пентил} естра-1,3,5( 10)-триєн-17р-ол Розчин з 4,7г З-бензилокси-14а, 17а-етано-7а(5-тозилоксипентил)естра-1,3,5(10)-триєн-17р-олу в ЮОмл диметилформаміду перемішують з 2,7г метил-[3(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіл]амшу протягом 4год при температурі ванни 80°С Потім зливають на воду, тричі екстрагують оцтовим ефіром, промивають розчином кухонної солі, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі дихорметаном/метанолом В результаті одержують 3,8г З-бензилокси-14а, 17а-етано-7а-{5-[ІЧметил-І\І-3-(4,4,5,5,5 23 пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил}естра1,3,5(10)-триєн-17р-олу у вигляді олії с) 14а,17а-етано-7а-{5-[г\І-метил-І\І-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно] пентил}естра1,3,5 (10) -триєн-3,17р-дюл Розчин з 3,7г 3-бензилокси-14а,17а-етано-7а{5-[г\І-метил-І\І-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламіно]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-17р-олу в 65мл дихлорметану перемішують при 0°С з 2,1мл N.N-диметиланіліну протягом 5 хвилин, змішують з 2,75г безводного хлориду алюмінію і перемішують протягом 3,5год при 0°С Потім змішують з насиченим водним розчином калійнатрійтартрату, зливають на воду, тричі екстрагують дихлорметаном, промивають до нейтрального стану, сушать над сульфатом натрію і концентрують під вакуумом В результаті одержують 6,3г сирого продукту, який хроматографують на силікагелі дихлорметаном/метанолом Таким шляхом одержують 2,85г чистого 14а, 17а-етано-7а- {5-[Nметил-І\І-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно] пентил}естра1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу у вигляді кристалів з температурою плавлення 63 - 67°С, [a]D 22 = +19,4° (с = 0,505% у хлороформі) Приклад 2 14,17-етано-7а-{5-[М-метил-Ы-3-(4 4,5,5,5пентафторпентансульфініл)пропіламшо] пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-діол Розчин з 1,0г 14а,17а-етано-7а-{5-[г\І-метил-І\І3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламшо] пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу в 37,5мл метанолу і 1,78мл води перемішують з 381 мг періодату натрію протягом 5год при кімнатній температурі Потім зливають на воду, тричі екстрагують дихлорметаном, промивають до нейтрального стану, сушать над сульфатом натрію і концентрують під вакуумом Таким шляхом одержують 985мг сирого продукту, який хроматографують на силікагелі дихлорметаном/метанолом В результаті одержують 514,3г чистого 14,17-етано-7а-{5-[І\І-метилN-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфініл)пропіламшо]пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу у вигляді кристалів з температурою плавлення 84 - 86°С, [a]D 22 = +13,0° (с = 0,5% у хлороформі) Приклад З 3,17р-д іацетокси-14а, 17а-етано-7а-15-[Nметил-ІЧ-3-(4 4 5 5,5-пентафторпентилтю) пропіламшо] пентил} естра-1,3,5(10)-триєн Розчин з 600мг 14а,17а-етано-7а-{5-[І\І-метилN-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламіно] пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу в 2мл піридину і 1мл ацетанпдриду перемішують з 5 мг диметиламшопіридину протягом 4,5год при кімнатній температурі Потім розводять оцтовим ефіром, промивають водою і розчином кухонної солі, сушать над сульфатом натрію і концентрують під вакуумом В результаті одержують 680мг 3,17рдіацетокси-14а, 17а-етано-7а- {5- [г\І-метил-І\І-3(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю)пропіламшо] пентил}естра-1,3,5(10)-триєну у вигляді олії Приклад 4 14,17-етано-7а(5-[N-Me™n-N-3-(4 4 5 5 5пентафторпентансульфоніл)пропшамшо] пен 50792 24 тил}естра-1 3 5(10)-триєн-3 17р-дюл Розчин з 650 мг 3,17р-діацетокси-14ас,17аетано-7а-{5-[ІЧ-метил -N-3-(4,4,5,5,5 пентафторпентилтю) пропіламшо]пентил}естра 1,3,5(10)-триєну в 15мл крижаної оцтової кислоти перемішують з 1,5г тетрапдрату перборату натрію протягом 3 годин при кімнатній температурі Потім зливають на воду, тричі екстрагують дихлорметаном, промивають до нейтрального стану, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом, розчиняють у Юмл 0,2-молярного метанольного розчину гідроксиду калію, перемішують протягом 24год при кімнатній температурі, зливають на воду, тричі екстрагують дихлорметаном, промивають до нейтрального стану, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом, суспендують у 20мл оцтового ефіру, змішують з Юмл розчину хлориду олова(П), перемішують протягом 4 годин при кімнатній температурі, розводять оцтовим ефіром, промивають розчином кухонної солі, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі гексаном/оцтовим ефіром В результаті одержують ЗООмг чистого 14,17-етано-7а- (5- [Nметил-І\І-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентансульфоніл) пропіламіно] пентил}естра-1,3,5(10) -триєн-3,17рдюлу у вигляді кристалів з температурою плавлення 55 - 58°С, [a]D 22 = +19,4° (с = 0,51% у хлороформі) Приклад 5 17а-трифторметил-7а-(5-а [г\І-метил-І\І-3(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю)пропшамшо] пентиліестра-1 3,5 (Ю)-триєн- 3,17р-дюл а) 17р-ацетокси-7а-(5-третбутилдиметилсилілоксипентил)естр-4-ен-3-он У 200мл абсолютного ТГФ 22,9г магнієвої стружки піддають взаємодії з 261г 1-бром-5-третбутилдиметилсилілоксипентану [Tetrahedron Letters 23, 1982, 40, 4147 - 4150], розчиненими в 250мл абсолютного ТГФ, з одержанням реагенту Гриньяра У цей охолоджений до -20°С розчин у струмі азоту додають 92,9г йодиду МІДІ (І), ПІСЛЯ чого протягом 1год по краплях додають 73,5г 17рацетоксіестра-4,6-дієн-3-ону [Journ Am Chem Soc , 80, 1958, 2596-2597], розчинених у 300мл абсолютного ТГФ Для наступної переробки додають по краплях 61,2мл оцтової кислоти, реакційну суміш розводять оцтовим ефіром, промивають насиченим розчином хлориду амонію, водою і розчином гідрокарбонату натрію і сушать Залишок, що утворився після упарювання, хроматографують на силікагелі В результаті одержують 48г 17(3ацетокси-7а-(5-третбутилдиметилсилілоксипентил)естр-4-ен-3-ону б) 17р-ацетокси-7а-(5-пдроксипентил)естр-4ен-3-он Розчин з 48г 17р-ацетокси-7а-(5-третбутилдиметилсилілоксипентил)естр-4-ен-3-ону в 350мл метанолу витримують разом з 35мл 8 об %ноі сірчаної кислоти протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі Потім розчин розводять діетиловим ефіром, промивають водою до нейтрального стану і сушать Після упарювання одержують 37,7г 17р-ацетокси-7а-(5-пдроксипентил)естр-4ен-3-ону у вигляді олії 25 в) 17р-ацетокси-7а-(5-ацетоксипентил)естр-4ен-З-он Розчин з 37,7г 17р-ацетокси-7а-(5пдроксипентил)естр-4-ен-3-ону в 160мл піридину повільно змішують з 80мл ацетанпдриду і перемішують протягом 16год при 25°С Потім розводять оцтовим ефіром, органічну фазу після промивання розчином гідрокарбонату натрію сушать і упарюють Залишок хроматографують на силікагелі ів результаті одержують 26,6г 17р-ацетокси-7а-(5ацетоксипентил)естр-4-ен-3-ону у вигляді олії, [a]D 22 = +20,0° (с = 0,51% у хлороформі) г) 17р-ацетокси-7а-(5-ацетоксипентил)естра1,3,5(10)-триєн-3-ол До нагрітого до 80°С розчину з 26,6г 17р-ацетокси-7а-(5-ацетоксипентил)естр-4ен-3-ону в 260мл ацетонітрилу додають по краплях і при перемішуванні розчин з 5,18г броміду ЛІТІЮ і 26,73г броміду МІДІ (II) у 260мл ацетонітрилу протягом ЗО хвилин По завершенні процесу додання реакційний розчин охолоджують, розводять діетиловим ефіром, промивають водою і розчином гідрокарбонату натрію і сушать Залишок, що утворився після упарювання, хроматографують на селікагелі і в результаті одержують 21,3г 17рацетокси-7а-(5-ацетоксипентил)естра-1,3,5(10)триєн-3-олу у вигляді олії, [a]D 22 = +28,9° (с = 0,535 % у хлороформі) д) 17р-ацетокси-7а-(5-ацетоксипентил)-3(тетрапдропіран-2-ілоксі)естра-1,3,5(10)-триєн Розчин з 21,3г 17р-ацетокси-7а-(5ацетоксипентил)естра-1,3,5(10)-триєн-3-олу в 213мл тетрапдрофурану витримують разом з 21,3мл 3,4-дипдро-2Н-пірана і 1,065г птолуолсульфонової кислоти протягом 8 год при кімнатній температурі Потім реакційну суміш змішують з Змл піридину, далі розводять діетиловим ефіром, промивають водою і сушать Залишок, що утворився після упарювання, хроматографують на селікагелі і в результаті одержують 24,3г 17рацетокси-7а-(5-ацетоксипентил)-3(тетрагщропіран-2-ілоксі)естра-1,3,5(10)-триєну у вигляді олії, [a]D 22 = +31,5° (с = 0,535% у хлороформі) є) 17р-ацетокси-7а-(5-пдроксипентил)-3(тетрапдропіран-2-ілоксі)естра-1,3,5(10)-триєн Розчин з 10,2 г 17р-ацетокси-7а-(5ацетоксипентил)-3-(тетрапдропіран-2-ілоксі)естра1,3,5(10)-триєну в 205мл метанолу перемішують з 33,7мл їдкого натру протягом 45 хвилин при 15°С Потім розводять діетиловим ефіром, промивають водою, сушать над сульфатом натрію і концентрують під вакуумом В результаті одержують 5,6г 17р-ацетокси-7а-(5-пдроксипентил)-3(тетрапдропіран-2-ілоксі)естра-1,3,5(10)-триєну, [a]D = +32,2° (с = 0,505% у хлороформі) ж) 17р-ацетокси-3-(тетрапдропіран-2-ілокси)7а-(5-п-толуолсульфонілоксипентил) естра1,3,5(10)-триєн Розчин з 5,5г 17р-ацетокси-7а-(5пдроксипентил)-3-(тетрапдропіран-2-ілоксі)естра1,3,5(10)-триєну в 47мл піридину витримують разом з 5,5г ангідриду п-толуолсульфонової кислоти протягом 45 хвилин при кімнатній температурі Потім реакційний розчин охолоджують у крижаній бані, змішують з 4мл води і перемішують протягом 26 45 хвилин Далі розводять оцтовим ефіром, промивають водою, сушать і упарюють В результаті одержують 8,2г 17р-ацетокси-3-(тетрапдропіран-2ілокси)триєн-7а-(5-п-толуолсульфонілоксипентил) естра-1,3,5(10)-триєну у вигляді олії з) 17р-ацетокси-7а-(5-метиламшопентил)-3(тетрагщропіран-2-ілоксі)естра-1,3,5 (Ю)-триєн У розчин з 8,2г 17р-ацетокси-3(тетрапдропіран-2-ілокси)триєн-7а-(5-птолуолсульфонілоксипентил)естра-1,3,5(10)триєну в 80мл тетрапдрофурану, вміщений у трубку для проведення реакції під тиском, при охолодженні льодом уводять 6,3г метиламіну Потім закриту трубку нагрівають протягом 6 год до 60°С Після охолодження досуха упарюють під вакуумом і залишок хроматографують на силікагелі В результаті одержують 5,1г 17р-ацетокси-7а-(5метиламшопентил)-3-(тетрапдропіран-2ілоксі)естра-1,3,5(10)-триєну у вигляді олії, [a]D 22 = + 29,7° (с = 0,535% у хлороформі) и) 17р-ацетокси-7а-{5- [N-Me™>N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно] пентил} - 3 - (тетрапдропіран - 2 - ілоксі)естра -1,3,5(10)-триєн Розчин з 1,64г 17р-ацетокси-7а-(5мети ламі нопентил)-3-(тетрапд ропі ран-2ілоксі)естра-1,3,5(10)-триєну в 25мл абсолютного ТГФ перемішують з 159мг 80%-ного гідриду натрію у струмі азоту протягом 2 годин при кімнатній температурі Потім ПО краплях додають 1,43г 3хлорпропіл-4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфіду в 7 мл абсолютного ДМФ, після чого перемішують протягом 22 год при 80°С Далі реакційну суміш розводять оцтовим ефіром, промивають водою, сушать, упарюють і залишок хроматографують на силікагелі В результаті одержують 820мг 17рацетокси-7а{5-[N-Me™>N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю) пропіламшо] пентил} -3(тетрапдропіран-2-ілоксі)естра-1,3,5(10)-триєну у вигляді олії, [a]D 22 = +21,5° (с = 0,51% у хлороформі) к) 7a-{5-[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил} -3(тетрапдропіран-2-ілоксі) естра-1,3,5(10)-триєн3,17р-ол Розчин з 790мг 17р-ацетокси-7а-5-[Ы-метил]г\І-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламіно]пентил} -3(тетрапдропіран-2-ілоксі)естра1,3,5(10)-триєну в 8мл метанолу і Змл ТГФ перемішують з 430 мг карбонату калію протягом 18год при кімнатній температурі Потім реакційну суміш розводять діетиловим ефіром, промивають водою, сушать і упарюють В результаті одержують 750мг сирого 7a-{5-[N-Me™>N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил} -3(тетрапдропіран-2-ілоксі)естра-1,3,5 (Ю)-триєн17[3-олу л) 7а{5[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропшаміно] пентил} естра1,3,5 (10)-триєн-3,17р-дюл Розчин з 750мг 7a-{5-[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно] пентил} -3(тетрапдропіран-2-ілокси) естра-1,3,5 (Ю)-триєн17р-олу в 28мл метанолу і 2,8мл води перемішують з 350мг щавлевої кислоти протягом 17год при кімнатній температурі Потім розводять оцтовим 50792 27 ефіром, промивають розчином гідрокарбонату натрію і водою, сушать і упарюють Залишок хроматографують на силікагелі і в результаті одержують 640мг 7а-{5-[г\І-метил-І\І-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю) пропіламшо]пентил}естра1,3,5 (10) -триєн-3,17р -дюлу у вигляді олії, [a]D = + 24,0° (с = 0,515% у хлороформі) м) 7a{5-[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил}-3(тетрапдропіран-2-ілоксі)естра-1,3,5 (10)-триєн-17 -он Розчин з 900мг 7a-{5-[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно] пентил} -3(тетрапдропіран-2-ілоксі)естра-1,3,5(10)-триєн 17[3-олу в ЗОмл толуолу і 9,6мл циклогексанону змішують з розчином з 900мг ізопропілату алюмінію в 16мл толуолу і нагрівають протягом ЗО хвилин при ПОВІЛЬНІЙ перегонці Потім реакційну суміш розводять оцтовим ефіром, промивають 20%-ним розчином калій-натрійтартрату, сушать і упарюють Залишок хроматографують на силікагелі гексаном/оцтовим ефіром В результаті одержують 715мг 7a-(5-[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил} -3(тетрапдропіран-2-ілоксі)естра-1,3,5(10)-триєн-17ону у вигляді олії н) 17а-трифторметил-3-(тетрапдропіран-2ілокси)-7а{5-[г\І-метил-І\І-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю) пропіламшо]пентил}естра1,3,5(10)-триєн-17р-ол Розчин з 500мг 7a,-{5-[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропшамшо]пентил} -3(тетрапдропіран-2-ілоксі)естра-1,3,5(10)-триєн-17ону (див Ausw -Pat, приклад 2а) у 5мл абсолютного тетрапдрофурану змішують при температурі ванни 0°С з 0,27мл (трифторметил)триметилсилану Потім повільно по краплях додають 0,2мл 1,1-молярного розчину фториду тетрабутиламонію і перемішують протягом 45 хвилин, повторно додають 1мл 1,1-молярного розчину фториду трибутиламонію і продовжують перемішування ще протягом ЗО хвилин Далі розводять оцтовим ефіром, промивають водою, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі дихлорметаном/метанолом В результаті одержують 285мг 17а-трифторметил-3-(тетрапдропіран-2-ілокси)7а(5[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно] пентил} естра1,3,5(10)-триєн-17р-олу у вигляді олії о) 17а-трифторметил-7а- (5- [г\І-метил-І\І-3(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламшо] пентил} естра-1,3,5(10) -триєн - 3,17р-дюл Розчин з 280мг 17а-трифторметил-3(тетрапдропіран-2-шокси)-7а{5-[г\І-метил-І\І-3(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламшо] пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-17р-олу в 5,6мл метанолу і 0,56мл води перемішують з 140мг щавлевої кислоти протягом 18год при кімнатній температурі Потім розводять оцтовим ефіром, промивають розчином гідрокарбонату натрію і водою, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі дихлорметаном/метанолом В результаті одержують 215мг 17а-трифторметил-7а-{5- [г\І-метил-І\І-3-(4,4,5,5,5 50792 28 пентафторпентилтю)ропіламшо]пентил} естра1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу у вигляді олії Приклад 6 15р, 16р-метано-17а-метил-7а-{5- [Ы-метил-Ы3-(4,4 5,5 5-пентафторпентилтю) пропіламіно] пентил} естра-1,3,5 (Ю)-триєн -3,17р-дюл а) 3 - бензилокси -17,17- етилендюкси - 7а - (5 - пдроксипентил) естра -1,3,5(10), 15-тетраєн Розчин з 32,7г 17,17-етилендюкси-7а-(5гщроксипентил)естра-1,3,5(10),15-тетраєн-3-олу (див приклад 1з) у 327мл диметилформаміду змішують при кімнатній температурі з 5,73г гідроксиду ЛІТІЮ і перемішують з 15,1мл бензилброміду протягом 2 годин при 60°С Потім розводять оцтовим ефіром, промивають водою, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі дихлорметаном/метанолом В результаті одержують 32,8г 3бензилокси-17,17-етилендюкси-7а-(5пдроксипентил)естра-1,3,5(10),15-тетраєну б) 3-бензилокси-7а-(5-пдроксипентил)естра1,3,5(10), 15-тетраєн-17-он Розчин з 32,8г З-бензилокси-17,17етилендюкси-7а-(5-пдроксипентил)естра1,3,5(10), 15-тетраєну в 328мл ацетону і 32,8мл води перемішують при кімнатній температурі з 1,033г пара-толуолсульфонової кислоти протягом 2 годин Потім розводять діетиловим ефіром, промивають розчином гідрокарбонату натрію і водою, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі дихлорметаном/ ацетоном В результаті одержують 25,4г 3-бензилокси-7а-(5-пдроксипентил)естра1,3,5-С 10), 15-тетраєн-17-ону в) 3-бензилокси-7а-(5-пдроксипентил)15(3,16р-метаноестра-1,3,5(10), 15-тетраєн-17-он 2,861г йодиду триметилсульфоксонію в 65мл диметилсульфоксиду піддають взаємодії протягом 2 годин при кімнатній температурі з 345мг 80%ного гідриду натрію У цей розчин додають 4,44г 3бензилокси-7а-(5-пдроксипентил)естра-1,3,5(10), 15-тетраєн-17-ону і перемішують протягом 45 хвилин при кімнатній температурі Осад, що випав, відфільтровують і промивають водою Потім цей осад розчиняють за допомогою оцтового ефіру, промивають водою, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі гексаном/ацетоном В результаті одержують 2,8г 3-бензилокси-7а-(5пдроксипентил)-15р,16(3-метаноестра1,3,5(10),15-тетраєн-17-ону, [a]D 22 = +13,1° (с = 0,525% ухлороформі) г) З-бензилокси-15р, 16р-метано-7а-(5тозилоксипентил)естра-1,3,5(10), 15-тетраєн-17-он Розчин з 2,5г 3-бензилокси-7а-(5пдроксипентил)-15р,16р-метаноестра-1,3,5(10), 15-тетраєн-17-ону в 25мл піридину змішують при кімнатній температурі з 2,5г ангідриду паратолуолсульфонової кислоти і залишають у такому стані на ЗО хвилин, після чого при охолодженні льодом змішують з 1мл води і залишають на наступні 45 хвилин Потім розводять діетиловим ефіром, промивають водою, сушать над сульфатом натрію і концентрують під вакуумом Таким шляхом одержують 3,4г сирого З-бензилокси-15р, 29 16р-метано-7а-(5-тозилоксипентил)естра1,3,5(10), 15-тетраєн-17-ону, д) З-бензилокси-15р,16р-метано-7а-{5-[І\Іметил-г\І-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламіно] пентил}естра-1,3,5(10)-тетраєн-17-он До розчину з 3,4г сирого З-бензилокси-15(3, 16р-метано-7а-(5-тозилоксипентил)естра1,3,5(10), 15-тетраєн-17-ону в 34мл диметилформаміду додають розчин з 2,1г метил [3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю) пропіл]амшу в 1мл диметилформаміду і перемішують протягом 3,5 год при 100°С Потім розводять оцтовим ефіром, промивають водою, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і х ром ато графу ють на силікагелі дихлорметаном/метанолом В результаті одержують 2,6г З-бензилокси-15р,16р-метано7а{5[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю) пропіламшо]пентил}естра1,3,5(10), 15-тетраєн-17-ону у вигляді олії є) 15р,16р-метано-7а-{5-[г\І-метил-І\І-3(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю)протламшо]пентил} -З-пдроксіестра-1,3,5(10), 15-тетраєн-17-он Розчин з 2,3г 3-бензилокси15р,16р-метано-7а{5-[г\І-метил-г\І-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламіно]пентил} естра-1,3,5(10),155-тетраєн17-ону в 53мл дихлорметану перемішують при температурі ванни 0°С з 1,12мл N,Nдиметиланіліну і 1,64г безводного хлориду алюмінію протягом 4,5 год Потім розводять оцтовим ефіром, промивають 30%-ним розчином калійнатрійтартрату і водою, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі дихлорметаном/метанолом В результаті одержують 1,52г 15р,16р-метано-7а-{5[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил} -3пдроксіестра-1,3,5(10), 15-тетраєн-17-ону у вигляді олії, [a]D 22 = -2,5° (с = 0,505% у хлороформі) ж) 15р,16р-метано-17а-метил-7а-{5-[І\І-метилІ\І-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтір) пропіламіно]пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюн До розчину з 515мг 15р,16р-метано-7а-{5-[І\Іметил-г\І-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламшо]пентил}-3-пдроксіестра-1,3,5(10), 15тетраєн-17-ону в Юмл тетрапдрофурану додають по краплях при температурі ванни 0°С 1,8мл 3молярного розчину метилмагнійброміду і перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі Потім розводять оцтовим ефіром, промивають насиченим розчином хлориду амонію і водою, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі дихлорметаном/метанолом В результаті одержують 395мг 15р, 16р-метано-17а-метил-7а-{5-[І\І-метилN-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил}естра1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу у вигляді олії, [a]D 22 = -5,1° (с = 0,52% у хлороформі) Приклад 7 15(3 16р-метано-17а-метил-7а-{5-[г\І-метил-І\І3-(4,4,5,5,5-пентафторпентансульфінш) пропіламіно] пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл Розчин з 115мг 15р,16р-метано-17а-метил-7а{5-[г\І-метил-г\І-3(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) 50792 ЗО пропіламіно]пентил}естра-1,3,5 (10) -триєн-3,17рдюлу (див приклад 6) у 5мл метанолу перемішують з 80мг перюдату натрію протягом 3 годин при кімнатній температурі Потім розводять оцтовим ефіром, промивають водою, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі дихлорметаном/ метанолом В результаті одержують 65мг 15р 16(3метано-17а-метил-7а-{5- [г\І-метил-І\І-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфініл)пропіламшо]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн3,17р-дюлу у вигляді олії, [a]D22 = -13,3° (с = 0,27% у хлороформі) Приклад 8 15р,16р-метано-7а-{5- [N-Me™>N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно] пентил}естра1,3,5 (10) -триєн-3,17р -дюл Розчин з 500мг 15(3, 16р-метано-7а- {5- [Nметил-г\І-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламшо]пентил} -3-пдроксіестра-1,3,5(10), 15тетраєн-17-ону (див приклад 6е) у Юмл метанолу і 1мл води перемішують протягом 3 годин при кімнатній температурі з ЮОмг боропдриду натрію Потім розводять оцтовим ефіром, промивають водою, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі дихлорметаном/метанолом В результаті одержують 340мг 15р,16р-метано-7а- (5- [ІМ-метил-ІМ-З (4,4,5,5,5-пентафторпентилтю)пропіламшо] пентил} естра-1,3,5( 10)-триєн-3,17р-дюлу у вигляді олії, [a]D22 = +11,9° (с = 0,52% у хлороформі) Приклад 9 15р,16р-метано-7а-{5-[М-метил-М-3-(4 4,5,5,5пентафторпентансульфінш) пропіламшо]пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р -дюл Розчин з ЮОмг 15р,16р-метано-7а-{5-[І\Іметил-г\І-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламшо]пентил} естра-1,3,5(10) -триєн-3,17р-дюлу (див приклад 8) у 5мл метанолу перемішують протягом 3 годин при кімнатній температурі з 80мг перюдату натрію Потім розводять оцтовим ефіром, промивають водою, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі дихлорметаном/метанолом В результаті одержують 70 мг 15р,16р-метано-7а-{5[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфініл) пропіламіно]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу у вигляді олії [a]D = + 12,2° (с =0,515% у хлороформі) Приклад 10 15р-метано-7а{5-г\І-метил-І\І-3-(4 4.5Д5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил} естра1,3 5(10)-триєн-3,17р-діол а) 3 -бензилокси-7а-(5-пдроксипентил) -15р метилестра-1,3,5 (10) -триєн-17-он До охолодженого льодом розчину з 11,9мл 3молярного розчину метилмагнійброміду в 68мл тетрапдрофурану додають у струмі азоту 5,35г йодиду МІДІ (І) Потім ПО краплях додають розчин з 4,26г 3-бензилокси-7а-(5-пдроксипентил)естра1,3,5(10), 15-тетраєн-17-ону (див приклад 66) у 50мл тетрапдрофурану і протягом ЗОхв перемішують при температурі ванни 0°С Потім за допомо 31 гою насиченого розчину хлориду амонію розкладають надлишковий реагент, розводять оцтовим ефіром, промивають розчином хлориду амонію і водою, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі гексаном/ацетоном В результаті одержують 3,6г 3-бензилокси-7а-(5-пдроксипентил)-15рметилестра-1,3,5(10)-триєн-17-ону у вигляді олії, [a]D 22 = +66,4° (с = 0,515% у хлороформі) б) З-бензилокси-15р-метил-7а-(5тозилоксипентил)естра-1,3,5(10)-триєн-17-он Розчин з 3,6г 3-бензилокси-7а-(5-пдроксипентил)-15рметилестра-1,3,5(10)-триєн-17-ону тозилують аналогічно тому, як описано в прикладі 6г Таким шляхом одержують 4,9г сирого З-бензилокси-15рметил-7а-(5-тозилоксипентил)естра-1,3,5 (10)триєн-17-ону в) 3 -бензилокси-15р -метил- 7a- (5-Nметиламшопентил)естра -1,3,5 -(10)-триєн-17-он У розчин з 4,9г З-бензилокси-15р-метил-7а-(5тозилоксипентил)естра-1,3,5(10)-триєн-17-ону в 30мл тетрапдрофурану в реакторі, що працює під тиском, конденсують при охолодженні 3,8г метиламіну, закритий реактор нагрівають потім протягом 5,5 год до 80°С, після чого охолоджують і відчиняють Далі розводять оцтовим ефіром, промивають водою, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі дихлорметаном/метанолом/1%триетиламшом Таким шляхом одержують 3,15г З-бензилокси-15р-метил-7а-(5-ІЧметиламшопентил)естра-1,3,5(10)-триєн-17-ону у вигляді олії г) З-бензилокси-15р-метил-7а-{5-[г\І-метил-І\І-3(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламіно]пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-17-он Розчин з 3,15г З-бензилокси-15р-метил-7а-(5Н-метиламшопентил)естра-1,3,5(10)-триєн-17-ону в 31,5мл абсолютного диметилформаміду змішують з 228мг 80%-ного гідриду натрію і перемішують протягом 5 годин при кімнатній температурі, потім змішують з 2,6г З-хлорпропіл-4,4,5,5,5пентафторпентилсульфіду в 2мл абсолютного диметилформаміду і протягом 24 год перемішують при 80°С Потім розводять оцтовим ефіром, промивають гідрокарбонатом натрію і водою, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі дихлорметаном/метанолом Таким шляхом одержують 3,1г 3-бензилокси- 15р-метил-7а-{5-[г\І-метил-І\І-3(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю)пропіламшо]пентил} естра-1,3,5(10), 15-триєн-17-ону у вигляді олії д) 3-пдрокси-15р-метил-7а-(5-І\І-метил-а-3(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламіно]пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-17-он Розчин з 3,1г З-бензилокси-15 р-мети л-7а-{5[г\І-метил-г\І-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламшо] пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-17-ону дебензилують аналогічно тому, як описано в прикладі 6е Таким шляхом одержують 830мг 3-пдрокси15р-метил-7а-{5-[г\І-метил-І\І-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю) пропшамшо]пентил}естра1,3,5 (10)-триєн-17-ону у вигляді олії є) 15р-метил-7а-(5-[г\І-метил-І\І-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил} естра 50792 32 1,3,5 (10) -трттєН-3,17р-дюл Розчин з 460мг 3-пдрокси-15р-метил-7а-{5-[І\Іметил-г\І-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламшо]пентил}естра-1,3,5 (10)-триєн-17-ону відновлюють аналогічно тому, як описано в прикладі 8 Таким шляхом одержують 200мг 15р-метил-7а-{5[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламшо] пентил}естра1,3,5 (10)-триєн- 3,17р-дюлу у вигляді олії, [a]D = +4,5° (с = 0,51 % у хлороформі) Приклад 11 15р,17а-диметил-7а-(5-[г\І-метил-І\І-3(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю)пропіламшо] пентилі естра-1 3,5(10)-триєн-3,17р-дюл У 15мл тетрапдрофурану протягом 2 годин при кімнатній температурі перемішують 1,44г сухого хлориду церію (III), потім при охолодженні льодом змішують з 3,75мл 3-молярного розчину метилмагнійброміду, перемішують протягом 15хв при охолодженні і протягом ЗОхв при кімнатній температурі, далі додають по краплях розчин з 650мг 3пдрокси-15р-метил-7а-{5-[г\І-метил-г\І-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно] пентил}естра1,3,5(10)-триєн-17-ону (див приклад 10д) у 7мл тетрапдрофурану, перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі і за допомогою насиченого розчину хлориду амонію розкладають надлишковий реагент Потім розводять оцтовим ефіром, промивають насиченим розчином хлориду амонію і водою, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі дихлорметаном/ метанолом В результаті одержують 145мг 15р,17а-диметил-7а-(5-[І\Іметил-І\І-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил}естра1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу у вигляді олії, [a]D 22 = -7,3° (с = 0,505 % у хлороформі) Приклад 12 11р-фтор-7а-(5-М-метил-Ы-3-(414,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил} естра 1 3,5(10)-триен-3,17р-дюл а) 11р-фторестр-4-ен-3,17-дюн До 5,0г 11а-пдроксіестр-4-ен-3,17-дюну в 100мл толуолу і 7,3мл 1,8-діазабіцикло [5,4,0]ундец-7-ену по краплях додають при 0°С 4,6мл фторанпдриду перфторбутан-1сульфокислоти По закінченні ЗОхв розчин розводять оцтовим ефіром, промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать і концентрують під вакуумом Після хроматографії сирого продукту на силікагелі градієнтом гексан-оцтовий ефір одержують 3,8г 11р-фторестр-4-ен-3,17-дюну з температурою плавлення 173 - 174°С б) 11р-фтор-3-метоксіестра-3,5-дієн-17-он 7,8г 11р-фторестр-4-ен-3,17-дюну перемішують у 40мл 2,2-диметоксипропану з 780мг піридинійтолуол-4-сульфонату протягом 5 годин при 80°С Потім додають 1,5мл триетиламшу, розводять оцтовим ефіром і промивають насиченим розчином хлориду натрію Після кристалізації з метанолу одержують 5,3г 11 р-фтор-3метоксіестра-3,5-дієн-17-ону з температурою плавлення 173°С в) 11р-фторестра-4,6-дієн-3,17-дюн До 5,0 г 11р-фтор-3-метоксіестра-3,5-дієн-17 33 50792 рну в 50мл ДМФ при 0°С додають послідовно 5мл 10%-ного розчину ацетату натрію і порціями 2,5г 1,3-дибром-5,5-диметилпдантошу По закінченні ЗОхв додають 2,3г сульфіту натрію, а потім 2,5г броміду ЛІТІЮ і 2,0г карбонату ЛІТІЮ І перемішують протягом 2 годин при 100°С Реакційну суміш зливають при перемішуванні в крижану воду Продукт, що випав в осад, відфільтровують за допомогою вакуум-фільтра, розчиняють в оцтовому ефірі, промивають водою, сушать і концентрують під вакуумом Після перекристалізації з оцтового ефіру одержують 3,6г 11р-фторестра-4,6-дієн-3,17дюну з температурою плавлення 198°С г) 11 р-фтор-7а-(5-третбутилдиметилсилілоксипентил)естр-4-ен-3,17-дюн 7,9г магнію в 40мл ТГФ піддають в атмосфері азоту взаємодії з розчином з 95,3г 1-бром-5-третбутилдиметилсилілоксипентану (Tetrahedron Letters 1982, 4147 - 4150) у 260мл ТГФ з одержанням в результаті реагенту Гриньяра При температурі 30°С додають спочатку 32г йодиду МІДІ (І), а потім по краплях - 29г 11р-фторестра-4,6-дієн-3,17-дюну в 290мл ТГФ По завершенні реакції змішують з 20,4мл крижаної оцтової кислоти і реакційну суміш зливають при перемішуванні в крижану воду Продукт, що випав в осад, відфільтровують за допомогою вакуум-фільтра, розчиняють в оцтовому ефірі, промивають водою до нейтрального стану і сушать Після хроматографії сирого продукту на силікагелі градієнтом гексан-оцтовий ефір одержують 23,9г 11 р-фтор-7а-(5-третбутилдиметилсилілоксипентил) естр-4-ен-3,17дюну у вигляді пінистої речовини д) 11 р-фтор-7а-(5-пдроксипентил)естр-4-ен3,17-дюн Розчин з 23,1г 11р-фтор-7а-(5-третбутилдиметилсилілоксипентил)естр-4-ен-3,17дюну в 115мл ТГФ і 64мл води перемішують протягом 2,5 год при 50°С з 128мл крижаної оцтової кислоти Потім реакційну суміш концентрують під вакуумом, розчиняють за допомогою оцтового ефіру, промивають водою і сушать Таким шляхом одержують 20,4 г 11 р-фтор-7а-(5пдроксипентил)естр-4-ен-3,17-дюну у вигляді пінистої речовини є) 7а-(5-ацетоксипентил)-11 р-фторестр-4-ен3,17-дюн 20г 11 р-фтор-7а-(5-пдроксипентил)естр-4-ен3,17-дюну в ЮОмл піридину витримують протягом 2 годин при 25°С для взаємодії з 50мл ацетанпдриду Потім при 0°С додають 5мл води і перемішують протягом 45хв Потім екстрагують діетиловим ефіром, промивають 2н сірчаною кислотою до повної відсутності піридину і розчин нейтралізують послідовно насиченим розчином гідрокарбонату натрію і водою Після сушіння і концентрування під вакуумом сирий продукт хроматографують на силікагелі градієнтом гексаноцтовий ефір Таким шляхом одержують 17р 7 а(5-ацетоксипентил)-11р-фторестр-4-ен-3,17-дюну з температурою плавлення 78,4°С ж) 7а-(5-ацетоксипентил)-11 р-фтор-3пдроксіестра-1,3,5(10)-триєн-17-он До 16,5г 7а-(5-ацетоксипентил)-11р-фторестр4-ен-3,17-дюну в 190мл ацетонітрилу при 80°С 34 додають 18,6г броміду МІДІ (II) і 3,6г броміду ЛІТІЮ По закінченні 15 хв реакційну суміш зливають при перемішуванні в крижану воду, що містить гідрокарбонат натрію Продукт, що випав в осад, відфільтровують за допомогою вакуум-фільтра, розчиняють в оцтовому ефірі, промивають водою, сушать і концентрують під вакуумом Після хроматографії сирого продукту на силікагелі градієнтом гексаноцтовий ефір одержують 8,5г 7а-(5ацетоксипентил)-11 р-фтор-3-пдроксіестра1,3,5(10)-триєн-17-ону у вигляді пінистої речовини з) 7а-(5-ацетоксипентил)-11 р-фтор-3(тетрапдропіран-2-ілоксі)естра-1,3,5(10)-триєн-17он 8,2г 7а-(5-ацетоксипентил)-11 р-фтор-3пдроксіестра-1,3,5(10)-триєн-17-ону в 86мл ТГФ перемішують з 8,6мл 3,4-дипдро-2Н-пірану і 820мг гідрату п-толуолсульфокислоти протягом 2,5 год при кімнатній температурі Потім додають 0,5мл триетиламшу, розводять оцтовим ефіром, промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать і концентрують під вакуумом Після хроматографії сирого продукту на силікагелі градієнтом гексан-оцтовий ефір одержують 7,8г 7а-(5ацетоксипентил)-11 р-фтор-3-(тетрапдропіран-2ілоксі)естра-1,3,5(10)-триєн-17-ону у вигляді пінистої речовини и) 11 р-фтор-7а-(5-пдроксипентил)-3(тетрапдропіран-2-ілок-си)естра-1,3,5(10)-триєн17-он 7,4г 7а-(5-ацетоксипентил)-11 р-фтор-3(тетрапдропіран-2-ілоксі)естра-1,3,5(10)-триєн-17ону в 370мл метанолу і 37мл води перемішують при кімнатній температурі з 1,8г карбонату калію По закінченні 3 годин реакційну суміш зливають у крижану воду Продукт, що випав в осад, відфільтровують за допомогою вакуум-фільтра, розчиняють в оцтовому ефірі, промивають водою до нейтрального стану, сушать і концентрують під вакуумом Таким шляхом одержують 7,0г 11 рфтор-7а-(5-пдроксипентил)-3-(тетрапдропіран-2ілоксі)естра-1,3,5(10)-триєн-17-ону у вигляді пінистої речовини к) 11 р -фтор-3- (тетрапдропіран-2-ілокси) -7а(5-п-толуолсульфонілоксипентил)естра-1,3,5(10)триєн-17-он 6,7г 11 р-фтор-7а-(5-пдроксипентил)-3(тетрапдропіран-2-ілоксі)естра-1,3,5(10)-триєн-17ону в 70мл піридину перемішують при кімнатній температурі з 6,0г ангідриду птолуолсульфокислоти протягом 3 годин Потім розчин розводять оцтовим ефіром, промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать і концентрують під вакуумом Сирий продукт хроматографують на силікагелі градієнтом гексаноцтовий ефір Таким шляхом одержують 5,7г 11рфтор-3-(тетрапдропіран-2-ілокси)-7а-(5-птолуолсульфонілоксипентил) естра-1,3,5 (10)триєн-17-ону у вигляді пінистої речовини л) 11 р-фтор-7а-{5-[М-метил-М-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил}-3(тетрапдропіран-2-ілоксі)естра-1,3,5(10)-триєн-17он 2,0г 1ір-фтор-3-(тетрапдропіран-2-ілокси)-7а(5-п-толуолсульфонілоксипентил)естра-1,3,5(10) 35 36 3,17р-дюлу зтемпературою плавлення 87°С Приклад 14 11 р-фтор-7а-{5-[М-метил-М-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфоніл)пропіламшо]пентил} естра-1,3 5(10) -триєн-3,17р-дюл а) 11 р-фтор-7а-(5-[М-метил-М-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфоніл)пропіламшо] пентил} 3-(тетрапдропіран-2-ілокси) естра-1,3,5(10)-триєн17-он 2,0г 11 р-фтор-3-(тетрапдропіран-2-ілокси)-7а{5-п-толуолсульфонілоксипентил) естра-1,3,5(10)триєн-17-ону в 40мл ДМФ перемішують при 80°С з 2,1г метил-[3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфоніл) пропіл]аміну По закінченні 7 год реакційну суміш зливають у крижану воду, екстрагують оцтовим ефіром, промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать і концентрують під вакуумом Після хроматографії сирого продукту на силікагелі градієнтом метиленхлорид-метанол одержують 1,1г 11р-фтор -7а-{5[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфоніл)пропіламшо]пентил}3-(тетрапдропіран -2- їлокси) естра-1,3,5(10)триєн-17-ону у вигляді олії б) 11 р-фтор-7а-{5-[М-метил-М-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфоніл)пропіламшо] пентил} 3-(тетрапдропіран-2-ілоксі)естра-1,3,5(10)-триєн17р-ол 1,5г 11 р-фтор-7а-{5-[М-метил-М-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфоніл)пропіламшо]пентил}3- (тетрапдропіран-2-ілоксі)естра-1,3,5(10) -триєн17-ону змішують при 0°С у суміші з 13мл ТГФ, 7,5мл етанолу і 3,2мл води порціями з 270мг боропдриду натрію По закінченні 90 хв додають воду, екстрагують оцтовим ефіром, промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать і концентрують під вакуумом Таким шляхом одержують 1,5г 11 р-фтор-7а-{5-[М-метил-М-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфоніл)пропіламшо] пентил} З- (тетрапдропіран-2-ілоксі)естра-1,3,5(10)-триєн17р-олу у вигляді сирого продукту в) 11 р-фтор-7а- {5-[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфоніл)пропіламшо]пентил}естра-1,3,5(10) -триєн3,17р-дюл 1,4г 11 р-фтор-7а-{5-[М-метил-М-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфоніл)пропіламшо] пентил}3- (тетрапдропіран - 2 - ілокси)естра -1,3,5(10)триєн-17р-олу перемішують у 18мл метанолу і 1,8мл води при кімнатній температурі з 900мг щавлевої кислоти По закінченні 4 год реакційну суміш зливають при перемішуванні в крижану воду Продукт, що випав в осад, розчиняють за допомогою метиленхлориду, промивають водою, сушать і концентрують під вакуумом Після хроматографії сирого продукту на силікагелі градієнтом метиленхлорид-метанол одержують 325мг 11 р-фтор-7а{5-[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфоніл)проп іламшо]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн3,17р-дюлу зтемпературою плавлення 70°С Приклад 15 16а-фтор-17а-метил-7а-{5-г\І-метил-І\І-3(4,4 5 5,5-пентафторпентилтю)пропіламшо] пентил}естра-1,3,5 ПО) -триєн-3,17р -дюл 50792 триєн-17-ону в 44мл ДМФ перемішують при 80°С з 1,2г метил-[3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіл]амшу По закінченні 6,5 год реакційну суміш змішують з водою Потім екстрагують оцтовим ефіром, промивають насиченим розчином хлориду натрію і концентрують під вакуумом Після хроматографії сирого продукту на силікагелі градієнтом метиленхлорид-метанол одержують 1,3г 11 р-фтор-7а-{5-[г\І-метил-І\І-3(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил}-3(тетрапдропіран-2-ілоксі)естра-1,3,5(10)-триєн-17ону у вигляді олії м) 11 р-фтор-7а-{5-[М-метил-І\І-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил}-3(тетрапдропіран-2-ілоксі)естра-1,3,5(10) -триєн17р-ол До 2,0г 11 р-фтор-7а-{5-[І\І-метил-І\І-3(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю)пропіламшо] пентил}-3-(тетрапдропіран-2-ілоксі)естра-1,3,5(10)триєн-17-ону в 17мл ТГФ, Юмл етанолу і 4,2мл води при 0°С додають порціями 350мг боропдриду натрію По закінченні ЗО хв реакційну суміш зливають при перемішуванні в крижану воду, потім екстрагують оцтовим ефіром, промивають насиченим розчином хлориду натрію і концентрують під вакуумом Таким шляхом одержують 1,7г сирого 11 р-фтор-7а{5-[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)протламшо]пентил}-3(тетрапдропіран-2-ілоксі)естра-1,3,5(10)-триєн17р-олу у вигляді пінистої речовини н) 11 р-фтор-7а-{5-[М-метил-М-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил}естра1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл Розчин з 1,6г 11р-фтор-7а-{5-[г\І-метил-г\І-3(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламіно]пентил}-3- (тетрапдропіран-2-ілокси) -естра1,3,5(10)-триєн-17р-олу в 20мл метанолу і 2мл води перемішують з 1,0г щавлевої кислоти По закінченні 3 годин реакційну суміш зливають у крижану воду Потім екстрагують метиленхлоридом, промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать і концентрують під вакуумом Після хроматографії сирого продукту на силікагелі градієнтом метиленхлорид-метанол одержують 1,1г 11 р-фтор-7а-{5-[М-метилі-М-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил}естра1,3,5 (10) -триєн-3,17р-дюлу з температурою плавлення 95°С Приклад 13 11 р-фтор-7а-(5-[М-метил-М-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфініл)пропіламшо] пентил} естра-1,3 5 (10) -триєн-3,17р-дюл 580 мг 11р-фтор-7а-{5-[М-метил-І\І-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно] пентил}естра1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу в 24мл метанолу і 1,1мл води перемішують при кімнатній температурі з 350мг перюдату натрію По закінченні 1,5 год розводять метиленхлоридом, промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать і концентрують під вакуумом Сирий продукт хррматографують на силікагелі градієнтом метиленхлоридметанол В результаті одержують 287мг 11р-фтор7а-(5-[г\І-метил-І\І-3-(4,4,5,5,5- пентафторпентансульфшіл)пропшаміно]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн 37 50792 а) 7а-(5-хлорпентил)естр-4-ен-3,17-дюн У 150мл безводного тетрапдрофурану суспендують 11,6г магнієвої стружки і за допомогою 58,8мл 1-бром-5-хлорпентану в 40мл безводного тетрапдрофурану приготовляють реагент Гриньяра Потім перемішують протягом ЗО хв при кімнатній температурі, розбавляють за рахунок додання ще ЮОмл безводного тетрапдрофурану і охолоджують до -70°С Далі додають по краплях розчин з 3,04г комплексної сполуки бромід МІДІ (I)д и мети л сульфід у 72мл 1,3-диметилтетрапдро2(1Н)-піримідинону (DMPU) і 150мл тетрапдрофурану при внутрішній температурі від -65 до -70°С Після ЦЬОГО протягом 2,5 год додають розчин з 50г естра-4,6-дієн-3,17-дюну (Steroids, том 1, 1963, 223) і 75мл триметилхлорсилану в 700мл безводного тетрапдрофурану В охолоджувальній ванні при перемішуванні суміші дають повільно нагрітися до кімнатної температури, наступного ранку при охолодженні льодом підкислюють 48 мл оцтової кислоти і після 15-хвилинного перемішування змішують з оцтовим ефіром Органічну фазу тричі екстрагують насиченим розчином хлориду амонію, а водну фазу - оцтовим ефіром, після чого об'єднані органічні фази промивають розчином бікарбонату натрію, сушать сульфатом магнію і упарюють під вакуумом Залишок (53г) хроматографують на силікагелі гексаном/дихлорметаном і оцтовим ефіром Вихід 35Г 7а-(5-хлорпентил)естр-4-ен3,17-дюну Аналогічний продукт одержують з 8,05г 7а-(5пдроксипентил)естр-4-ен-3,17-дюну (приклад 16) за реакцією, здійснюваною протягом 3,5 год взаємодією з 8,66г трифенілфосфшу в 85мл тетрахлорметану і ЗОмл ацетонітрилу при кімнатній температурі Реакційну суміш розводять дихлорметаном, екстрагують струшуванням з насиченим розчином бікарбонату натрію і насиченим розчином кухонної солі, сушать над сульфатом натрію і упарюють під вакуумом Залишок хроматографують на силікагелі дихлорметаном і оцтовим ефіром, одержуючи в результаті 4,08г 7а-(5хлорпентил)естр-4-ен-3,17-дюну, [p]D 22 = +68° (с = 0,5% у хлороформі) б) 7а-(5-хлорпентил)-3-пдроксіестра-1,3,5(10)триєн-17-он 18,96г 7а-(5-хлорпентил)естр-4-ен3,17-дюну розчиняють у 350мл безводного ацетонітрилу і в атмосфері інертного газу при 80°С змішують з розчином з 4,36г броміду ЛІТІЮ І 22,5Г броміду МІДІ (II) у 390мл безводного ацетонітрилу Перемішування продовжують ще протягом 5 хв суміш охолоджують у крижаній бані і змішують з водою та оцтовим ефіром Органічну фазу екстрагують струшуванням з насиченим розчином бікарбонату натрію, водну фазу - з оцтовим ефіром, об'єднані органічні фази - з насиченим розчином кухонної солі, сушать над сульфатом натрію і упарюють під вакуумом Сирий продукт (вихід 19,1г) хроматографують на силікагелі в гексані і оцтовому ефірі, одержуючи в результаті 10,0г маслянистого 7а-(5-хлорпентил)-3-пдроксіестра-1,3,5(10)триєн-17-ону, який можна кристалізувати з гексану/дихлорметану Температура плавлення 143,5°С, [a]D 22 = +112° (с = 0,5% у хлороформі) 38 в) біс-3,17-триметилсилілокси-7а-(5хлорпентил)естра-1,3,5(10), 16-тетраєн У 75мл бензолу розчиняють 5,65г 7а-(5-хлорпентил)естра1,3,5(10)-триєн-3-ол-17-ону, 9мл триетиламшу і 9мл триметилсилілового ефіру три фтор метан сульфокислоти і нагрівають протягом 2 годин зі зворотним холодильником Після охолодження розбавляють гексаном, верхню фазу екстрагують струшуванням з насиченим розчином бікарбонату натрію і з насиченим розчином кухонної солі, сушать над сульфатом натрію і упарюють під вакуумом Таким шляхом одержують біс-3,17триметилсилілокси-7а-(5-хлорпентил)естра1,3,5(10), 16-тетраєн у вигляді олії г) 7а-(5-хлорпентил)-16а-фторестра-1,3,5(10)триєн-З-ол-17-он Продукт, отриманий у попередньому ДОСЛІДІ, розчиняють у 150мл безводного дихлорметану і змішують з 14,2г N-фторбензолсульфоніміду Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі додають 50мл 8%-ноі сірчаної кислоти, інтенсивно перемішують протягом наступних З год , після чого фази поділяють Водну фазу ДВІЧІ екстрагують струшуванням з дихлорметаном, органічну фазу - послідовно з насиченим розчином бікарбонату натрію і хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію, і упарюють під вакуумом Сирий продукт (15,3г) хроматографують на силікагелі дихлорметаном/ дмзопропіловим ефіром, одержуючи таким шляхом 2,92г 7а-(5-хлорпентил)-16афторестра-1,3,5(10)-триєн-3-ол-17-ону у вигляді олії Цю речовину можна кристалізувати з дмзопропілового ефіру Температура плавлення 176°С, [a]D 22 -+ 114° (с = 0,5% у хлороформі) д) 7а-(5-хлорпентил)-16а-фтор-17 аметилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл 3,0г 7а-(5-хлорпентил)-16а-фторестра1,3,5(10)-триєн-3-ол-17-ону розчиняють у ЗООмл безводного толуолу в атмосфері інертного газу і змішують при кімнатній температурі з інтервалом у 15 хв з 3 порціями по 20мл кожна 1,5-молярного розчину метилітію та броміду ЛІТІЮ у простому ефірі По закінченні наступних ЗО хв реакційну суміш зливають при перемішуванні і охолодженні льодом у напівнасичений розчин хлориду амонію, підкислюють 8%-ною сірчаною кислотою і екстрагують оцтовим ефіром Об'єднані органічні фази екстрагують струшуванням з розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і упарюють під вакуумом Сирий продукт (3,2г) хроматографують на силікагелі гексаном і метил-трет-бутиловим ефіром Полярна фракція, дорівнююча 1,21г, являє собою 7а-(5-хлорпентил)-16а-фтор-17 аметилестра-1,3,5(10) -триєн-3,17р-дюл, що кристалізується з дмзопропілового ефіру/гексану, температура плавлення 70°С, [a]D 22 = +7° (с = 0,5% у хлороформі) є) 16а-фтор-17а-метил-7а- (5-[г\І-метил-І\І-3(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламіно]пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл 40,8мг 7а-(5-хлорпентил)-16а-фтор-17аметилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу розчиняють у 0,5мл диметилформаміду і додають розчин з 58мг 3-(І\І-метиламшо)пропіл-4,4,5,5,5пентафторпентилсульфіду та 13мг йодиду ЛІТІЮ І 39 50792 нагрівають протягом 17 год до 100°С в атмосфері інертного газу Після охолодження суміш змішують з оцтовим ефіром, послідовно екстрагують струшуванням з насиченим розчином гідрокарбонату натрію і кухонної солі, сушать над сульфатом натрію і випарюють розчинник під вакуумом Залишок хроматографують на силікагелі оцтовим ефіром/метанолом Вихід 25МГ 16а-фтор-17а-метил7а{5-[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил}естра1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу у вигляді олії Приклад 16 16а-фтор -17р-метил-7а-{5-[г\І-метил-І\І-3( 4 4 5 5 5-пентафторпентилтю)пропіламшо] пентил|естра-1,3,5 (10) -триєн-3,17а-дюл У вигляді неполярного продукту, що утворився після хроматографії в прикладі 15д, одержують 7а-(5-хлорпентил)-16а-фтор-17р-метилестра-1,3,5 (10)-триєн-3,17а-дюл у КІЛЬКОСТІ 0,48Г ШЛЯХОМ кристалізації з дмзопропілового ефіру/гексану одержують кристали з температурою плавлення 65°С та [a]D22 = +5° (с = 0,5% у хлороформі) 41 мг зазначеного продукту піддають перетворенню аналогічно тому, як це описано в прикладі 15е, і одержують в результаті 23мг 16а-фтор-17рметил-7а-{5-[г\І-метил-І\І-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю) пропіламшо]пентил}естра1,3,5(10)-триєн-3,17а-дюлу Приклад 17 16а-фтор-17а-метил-7а-(5-[г\І-метил-І\І-3(4,4,5,5,5-пентафторпентансульфшіл)пропіламшо] пентил}естра -1,3,5(10)-триєн -3,17р-дюл Шляхом окиснення перюдатом натрію з 72мг 16а-фтор-17а-метил-7а-{5-[г\І-метил-І\І-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил}естра1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу одержують аналогічно тому, як це описано в прикладі 2, 38мг 16а-фтор17а-метил-7а-{5-[г\І-метил-І\І-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфініл)пропіламшо]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн3,17р-дюлу Приклад 18 16а-фтор-17а-метил-7а-(5-[г\І-метил-І\І-3(414,5,5,5пентафторпентансульфоніл)пропіламшо] пентил|естра -1,3,5(10)- триєн -3,17р-дюл Аналогічно тому, як описано в прикладі 15е, 40,8мг 7а-(5-хлорпентил)-16а-фтор-17 аметилестра-1,3,5 (10) -триєн-3,17р-дюлу в диметилформаміді піддають взаємодії з 70мг 4-(Nметиламшо)пропш-4,4,5,5,5пентафторпентилсульфону Після переробки одержують 21 мг 16а-фтор-17а-метил-7а-{5-[І\І-метилІ\І-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентансульфоніл) пропіламшо]пентил}естра -1,3,5(10)-триєн -3,17р-дюлу у вигляді олії Приклад 19 16а-фтор-7а-{5-[М-метил-І\І-3-(4,4,5,5 5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентилі естра1,3,5(10) -триєн-3 17р-діол а) 7а-(5-хлорпентил)-16а -фторестра-1,3,5 (10) -триєн-3,17р-діол і 7а- (5-хлорпентил) -16афторестра-1,3,5 (10) -триєн-3,17а-дюл 392мг 7а-(5-хлорпентил)-16а-фторестра 40 1,3,5(10)-триєн-3-ол-17-ону, приклад 15г, розчиняють у 2мл безводного тетрапдрофурану і додають при охолодженні в крижаній бані 1,1 мл 1 молярного розчину три-трет-бутоксіалюмопдриду ЛІТІЮ в тетрапдрофурані Після 30-хвилинного перемішування при 0°С змішують з водою і 8%-ною сірчаною кислотою, ІНІЦІЮЮЧИ слабокислу реакцію, і потім тричі екстрагують оцтовим ефіром Органічну фазу промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать над сульфатом натрію і упарюють досуха під вакуумом Сирий продукт хроматографують на силікагелі гексаном/оцтовим ефіром і одержують таким шляхом 118мг 7а -(5хлорпентил) -16а -фторестра-1,3,5(10)-триєн3,17р-дюлу і 138мг 7а-(5-хлорпентил)-16афторестра-1,3,5(10)-триєн-3,17а-дюлу, обидві сполуки у вигляді твердої пінистої речовини б) 16а-фтор-7а-{5-[І\І-метил-І\І-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил}естра1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл Взаємодією ЮОмг 7а-(5-хлорпентил)-16афторестра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу з 3-(Nметиламшо)пропіл-4,4,5,5,5пентафторпентилсульфідом аналогічно тому, як описано в прикладі 15е, одержують 83мг 16афтор-7а-{5-[ІЧ-метилN-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил}естра1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу у вигляді твердої пінистої речовини Приклад 20 16а-фтор-7а-{5-[М-метил-І\І-3-(4,4,5,5 5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил} естра1,3,5(10) -триєн-3,17а-дюл Аналогічним шляхом з ЮОмг 7а-(5хлорпентил)-16а-фторестра-1,3,5(10)-триєн-3,17адюлу за такою ж технологією одержують 75мг 16афтор-7а-{5-[М-метил-І\І-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю) пропіламшо]пентил}естра1,3,5(10)-триєн-3,17а-дюлу у вигляді пінистої речовини Приклад 21 16а-фтор-7а-{5-[М-метил-І\І-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфініл')пропіламшо] пентил}естра-1,3,5 (10) -триєн- 3,17р -дюл Шляхом окиснення 85мг 16а-фтор-7а-{5-[Ыметил-г\І-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламшо]пентил}естра-1,3,5(10) -триєн-3,17р-дюлу перюдатом натрію аналогічно тому, як описано в прикладі 17, одержують 47г 16а-фтор-7а-{5-[ІЧметил-І\І-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфініл) пропіламіно]пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-3,17рдюлу у вигляді пінистої речовини Приклад 22 16а-фтор-7а-{5-[М-метил-І\І-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфоніл)пропіламшо]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн3,17р-дюл Аналогічно тому, як описано в прикладі 15е, 65мг 7а-(5-хлорпентил)-16а-фторестра-1,3,5(10) триєн-3,17р-дюлу піддають взаємодії з 90мг 3-(Nметиламшо)пропіл-4,4,5,5,5пентафторпентилсульфону і одержують в результаті 53 м г 16а-фтор-7а-{5-[М-метил-І\І-3-(4,4,5,5,5 41 50792 пентафторпентансульфоніл)пропіламшо] пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу у вигляді олії Приклад 23 7a-{5-[N-MeTHn-N-3-(4,4,5 5,5пентафторпентилтю)пропшаміно]пентил}естра1,3,5(10) 14-тетраєн-3,17р-дюл а) 7а-(5-третбутилдиметилсилілоксипентил)естр-4-єн-3,17-дюн У 34мл абсолютного тетрапдрофурану 8,9г магнієвої стружки піддають взаємодії з 103г 1бром-5-трет-бутилдиметилсилілоксипентану, розчинених у 110мл тетрапдрофурану, з одержанням реагенту Гриньяра До цього розчину при температурі в інтервалі від -70 до -65°С додають 2,5г комплексу броміду МІДІ (І) і дим етил сульфіду та суміш з 60мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрапдро-2(1Н)піримідинону і 70мл тетрапдрофурану, після чого отриману суспензію продовжують перемішувати ще протягом ЗО хв при -70°С в атмосфері аргону Потім при температурі в інтервалі від -70 до -65°С по краплях додають розчин з 50г естра-4,6-дієн3,17-дюну [Steroids, том 1, 1963, 233-249] у 730мл абсолютного тетрапдрофурану і 62,7мл хлортриметилсилану і суміш перемішують протягом ночі при -70°С 3 метою наступної переробки реакційну суміш при -15°С змішують з 48мл оцтового ефіру і після 15-хвшшнного перемішування при цій температурі зливають у суміш з насиченого розчину хлориду амонію та етилацетату Органічну фазу відокремлюють і послідовно промивають насиченим розчином хлориду амонію, насиченим розчином гідрокарбонату натрію і у завершення насиченим розчином кухонної солі до нейтрального стану, потім висушують над сульфатом натрію і концентрують Залишок хроматографують на силікагелі дихлорметаном/ацетоном Таким шляхом одержують 47г 7а-(5-третбутилдиметилсилілоксипентил)естр-4-ен-3,17дюну у вигляді жовтої олії, [a]D 2 = +62,2° (с = 0,545% у хлороформі) б) 3-пдрокси-7а-(5-пдроксипентил)естра1,3,5(10), 15-тетраєн-17-он За технологією, описаною в прикладі 16-1 и, 62,7г 7а-(5-третбутилдиметтилсилілоксипентил)естр-4-ен-3,17дюну перетворюють у 15,8г 3-пдрокси-7а-(5пдроксипентил)естра-1,3,5(10), 15-тетраєн-17-ону в) 3-бензилокси-7а-(5-пдроксипентил)естра1,3,5(10), 15-тетраєн-17-он Розчин з 2,85г 3-пдрокси-7а-(5пдроксипентил)естра-1,3,5(10),15-тетраєн-17-ону в 57мл ацетону змішують з 3,25г карбонату цезію і 1,14мл бензилброміду і суміш нагрівають протягом 1 години зі зворотним холодильником, залишок змішують з водою, екстрагують струшуванням з етилацетатом, органічну фазу сушать над сульфатом натрію, і концентрують Залишок хроматографують на силікагелі гексаном/етилацетатом Таким шляхом одержують 3,12г 3-бензилокси-7а-(5пдроксипентил)естра-1,3,5(10), 15-тетраєн-17-ону у вигляді пінистої речовини г) 17-ацетокси-7а -(5-ацетоксипентил) -3- бензилоксіестра -1,3,5(10), 14,16-пентаєн Розчин з 6,12г 3-бензилокси-7а-(5пдроксипентил)естра-1,3,5(10),15-тетраєн-17-ону в 42 717мл ацетанпдриду перемішують з 920мг п- толуол сульфокислоти протягом 1 години при кімнатній температурі Потім реакційну суміш за технологією, описаною в прикладі 1к, переробляють і сирий продукт хроматографують на силікагелі гексаном/етилацетатом Таким шляхом одержують 4,6г 17-ацетокси-7а-(5-ацетоксипентил)-3бензилоксіестра-1,3,5(10), 14,16-пентаєну у вигляді олії д) 7а-(5-ацетоксипентил)-3-бензилоксіестра1,3,5(10), 14-тетраєн-17р-ол До розчину з 4,58г 17-ацетокси-7а-(5ацетоксипентил)-3-бензилоксіестра-1,3,5(10), 14,16-пентаєну в 26,8мл тетрапдрофурану і 161мл етанолу при кімнатній температурі додають по краплях розчин з 1,25г боропдриду натрію в 90мл етанолу і 18мл води і суміш перемішують протягом 1 години Далі реакційну суміш змішують з 4мл оцтового ефіру, концентрують і залишок розчиняють за допомогою етилацетату Органічну фазу промивають гідрокарбонатом натрію, сушать над сульфатом натрію і концентрують Залишок хроматографують на силікагелі гексаном/етилацетатом Таким шляхом одержують 2,16г 7а-(5-ацетоксипентил)-3-бензилоксіестра1,3,5(10),14-тетраєн-17р-олу у вигляді пінистої речовини є) 3-бензилокси-7а-(5-пдроксипентил)естра1,3,5(10), 14-тетраєн-17р-ол 2,16г 7а-(5ацетоксипентил)-3-бензилоксіестра-1,3,5(10), 14тетраєн- 17р-олу омиляють протягом ночі при кімнатній температурі 38мл 1н метанольного розчину гідроксиду калію Потім реакційну суміш зливають в охолоджений льодом насичений розчин кухонної солі, осад відфільтровують за допомогою вакуумфільтра, розчиняють за допомогою дихлорметану, промивають насиченим розчином кухонної солі, сушать над сульфатом натрію і концентрують Таким шляхом одержують 1,86г 3-бензилокси-7а-(5пдроксипентил)естра-1,3,5(10),14-тетраєн-17р-олу у вигляді пінистої речовини ж) 3-бензилокси-7а-(5-тозилоксипентил)естра1,3,5(10), 14-тетраєн-17р-ол В умовах ВІДПОВІДНО до прикладу 1 п 3,03г 3-бензилокси-7а-(5пдроксипентил)естра-1,3,5(10), 14-тетраєн-17ролу піддають взаємодії з 2,31 г ангідриду птолуолсульфокислоти в 58мл піридину, переробляють і хроматографують на силікагелі Таким шляхом одержують Зг 3-бензилокси-7а-(5тозилоксипентил)естра-1,3,5(10),14-тетраєн-17ролу у вигляді пінистої речовини з) 3-бензилокси-7а-{5-[г\І-метил-І\І-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил}естра1,3,5(10), 14-тетраєн-17р-ол Розчин з 2г 3-бензилокси-7а~(5тозилоксипентил)естра-1,3,5(10), 14-тетраєн-17ролу в 28мл етилметилкетону перемішують з 1,77г г\І-метил-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламіну за присутності 950мг карбонату калію і 230мг йодиду калію протягом 5 год при температурі ванни 80°С Потім реакційну суміш зливають у розчин кухонної солі, екстрагують етилацетатом, промивають розчином кухонної солі, сушать над сульфатом натрію і концентрують Залишок хроматографують на силікагелі гекса 43 50792 н ом/етил ацетатом Таким шляхом одержують 1,93г 3-бензилокси-7а-{5-[г\І-метил-І\І-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил}естра1,3,5(10), 14-тетраєн-17р-олу у вигляді смоли, [a]D 2 2 = +47,3° (с = 0,505% у хлороформі) и) 7a-{5-[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил}естра1,3,5(10), 14-тетраєн-3,17р-дюл До розчину з 850мг 3-бензилокси-7а-{5-[І\Іметил-г\І-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) протламшо]пентил}естра-1,3,5(10), 14-тетраєн-17р-олу в 10,2мл толуолу при кімнатній температурі додають по краплях 10,2мл 1,2-молярного розчину дмзобутилалюмопдриду в толуолі і суміш нагрівають протягом 5 год при температурі ванни 120°С Потім реакційні суміші при перемішуванні і в атмосфері аргону додають по краплях до суміші з насиченого розчину кухонної солі і 2н сірчаної кислоти, тричі екстрагують етилацетатом, органічну фазу ДВІЧІ промивають 2н сірчаною кислотою і тричі насиченим розчином кухонної солі, сушать над сульфатом натрію і концентрують Залишок хроматографують на силікагелі гексаном/етил ацетатом/0-30% метанолом В результаті одержують 670мг 7а-{5-[г\І-метил-І\І-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил}естра1,3,5(10), 14-тетраєн-3,17р-дюлу у вигляді пінистої речовини, [a]D 2 = +43° (с = 0,520% у хлороформі/метанолі) Приклад 24 7a{5-[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфінш)пропіламіно]пентиліестра-1,3,5(10), 14тетраєн-3,17р-діол В умовах, описаних у прикладі 2, 400мг 7а- (5[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил} естра1,3,5(10), 14-тетраєн-3,17р-дюлу піддають взаємодії з 177мг перюдату натрію, переробляють і сирий продукт хроматографують на силікагелі етилацетатом/метанолом В результаті одержують 287мг зазначеної у заголовку сполуки у вигляді пінистої речовини, [a]D 22 = +30,7° (с = 0,530% у хлороформі/метанолі) Приклад 25 7a-{5-[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфоніл)пропіламшо]пентил} естра-1,3,5(10) 14-тетраєн-3,17р-діол а) 3-бензилокси-7а- {5-[г\І-метил-І\І-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфонш) пропіламшо]пентил} естра-1,3,5( 10), 14-тетраєн-17р-ол В умовах ВІДПОВІДНО до прикладу 23з 1 г 3бензилокси-7а-(5-тозилоксипентил)естра-1,3,5(10), 14-тетраєн-17р-олу піддають взаємодмз 990мг Nметил-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфоніл)пропіламшу, переробляють і сирий продукт хроматографують на силікагелі етилацетатом/метанолом Таким шляхом одержують 960мг 3-бензилокси-7а-{5-[г\І-метил-І\І3-(4,4,5,5,5-пентафторпентансульфоніл) пропіламшо]пентил} естра-1,3,5(10), 14-тетраєн-17р-олу у вигляді олії, [a]D 2 2 = +48,5° (с = 0,535% у хлороформі) б) 7a{5-[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфоніл)пропіламшо] пентил} 44 естра-1,3,5(10), 14 -тетраєн-3,17р -дюл Розчин з ЮОмг 3-бензилокси-7а-{5-[І\І-метилІ\І-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентансульфоніл) пропіламшо]пентил}естра-1,3,5(10), 14-тетраєн-17р-олу в 1мл дихлорметану змішують при охолодженні крижаною банею з 0,2мл диметиланіліну та 73мг хлориду алюмінію і перемішують протягом 1 години при цій температурі Потім реакційну суміш зливають у 1 н соляну кислоту, екстрагують струшуванням з етилацетатом, промивають розчином гідрокарбонату натрію і насиченого розчину кухонної солі, сушать над сульфатом натрію і концентрують Сирий продукт хроматографують на силікагелі дихлорметаном/0-30% метанолу Таким шляхом одержують 74мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді пінистої речовини, [a]D 2 2 = +36° (с = 0,525% у хлороформі/метанолі) Приклад 26 7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5 5пентафторпентилтюметил)піролідин-1іл]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл а) 7а-(5-ацетоксипентил)-3-бензилоксіестра1,3,5(10)-триєн-17-он Розчин з 6,5г 7а -(5-ацетоксипентил)-3пдроксіестра-1,3,5(10)-триєн-17-ону (приклад 1г) у 65мл диметилформаміду змішують з 3,3мл бензилхлориду, 8,7г карбонату цезію і 400мг йодиду натрію і протягом ночі перемішують при кімнатній температурі Потім реакційну суміш зливають у воду, екстрагують струшуванням з етилацетатом, органічну фазу промивають насиченим розчином кухонної солі, сушать над сульфатом натрію і концентрують Залишок хроматографують на силікагелі гексаном/етилацетатом Таким шляхом одержують 7,26г 7а-(5-ацетоксипентил)-3бензилоксіестріа-1,3,5(10)-триєн-17-ону у вигляді олії б) 3-бензилокси-7а-(5-пдроксипентил)естра1,3,5(10)-триєн-17-он Розчин з 7,26г 7а-(5-ацетоксипентил)-3бензилоксіестра-1,3,5(10)-триєн-17-ону в 80мл метанолу і Змл тетрапдрофурану омиляють протягом ночі при кімнатній температурі 22,2мл 2н їдкого натру Потім реакційну суміш зливають у 2н соляну кислоту, екстрагують струшуванням з етилацетатом, органічну фазу промивають насиченим розчином кухонної солі, сушать над сульфатом натрію і концентрують Таким шляхом одержують 6,7г 3-бензилокси-7а-(5-пдроксипентил)естра1,3,5(10)-триєн-17-ону у вигляді пінистої речовини в) 3-бензилокси-7а-(5-тозилоксипентил)естра1,3,5(10)-триєн-17-он В умовах ВІДПОВІДНО до прикладу 1п 6,5г 3бензилокси-7а-(5-пдроксипентил)естра-1,3,5(10)триєн-17-ону піддають взаємодії з 7,14г ангідриду п-толуолсульфокислоти, переробляють і хроматографують на силікагелі гексаном/етилацетатом Таким шляхом одержують 7,45г 3-бензилокси-7а(5-тозилоксипентил)естра-1,3,5(10)-триєн-17-ону у вигляді пінистої речовини, [a]D 2 = +80,6° (с = 0,620% у хлороформі) г) 3-бензилокси-7а-{5[(2S)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентилтюметил)піролідин-1іл]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-17-он 45 46 сушать над сульфатом натрію і концентрують Залишок хроматографують на силікагелі гексаном/етил ацетатом Таким шляхом одержують 753мг 7а-(5-хлорпентил)-17а-метилестра1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу у вигляді пінистої речовини, [a]D 22 = +27,3° (с = 0,515% ухлороформі) б) 7а-(5-йодпентил)-17а-метилестра-1,3,5(10)триєн-3,17р-дюл Розчин з 735мг 7а-(5-хлорпентил)-17аметилестра-1,3,5(10) -триєн-3,17р-дюлу в 4мл етилметилкетону змішують з 5,6г йодиду натрію і протягом 17 год нагрівають при температурі ванни 80°С Потім реакційну суміш зливають у воду, екстрагують струшуванням з етилацетатом, органічну фазу промивають насиченим розчином кухонної солі, сушать над сульфатом натрію і концентрують Таким шляхом одержують 834мг 7а- (5йодпентил)-17а-метил естра-1,3,5(10)-триєн-3,17рдюлу у вигляді пінистої речовини, [a]D 22 = +20,2° (с = 0,500% ухлороформі) в) 17а-метил-7а{5-[(2S)-[2-(4,4,5,5,5пентафторпентилтюметил)піролідин-1-іл] пентил}естра-1,3,5(10)-триєн- 3,17р-дюл Розчин з 453мг 7а-(5-йодпентил)-17аметилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу і 390мг (2S)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентилтюметил)піролідину в 8 мл Nметил-2-піролідинону нагрівають протягом 4 год до температури ванни 80°С Потім охолоджену реакційну суміш зливають у насичений розчин гідрокарбонату натрію, екстрагують струшуванням з етилацетатом, органічну фазу промивають насиченим розчином кухонної солі, сушать над сульфатом натрію і концентрують Залишок хроматографують на силікагелі дихлорметаном/етилацетатом В результаті одержують 413мг зазначеної у заголовку сполуки у вигляді пінистої речовини, [a]D 22 - 25,8° (с = 0,500% ухлороформі) Приклад 29 11 р-фтор-7а-{5-[2-(4,4,5,5,5пентафторпентилтюметил)піролідин-1іл]пентил}естра-1,3 5(10)-триєн-3,17р-дюл а) 7а-(5-хлорпентил)-11 р-фторестр-4-ен-3,17дюн Розчин з 78,7г 11р-фтор-7а-(5пдроксипентил)естр-4-ен-3,17-дюну (приклад 12д) у 1,4л тетрахлорметану і 475мл ацетонітрилу перемішують з 71г трифенілфосфіну протягом 8,5 год при кімнатній температурі Потім екстрагують водою, водним розчином гідрокарбонату натрію і кухонної солі, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі гексаном/оцтовим ефіром Таким шляхом одержують 48,0г 7а-(5-хлорпентил)-11 рфторестр-4-ен-3,17-дюну у вигляді кристалів з температурою плавлення 51 - 53°С, [a]D 22 = +78,5° (с = 0,5% ухлороформі) б) 7а-(5-хлорпентил)-11 р-фтор-3пдроксіестра-1,3,5(10)-триєн -17-он До розчину з 47г 7а-(5-хлорпентил)-11 р-фторестр-4-ен-3,17дюну в 470мл ацетонітрилу при температурі ванни 80°С додають по краплях розчин з 10,34г броміду ' 50792 В умовах ВІДПОВІДНО до прикладу 23з 4,58г 3бензилокси-7а-(5-тозилоксипентил)естра 1,3,5(10)-триєн-17-ону піддають взаємодії з 3,17г (23)-2-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтюметил) піролідину, переробляють і сирий продукт хроматографують на силікагелі гексаном/ етилацетатом Таким шляхом одержують 3,9г 3-бензилокси-7а-{5[(2S)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентилтюметил)піролідин-1іл]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-17-ону у вигляді олії, [a]D 22 = +32,5° (с = 0,117% ухлороформі) д) 3-гідрокси-7а-{5-[(23)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентилтюметил)піролідин-1-іл] пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-17-он В умовах ВІДПОВІДНО до прикладу 6е дебензилують 2,05г 3-бензилокси-7а-{5-[(23)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентилтюметил)піролідин-1 -іл]пентил} естра-1,3,5( 10)-триєн-17-ону Таким шляхом одержують 1,25г 3-гідрокси-7а-{5-[(23)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю-метил)піролідин-1-іл]пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-17-ону у вигляді олії, [a]D 22 = +22,7° (с = 0,475% ухлороформі) є) 7a{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентилтюметил)піролідин-1іл]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл В умовах ВІДПОВІДНО до прикладу 8 500мг 3гідрокси-7а-{5-[(23)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентилтюметил) пірол ідин-1-іл]пентил} естра-1,3,5(10)- триєн-17-ону відновлюють за допомогою 100мг боропдриду натрію В результаті одержують 325мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді олії, [a]D 22 = -8,7° (с= 0,510% у метанолі) Приклад 27 7а{5[(2R)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентилтюметил)піролідин-1іл]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл Аналогічним шляхом, як це описано в прикладі 26г, з 2,3г 3-бензилокси-7а-(5тозилоксипентил)естра-1,3,5(10)-триєн-17-ону (приклад 26в) і 1,6г (2R)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентилтюметил)піролідину одержують 612мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді олії Приклад 28 17а-метил-7а-{5-[(23)-[2-(4,4 5,5,5пентафторпентилтюметил)піролідин-1-іл] пентил}естра-1 3,5(10)-триєн-3,17р-дюл а) 7а-(5-хлорпентил)-17а-метилестра1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл Суспензію з 5,21 г безводного хлориду церію(ІІІ) у 53,2мл тетрапдрофурану перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі, потім при 0°С додають її по краплях до 7мл розчину метилмагнійброміду (ЗМ у діетиловому ефірі) і суміш перемішують протягом ЗО хв при 0°С і протягом 15 хв при кімнатній температурі Далі додають розчин з 1г 7а-(5-хлорпентил)-3-пдроксіестра1,3,5(10)-триєн-17-ону (приклад 156) у 24мл тетрапдрофурану і продовжують перемішування ще протягом ЗО хв при кімнатній температурі Потім реакційну суміш зливають на охолоджений льодом насичений розчин хлориду амонію, екстрагують струшуванням з етилацетатом, органічну фазу 47 50792 ЛІТІЮ і 53,2г броміду МІДІ (II) у 280мл ацетонітрилу Після додання 20мл витримують якийсь час до знебарвлення розчину, після чого залишок розчину додають протягом 12 хв і продовжують далі перемішування ще протягом 5 хв при температурі ванни 80°С Потім охолоджують до 0°С, змішують з розчином гідрокарбонату натрію, зливають на воду, чотири рази екстрагують оцтовим ефіром, промивають до нейтрального стану, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі гексаном/оцтовим ефіром Таким шляхом одержують 25,3г 7а-(5хлорпентил)-11 р-фтор-З-пдроксіестра-1,3,5 (10)триєн-17-ону, [a]D 22 = +115,4° (с = 0,5% у хлороформі) в) 11 р-фтор-3-пдрокси-7а-{5-[2-(4,4,5,5,5пентафторпентилтюметил)піролідин-1іл]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-17-он Розчин з 785,9мг 7а-(5-хлорпентил)-11 р-фторЗ-пдроксіестра-1,3,5(10)-триєн-17-ону в 7мл Nметил-2-піролідинону змішують з 535,5мг йодиду ЛІТІЮ і 520мг (2S)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентилтюметил)піролідину і перемішують протягом 2,5 год при температурі ванни 100°С Потім зливають на воду, тричі екстрагують діетиловим ефіром, промивають до нейтрального стану, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі дихлорметаном/метанолом Таким шляхом одержують 525мг чистого 11р-фтор-3-пдрокси-7а-(5-[2(4,4,5,5,5-пентафторпентилтюметил)піролідин-1іл]пентил} естра-1,3,500)-триєн-17-ону, [a]D - +29,3° (с = 0,5% у хлороформі) г) 11 р-фтор-7а-{5-[2-(4,4,5,5,5пентафторпентилтюметил)піролідин-1-іл]пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-діол 500мг 11 р-фтор-3-пдрокси-7а-{5-[2-(4,4,5,5,5пентафторпентилтюметил)піролідин-1-іл] пентил}естра-1,3,5 (10)-триєн-17-ону розчиняють у 5мл тетрапдрофурану, 2,75мл етанолу і 1,1 мл води і додають при температурі ванни 0°С ЮОмг боропдриду натрію та перемішують протягом 0,5 год при кімнатній температурі Потім зливають на воду, тричі екстрагують оцтовим ефіром, промивають насиченим розчином кухонної солі до нейтрального стану, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі дихлорметаном/метанолом В результаті одержують 441,3мг 11р-фтор-7а-{5-[2-(4,4,5,5,5пентафторпентилтюметил)піролідин-1-іл]пентил} естра-1,3,5(10) -триєн-3,17р-дюлу у вигляді кристалів з температурою плавлення 174 - 176°С, [a]D 22 = -14,9° (с = 0,5% у піридині) Приклад ЗО 11 р-нітроокси-7а-(9-[4,4,5,5,5пентафторпентансульфоніл]ноніл)естра-1,3,5(10)триєн-3,17р-дюл а) 3,17р-діацетилокси-7а-(9[4,4,5,5,5пентафторпентансульфоніл]ноніл)естра-1,3,5(10)триєн 6,28г 7а-(9-[4,4,5,5,5пентафторпентансульфінщ]ноніл)естра-1,3,5(10)триєн-3,17р-дюлу розчиняють у ЗОмл піридину, змішують при охолодженні водою з 15мл ангідриду оцтової кислоти, після чого залишають на 5 год 48 для перемішування при кімнатній температурі З метою наступної переробки реакційний розчин зливають на крижану воду, діацетат екстрагують оцтовим ефіром, органічну фазу промивають розведеною сірчаною кислотою, водою, насиченим розчином кухонної солі і сушать над сульфатом натрію Як сирий продукт одержують олію, яку розчиняють за допомогою 100 мл оцтової кислоти і змішують з 15г перборату натрію Після 5годинного перемішування при кімнатній температурі перетворення повністю завершується Далі реакційну суміш зливають на крижану воду і потім екстрагують оцтовим ефіром 3 органічної фази за допомогою водного розчину бікарбонату видаляють залишки кислоти Після сушіння над сульфатом натрію фільтрують, концентрують і хроматографують на силікагелі (гексан/оцтовий ефір, 7 3) Таким шляхом одержують 6,83г необхідного продукту у вигляді пінистої речовини б) 3,17р-діацетилокси-1ір-нітроокси-7а-(9[4,4,5,5,5-пентафторпентансульфоніл] ноніл)естра -1,3,5(10)-триєн-9-ол До розчину з 3,0г 3,17р-діацетилокси-7а-(9[4,4,5,5,5-пентафторпентансульфоніл] ноніл)естра1,3,5(10)-триєну в 50мл водної оцтової кислоти (90%-ноі) додають 18,6г амонійнітрат церію і перемішують протягом 4 год при кімнатній температурі Для наступної переробки реакційну суміш зливають на крижану воду, екстрагують оцтовим ефіром і органічною фазою промивають водним розчином бікарбонату до нейтрального стану Потім промивають насиченим розчином кухонної солі і сушать над сульфатом натрію Сирий продукт хроматографують на силікагелі (гексан/оцтовий ефір, 7 3) Таким шляхом одержують 2,0г необхідного продукту у вигляді забарвленої у жовтий колір пінистої речовини в) 3,17р-діацетилокси-1ір-нітроокси-7а-(9[4,4,5,5,5-пентафторпентансульфоніл] ноніл)естра1,3,5 (Ю)-триєн Для відновного видалення 9а-пдроксигрупи в 3,17р-діацетилокси-1ір-нітроокси-7а-(9-[4,4,5,5,5пентафторпентансульфоніл]ноніл)естра-1,3,5(10)триєн-9-олу розчиняють 2,0г вихідного матеріалу в 25мл дихлорметану, охолоджують до -15°С і послідовно змішують з 15мл триетилсилану та 2,2мл ефірату трифториду бору Після перемішування протягом 1 години при -15°С охолоджену ванну видаляють і дають суміші нагрітися до кімнатної температури до її відтавання Для наступної переробки зливають на крижану воду, екстрагують дихлорметаном, органічну фазу промивають водним розчином бікарбонату, насиченим розчином кухонної солі і сушать над сульфатом натрію Сирий продукт хроматографують на силікагелі (гексан/оцтовий ефір, 9 1), вихід 1,3г пінистої речовини г) 11 р-нітроокси-7а-(9-[4,4,5,5,5пентафторпентансульфоніл]ноніл)естра-1,3,5(10)триєн-3,17р-дюл Для омилення розчиняють 1,0г 3,17рдіацетилокси-11 р-нітроокси-7а-(9-[4,4,5,5,5пентафторпентансульфоніл]ноніл)естра-1,3,5(10)триєну в 50мл метанолу, змішують з 20мл 3%-ного їдкого калію в метанолі і витримують протягом 4 49 год при кімнатній температурі Потім реакційну суміш зливають при перемішуванні в лимоннокислу крижану воду і потім екстрагують оцтовим ефіром Після промивання органічної фази водою і насиченим розчином кухонної солі сушать над сульфатом натрію Сирий продукт хроматографують на силікагелі (гексан/оцтовий ефір, градієнт до З 2), вихід 0,53г у вигляді олії Приклад 31 11 р-фтор-17а-метил-7а-{5-[(23)-2-(4 4 5 5,5пентафторпентилтюметил)піролідин-1іл]пентил}естра-1 3,5(10)-триєн-3,17р-дюл а) 7а-(5-хлорпентил)-11 р-фтор-17 аметилестра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл В умовах ВІДПОВІДНО до прикладу 28а 750мг 7а-(5-хлорпентил)-11 р-фтор-3-пдроксіестра1,3,5(10)-триєн-17-ону (приклад 296) піддають взаємодії з 4,9мл розчину метилмагнійброміду (ЗМ у діетиловому ефірі), потім переробляють і хроматографують Таким шляхом одержують 561 мг 7а-(5хлорпентил)-11 р-фтор-17а-метилестра-1,3,5(10)триєн-3,17р-дюлу у вигляді пінистої речовини, [a]D 22 = +51,6° (с = 0,515% у хлороформі) б) 11 р-фтор-17а-метил-7а-{5-[(23)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентилтюметил)піролідин-1іл]пентил}естра-І,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл В умовах ВІДПОВІДНО до прикладу 15е 408мг 7а-(5-хлорпентил)-11 р-фтор-17а-метилестра1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу в 5мл ІЧ-метил-2піролідинону при 130мг йодиду ЛІТІЮ піддають взаємодії з 606мг (2S)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентилтюметил) піролідину, потім переробляють і хроматографують В результаті одержують 326мг зазначеної у заголовку сполуки у вигляді кристалів з температурою плавлення 120 121 °С, [a]D 22 = -5,8° (с = 0,535% у хлороформі) Приклад 32 11 р-фтор-17а-метил-7а-{5-[(23)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфініл метил) піролідин-1іл]пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл В умовах ВІДПОВІДНО до прикладу 13 260мг 11 р-фтор-17а-метил-7а-{5-[(23)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентилтюметил)піролідин-1-іл]пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу (приклад 31 б) піддають взаємодії з 151мг перюдату натрію, потім переробляють і хроматографують В результаті одержують 129мг зазначеної у заголовку сполуки у вигляді олії Приклад 33 3,17р-д іацетокси-11 р-фтор-17а-метил-7а-{5[(2S)-2-(4,4,5 5,5-пентафторпентансульфоншметил) пірол ід ин-1-іл]пен тил} естра1,3,5(10)-триєн В умовах ВІДПОВІДНО до прикладу 3 65мг 11рфтор-17а-метил-7а-{5-[(23)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентилтюметил)піролідин-1іл]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу (приклад 316) ацетилують ацетанпдридом і сирий продукт аналогічно тому, як описано в прикладі 4, окислюють перборатом натрію, тетрапдратом, потім переробляють і хроматографують В результаті одержують 27мг зазначеної у заголовку сполуки у вигляді олії Приклад 34 50792 50 7a-|5-[(2S)-2-(4,4 5,5 5пентафторпентансульфіншметил)шролідин-1-іл] пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл Шляхом окиснення перюдатом натрію аналогічно тому, як це описано в прикладі 2, з 152мг 7а{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентилтюметил)піролідин-1іл]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу (приклад 26е) одержують 66мг зазначеної у заголовку сполуки у вигляді олії, [a]D = +11,8° (с = 0,53% у метанолі) Приклад 35 7a-{5-[(2S)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфонілметил)піролідин-1іл]пеитид} естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл В умовах ВІДПОВІДНО до прикладу 3 76мг 7а-{5[(2S)-2-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтюметил)піролідин-1-іл]пентил} естра-1,3,5(10)триєн-3,17р-дюлу (приклад 26е) ацетилують ацетанпдридом і сирий продукт аналогічно тому, як це описано в прикладі 4, окислюють перборатом натрію, тетрапдратом, потім переробляють і хроматографують В результаті одержують 31 мг зазначеної у заголовку сполуки у вигляді олії, [a]D 22 = +30,6° (с = 0,515% у метанолі) Приклад 36 11 р-фтор-17а-метил-7а-{5-[г\І-метил-І\І-3(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю)пропІламшо] пентил} естра-1,3,5 (10)-триєн-3,17р-дюл а) 11 р-фтор-З-пдрокси-17а-метил-7а-{5-[ІЧметил-г\І-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламіно] пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-17-он Розчин з 2,0г 1ір-фтор-7а-{5-[г\І-метил-г\І-3(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламіно]пентил}-3(тетрапдропіран-2-ілоксі)естра1,3,5(10)-триєн-17-ону в 20мл метанолу і 2мл води перемішують при кімнатній температурі з 1,2г щавлевої кислоти По закінченні 2,5 год зливають на крижану воду, екстрагують дихлорметаном, промивають насиченим розчином кухонної солі, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі дихлорметаном/метанолом Таким шляхом одержують 1,2г 11 р-фтор-З-пдрокси-17а-метил-7а-{5-[ІЧметил-І\І-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил}естра1,3,5(10)-триєн-17-ону у вигляді пінистої речовини, [a]D 22 = +69° (с = 0,5% у хлороформі) б) 11 р-фтор-17а-метил-7а-{5-[г\І-метил-І\І-3(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил}естра1,3,5 (10) -триєн-3,17р-дюл До 5г 11 р-фтор-З-пдрокси-17а-метил-7а-{5-[ІЧметил-г\І-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламшо]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-17-ону в 150мл тетрапдрофурану по краплях додають при кімнатній температурі ЗЗмл 1,6-молярного ефірного розчину метилату ЛІТІЮ ПО закінченні 2,5 год додають при охолодженні льодом насичений розчин хлориду амонію, екстрагують оцтовим ефіром, промивають насиченим розчином кухонної солі, сушать над сульфатом натрію і концентрують під вакуумом Після хроматографії на силікагелі, що містить 2% триетиламшу, дихлорметаном/метанолом одержують 2,0г 11 р-фтор-17а 51 метил-7а-{5-[І\І-метил-І\І-3 -(4,4,5,5,5 пентафторпентилтю) пропіламшо] пентил}естра 1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу у вигляді кристалів з температурою плавлення 83°С Приклад 37 11 р-фтор-17а-метил-7а-{5-[І\І-метил-г\І-3(4,4,5,5,5-пентафтррпентансульфшш) пропіламіно] пентил 1 естра-1,3 5(10) -триєн-3,17р-дюл Розчин з 500мг 11 р-фтор-17а-метил-7а-{5-[ІЧметил-І\І-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламіно]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу в 20мл метанолу і 0,9мл води перемішують при кімнатній температурі з 355мг перюдату натрію протягом 3 годин Потім зливають на крижану воду, екстрагують дихлорметаном, промивають насиченим розчином кухонної солі, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі дихлорметаном/метанолом В результаті одержують 216мг 11 р-фтор-17а-метил-7а-{5-[г\І-метил-І\І3-(4,4,5,5,5-пентафторпентансульфініл) пропіламіно]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу у вигляді кристалів з температурою плавлення 83,4°С Приклад 38 11 р-фтор-17а-метил-7а-{5-[І\І-метил-г\І-3(4Л5.5 5пентафторпентансульфоніл)пропіламшо]пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл а) 11р-фтор-3-пдрокси-17а-метил-7а-{5-[1\1метил-І\І-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентансульфоніл) пропіламіно]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-17-он Розчин з Зг 7а-(5-хлорпентил)-11 р-фтор-3пдроксіестра-1,3,5(10)-триєн-17-ону в 50мл диметилформаміду перемішують протягом 22 год при 100°С з 1,6г йодиду ЛІТІЮ та з 6,2г метил [3(4,4,5,5,5пентафторпентансульфоніл)пропіл]амшу Потім екстрагують оцтовим ефіром, промивають насиченим розчином кухонної солі, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі дихлорметаном/метанолом Таким шляхом одержують 4,5г 11р-фтор-3-пдрокси-17а-метил -7а- {5[N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфоніл)пропіламшо]пентил}естра-1,3,5 (10)-триєн-17ону у вигляді пінистої речовини б) 11 р-фтор-17а-метил-7а-{5-[г\І-метил-І\І-3(4,4,5,5,5-пентафторпентансульфоніл) пропіламіно] пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл Суспензію з 11,4г безводного хлориду церію (III) у 120мл тетрапдрофурану перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі в атмосфері азоту, потім при 0°С по краплях змішують з 17,5мл 3-молярного ефірного розчину метилмагнійброміду, перемішують протягом ЗО хв додають розчин з 3,5г 11р-фтор-3-пдрокси-17а-метил-7а-{5-[г\1метил-І\І-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентансульфоніл) пропіламіно]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-17-ону в 24мл тетрапдрофурану і продовжують перемішування ще протягом ЗО хв Потім додають насичений розчин хлориду амонію, розводять оцтовим ефіром, промивають насиченим розчином кухонної солі, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі ди 50792 52 хлорметаном/метанолом В результаті одержують 2,2г 11 р-фтор-17а-метил-7а-{5-[г\І-метил-г\І-3(4,4,5,5,5-пентафторпентансульфонш)пропщамшо]пентил}естра-1,3,5(10)триен-3,17р-дюлу у вигляді кристалів з температурою плавлення 82,5°С Приклад 39 11 р-фтор-7а-{5-[М-метил-М-2-(4,4,5 5,5пентафторпентансульфоніл) етиламіно] пен тил}естра-1,3,5 (10) -триєн-3,17р-дюл а) 7а-(5-бромпентил)-1ір-фторестр-4-ен-3,17дюн Розчин з 33г 11р-фтор-7а-(5пдроксипентил)естр-4-ен-3,17-дюну в ЗЗОмл дихлорметану змішують при -5°С з 28,9г трифенілфосфіну та 36,7г тетрабромметану і перемішують протягом 0,5 год Потім додають дихлорметан і промивають водою, насиченим розчином гідрокарбонату натрію і розчином кухонної солі Органічну фазу сушать над сульфатом натрію і концентрують під вакуумом Потім сирий продукт хроматографують на силікагелі градієнтом гексан-оцтовий ефір Таким шляхом одержують 28,5г 7а-(5бромпентил)-11р-фторестр-4-ен-3,17-дюну з температурою плавлення 75 - 76°С б) 7а-(5-бромпентил)-11 р-фтор-3пдроксіестра-1,3,5(10)-триєн-17-он До 27,8г 7а-(5бромпентил)-11р-фторестр-4-ен-3,17-дюну в 190мл ацетонітрилу при 80°С додають 17,0г броміду МІДІ (II) По закінченні 8 год реакційну суміш зливають при перемішуванні у воду, тричі екстрагують оцтовим ефіром, ДВІЧІ промивають хлоридом амонію, гідрокарбонатом натрію і кухонною сіллю, сушать і концентрують під вакуумом Після хроматографії сирого продукту на силікагелі градієнтом гексан-оцтовий ефір одержують 20,4г 7а-(5бромпентил)-11 р-фтор-З-пдроксіестра-1,3,5(10)триєн-17-ону у вигляді безбарвних кристалів з температурою плавлення 178°С в) 7а-(5-бромпентил)-11 р-фторестра-1,3,5(10)триєн-3,17р-діол Розчин з 16,2г 7а-(5бромпентил)-11 р-фтор-З-пдроксіестра-1,3,5(10)триєн-17-ону в 162мл тетрапдрофурану, а також 90мл етанолу і Збмл води порціями змішують при 0°С з 4,7г боропдриду натрію і перемішують протягом 2 годин при 0°С Потім зливають на воду, чотири рази екстрагують оцтовим ефіром, промивають водою і розчином кухонної солі, сушать над сульфатом натрію і концентрують під вакуумом Таким шляхом одержують 17,1г сирого продукту Після хроматографії на силікагелі гексаном/оцтовим ефіром одержують 15,6г чистого 7 а(5-бромпентил)-11 р -фторестра-1,3,5 (10)-триєн3,17р-дюлу г) 11 р-фтор-7а-{5-(метиламшо)пентил}естра1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл Розчин з 2г 7а-(5-бромпентил)-11р-фторестра1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу в 20мл диметилформаміду перемішують з 8мл 40%-ного водного розчину метиламіну протягом 3,5 год при 80°С Потім зливають на воду, тричі екстрагують оцтовим ефіром, промивають водою і розчином кухонної солі, сушать над сульфатом натрію і концентрують під вакуумом Таким шляхом одержують 1,77г 11рфтор-7а-{5-(метиламшо)пентил}естра-1,3,5(10) 53 50792 триєн-3,17р-дюлу д) 11 р-фтор-7а-{5-[М-метил-М-2-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфоніл)етиламіно] пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл Розчин з 440мг 11 р-фтор-7а-{5(метиламшо)пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-3,17рдюлу в 15мл метанолу перемішують з 500мг 4,4,5,5,5-пентафторпентилвшілсульфону протягом 1 години при 90°С Потім зливають на воду, тричі екстрагують оцтовим ефіром, промивають водою і розчином кухонної солі, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі дихлорметаном/метанолом В результаті одержують 488мг 11 р-фтор-7а-{5-[ІЧметил-І\І-2-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфоніл)етиламшо]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-3,17рдюлу у вигляді кристалів з температурою плавлення 74 - 76°С Проміжний продукт 12л після видалення захисної групи має сильну антиестрогенну дію Приклад 40 11 р-фтор-7а-{5-[М-метил-М-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил}-3пдроксіестра-1,3,5(10)-триєн-17-он Розчин з 1,6г 11р-фтор-7а- {5-[г\І-метил-І\І-3(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламіно]пентил}-3(тетрапдропіран-2-ілоксі)естра1,3,5(10)-триєн-17-ону в 20мл метанолу і 2мл води перемішують з 1,0г щавлевої кислоти По закінченні 3 год реакційну суміш зливають у крижану воду Далі екстрагують метиленхлоридом, промивають насиченим розчином хлориду натрію, сушать і концентрують під вакуумом Після хроматографії сирого продукту на силікагелі градієнтом метиленхлорид-метанол одержують 1,1г 11 рфтор-7а-{5-[М-метил-І\І-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]пентил}-3пдроксіестра-1,3,5(10)- триєн -17-ону, [a]D 22 = +69° (с = 0,5% у хлороформі) Приклад 41 11 р-фтор-7а-(6-[М-метил-Ы-3-(4 4 5 5 5пентафторпентилтю)пропіламіно]гексил} естра1,3 5 (10) -триєн-3,17р-дюл а) 7а-(6-хлоргексил)-11 р-фторестр-4-ен-3,17дюн До суспензії з 6,8г магнієвої стружки в ЮОмл ТГФ в атмосфері азоту додають спочатку ЗОмл розчину з 41 мл 1 -бром-6-хлоргексану в 270мл ТГФ Після початку реакції решту розчину додають по краплях таким чином, щоб внутрішня температура не перевищувала 35°С У другу колбу до суспензії з 26,4г йодиду МІДІ (І) у 120мл ТГФ при 0°С додають 48,1г броміду ЛІТІЮ І при цьому внутрішня температура підвищується до 40°С Потім без охолодження додають 46,4мл 1,3-диметил-3,4,5,6тетрапдро-(1Н)-піримідин-2-ону і перемішують протягом ЗО хв при 40°С Таким шляхом одержують прозорий розчин, який по краплях додають до охолодженого до -40°С розчину Гриньяра Далі перемішують протягом ЗО хв при -30°С і при -50°С змішують по краплях з розчином з 23,5г 11рфторестра-4,6-дієн-3,17-дюну в 230мл ТГФ, 24,6мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрапдро-(1 Н)піримідин-2-ону і 55мл триметилхлорсилану таким 54 чином, щоб внутрішня температура не перевищувала -40°С Протягом 1 години перемішують на холоді, потім по краплях додають 32мл крижаної оцтової кислоти, охолоджувальну баню видаляють і продовжують перемішування протягом 1 години при кімнатній температурі Для подальшої переробки реакційну суміш зливають на 1,5л води, розводять такою ж КІЛЬКІСТЮ оцтового ефіру, осад відокремлюють за допомогою броунміллерита, промивають оцтовим ефіром, водну фазу тричі екстрагують оцтовим ефіром, промивають розчином гідрокарбонату натрію і розчином кухонної солі, сушать над сульфатом магнію і концентрують під вакуумом Після хроматографії сирого продукту на силікагелі градієнтом гексан-оцтовий ефір одержують 25,2г 7а-(6-хлоргексил)-11 р-фторестр-4ен-3,17-дюну б) 7а-(6-хлоргексил)-11 р-фтор-3-пдроксіестра1,3,5(10)-триєн-17-он До 25,2г 7а-(6-хлоргексил)11р-фторестр-4-ен-3,17-дюну в 175мл безводного ацетонітрилу при 80°С додають 28,1г броміду МІДІ (II) і 5,4г броміду ЛІТІЮ в 105мл безводного ацетонітрилу По закінченні 15 хв реакційну суміш охолоджують до 0°С і по краплях додають 250мл насиченого розчину гідрокарбонату натрію Потім цей розчин зливають при перемішуванні в 1л води, 2н соляною кислотою встановлюють на рН 6, тричі екстрагують оцтовим ефіром, промивають розчином кухонної солі, сушать над сульфатом магнію і концентрують під вакуумом Після хроматографії сирого продукту на силікагелі градієнтом гексан-оцтовий ефір одержують 5,7г 7а-(6хлоргексил)-11 р-фтор-З-пдроксіестра-1,3,5(10)триєн-17-ону у вигляді пінистої речовини в) 11 р-фтор-3-пдрокси-7а-(6-йодгексил)естра1,3,5(10)-триєн-17-он 2,7г 7а-(6-хлоргексил)-11ррфтор-З-пдроксіестра-1,3,5(10)-триєн-17-ону розчиняють у 40мл етилметилкетону, змішують з 3,0г йодиду натрію і протягом ночі перемішують при температурі ванни 90°С Для наступної переробки реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, зливають при перемішуванні у воду, тричі екстрагують оцтовим ефіром, промивають розчином кухонної солі, сушать над сульфатом магнію і концентрують під вакуумом Таким шляхом одержують 3,4г 11 р-фтор-3-пдрокси-7а-(6йодгексил)естра-1,3,5(10)-триєн-17-ону у вигляді сирого продукту, який без подальшої очистки використовують на наступній стадії г) 11 р-фтор-3-пдрокси-7а-{6-[г\І-метил-г\І-3(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламіно]гексил}естра-1,3,5(10)-триєн-17-он 2,5г 11 р-фтор-3-пдрокси-7а-(6йодгексил)естра-1,3,5(10)-триєн-17-ону в 20мл безводного ДМФ перемішують при температурі ванни 100°С з 2,0г метил-[3- (4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіл]амшу По закінченні 2 годин реакційну суміш зливають у напівнасичений розчин гідрокарбонату натрію, тричі екстрагують метиленхлоридом, сушать над сульфатом магнію і концентрують під вакуумом Залишок хроматографують на силікагелі градієнтом метиленхлоридметанол Таким шляхом одержують 3,15 г 11рфтор-3-пдрокси-7а-(6-[г\І-метил-І\І-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]гексил}естра 55 50792 1,3,5(10)-триєн -17-ону у вигляді пінистої речовини д) 11 р-фтор-7а-[6-[М-метил-М-3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіламіно]гексил} естра1,3,5(10)-триєн-3,17-дюл 250мг 11 р-фтор-3-пдрокси-7а-{6-[г\І-метил-г\І-3(4,4,5,5,5-пентафторпентилт1о)пропіламшо] гексил}естра -1,3,5(10) -триєн-17-ону розчиняють у 4,5мл метанолу і при 0°С змішують порціями з 60мг боропдриду натрію Після перемішування протягом 3 годин при кімнатній температурі розчинник вилучають під вакуумом, залишок змішують з насиченим розчином кухонної солі, тричі екстрагують метиленхлоридом, сушать над сульфатом магнію і концентрують під вакуумом Після хроматографії на силікагелі градієнтом метиленхлорид-метанол одержують 165мг 11 р-фтор-7а-{6[г\І-метил-г\І-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламіно]гексил}естра-1,3,5(10)-триєн-3,17-дюлу у вигляді пінистої речовини, [a]D 22 = +37° (с = 1,01 у хлороформі) Приклад 42 11 р-фтор-7а[6[М-метил-Ы-3-(4Л5 5,5пентафторпентансульфініл)пропіламшо] гексил} естра-1,3,5(10)-триєн-3,17-дюл а) 11 р-фтор-3-пдрокси-7а-{6- [N-метил-ІЧ-З(4,4,5,5,5пентафторпентансульфініл)пропіламшо]гексил} естра -1,3,5(10)-триєн -17-он 500мг 11 р-фтор-3-пдрокси-7а-{6-[г\І-метил-г\І-3(4,4,5,5,5-пентафторпентилтю) пропіламіно]гексил}естра-1,3,5 (10)-триєн-17-ону розчиняють у 17мл метанолу і 3,3мл води, потім змішують з 262мг перюдату натрію і перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі Для наступної переробки реакційну суміш змішують з напівнасиченим розчином кухонної солі, тричі екстрагують метиленхлоридом, сушать над сульфатом магнію і концентрують під вакуумом Залишок очищають на силікагелі градієнтом метиленхлорид-метанол і виділяють 149мг 11р-фтор-3-пдрокси-7а-{6-[1\1метил-І\І-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфініл)пропшамшо]гексил}естра-1,3,5 (10)-триєн-17ону у вигляді пінистої речовини, [a]D 22 = +45° (с = 1,015 у хлороформі) б) 11р-фтор-7а- {6- [N-MeTHn-N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфініл)пропіламшо] гексил} естра-1,3,5 (10) -триєн-3,17-дюл 149мг 11р-фтор-3-пдрокси-7а- {6- [N-метил-ІЧ3-(4,4,5,5,5-пентафторпентансульфініл) пропіламіно] гексил} естра-1,3,5(10)-триєн-17-ону розчиняють у Змл метанолу і порціями змішують з 35мг боропдриду натрію Після перемішування протягом ЗО хв при кімнатній температурі розчинник вилучають під вакуумом, залишок змішують з водою, тричі екстрагують метиленхлоридом, сушать над сульфатом магнію і концентрують під вакуумом Після препаративної тонкошарової хроматографії з використанням як елюент метиленхлорид/метанол у СПІВІДношенні 9 1 одержують 109мг 11р-фтор-7а- {6- [N-Me™>N-3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфініл) пропіламіно]гексил}естра-1,3,5(10) -триєн-3,17-дюлу у вигляді пінистої речовини, 56 22 [a]D = +24° (с = 0,51 у хлороформі) Приклад 43 11 р-фтор-7а-(5-{[Ы-3-(фуран-2ілметилтю)пропіл]-г\І-метиламіно|пентил)естра1,3,5 (10)-триєн-3,17р-дюл а) 7а-(5-хлорпентил)-11 р-фторестр-4-ен-3,17дюн До суспензії з 7,2г магнієвої стружки в ЮОмл ТГФ в атмосфері азоту додають спочатку 20% розчину з 39мл 1 -бром-5-хлорпентану в ЗООмл ТГФ Після початку реакції, яку можна ініціювати додаванням йоду і дибромметану, решту розчину додають по краплях таким чином, щоб внутрішня температура не перевищувала 35°С У другій колбі до суспензії з 28,1г йодиду МІДІ (І) у 130мл ТГФ при 0°С додають 51,2г броміду ЛІТІЮ І при цьому внутрішня температура підвищується до 40°С Потім без охолодження додають 49,4мл 1,3-диметил3,4,5,6-тетрапдро-(1Н)-піримідин-2-ону і перемішують протягом 15 хв при 40°С В результаті одержують прозорий розчин, який по краплях додають до охолодженого до -50°С розчину Гриньяра Потім перемішують протягом 15 хв при -30°С і при -70°С по краплях змішують з розчином з 25г 11р-фторестра-4,6-дієн-3,17-дюну в 260мл ТГФ, 26мл 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрапдро-(1 Н)піримідин-2-ону і 59мл триметилхлорсилану таким чином, щоб внутрішня температура не перевищувала -65°С Далі перемішують протягом ЗО хв на холоді, після чого додають по краплях 34,7мл крижаної оцтової кислоти, охолоджувальну баню видаляють і продовжують перемішування ще протягом 1 години при кімнатній температурі Для наступної переробки реакційну суміш зливають на 1,5л води, розбавляють такою ж КІЛЬКІСТЮ ОЦТОВОГО ефіру, осад відокремлюють за допомогою броунміллерита, промивають оцтовим ефіром, водну фазу тричі екстрагують оцтовим ефіром, промивають розчином гідрокарбонату натрію і розчином кухонної солі, сушать над сульфатом магнію і концентрують під вакуумом Після хроматографії сирого продукту на силікагелі градієнтом гексаноцтовий ефір одержують 22,1г 7а-(5-хлорпентил)11 р-фторестр-4-ен-3,17-дюну б) 7а-(5-хлорпентил)-11 р-фтор-3пдроксіестра-1,3,5(10)-триєн-17-он До 22,1 г 7а-(5-хлорпентил)-11 р-фторестр-4ен-3,17-дюну в 160мл безводного ацетонітрилу додають при 80°С 25,4 г броміду МІДІ (II) і 4,9г броміду ЛІТІЮ в 95мл безводного ацетонітрилу По закінченні 20 хв реакційну суміш охолоджують до 0°С і додають по краплях 200мл насиченого розчину гідрокарбонату натрію Потім розчин зливають при перемішуванні у 750мл води, 2н соляною кислотою встановлюють на рН 6, тричі екстрагують оцтовим ефіром, промивають розчином кухонної солі, сушать над сульфатом магнію і концентрують під вакуумом Після хроматографії сирого продукту на силікагелі градієнтом гексан-оцтовий ефір одержують 14,7г 7а-(5-хлорпентил)-11 рфтор-З-пдроксіестра-1,3,5(10)-триєн-17-ону в) 11 р-фтор-3-пдрокси-7а-(5-йодпентил)естра1,3,5( 10)-триєн-17-он 5,0 г 7а-(5-хлорпентил)-11 рфтор-З-пдроксіестра-1,3,5(10)-триєн-17-ону розчиняють у 80мл етилметилкетону, змішують з 5,7г 57 50792 йодиду натрію і перемішують протягом ночі при температурі ванни 90°С Для наступної переробки реакційну суміш охолоджують до кімнатної температури, зливають при перемішуванні у воду, тричі екстрагують оцтовим ефіром, промивають розчином кухонної солі, сушать над сульфатом магнію і концентрують під вакуумом Таким шляхом одержують 6,8г 11 р-фтор-3-пдрокси-7а-(5йодпентил)естра-1,3,5(10)-триєн-17-ону у вигляді сирого продукту, який без подальшої очистки використовують на наступній стадії г) 11 р-фтор-3-пдрокси-7а-{5(метиламшо)пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-17-он У розчин з 6,8г 11 р-фтор-3-пдрокси-7а-(5йодпентил)естра-1,3,5(10)-триєн-17-ону в 35мл безводного тетрапдрофурану при -78°С уводять 5,1г метиламіну і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі в реакторі, який працює під тиском Після відкриття реактора при -20°С суміші дають нагрітися до кімнатної температури з метою забезпечити випаровування надлишкового метиламіну Потім реакційний розчин зливають у насичений розчин гідрокарбонату натрію, тричі екстрагують оцтовим ефіром, сушать над сульфатом магнію і концентрують під вакуумом Таким шляхом одержують 6,7г 11 р-фтор-3-пдрокси-7а-[5(метиламшо)пентил]естра-1,3,5(10)-триєн-17-ону у вигляді сирого продукту д) 11 р-фтор-7а-(5-{[ІЧ-3-(фуран-2ілметилтю)прошл]-г\І-метиламшо} пентил)-3пдроксіестра-1,3,5(10)-триєн-17-он 526мг 11 р-фтор-3-пдрокси-7а-{5(метиламшо)пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-17-ону і 95мг 2-(3-хлорпропілтюметил)фурану розчиняють у 5мл етилметилкетону, змішують з 112мг йодиду натрію і 104мг карбонату калію і перемішують протягом 3 год при температурі ванни 90°С Для подальшої переробки реакційну суміш зливають у напівнасичений розчин гідрокарбонату натрію, тричі екстрагують метиленхлоридом, промивають розчином кухонної солі, сушать над сульфатом магнію і концентрують під вакуумом Після хроматографії сирого продукту на силікагелі градієнтом метиленхлорид-метанол одержують 229г 11 рфтор-7а-(5- {[І\І-3-(фуран-2-ілметилтіо)пропіл] -Nметиламшо} пентил)-3-пдроксіестра-1,3,5(10) триєн-17-ону у вигляді пінистої речовини є) 11 р-фтор-7а-(5{[ІЧ-3-(фуран-2ілметилтю)пропіл]-г\І-метиламіно} пентил)естра1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл 217мг 11 р-фтор-7а-(5{[ІЧ-3-(фуран-2ілметилтю)пропіл]-г\І-метиламіно}пентил)-3пдроксіестра-1,3,5(10)-триєн-17-ону розчиняють у бмл метанолу і порціями змішують з 44мг боропдриду натрію Після перемішування протягом 2 годин при кімнатній температурі розчинник вилучають під вакуумом, залишок змішують з розчином кухонної солі, тричі екстрагують метиленхлоридом, сушать над сульфатом магнію і концентрують під вакуумом Після препаративної хроматографії на колонці градієнтом метиленхлорид-метанол одержують 146мг 11 р-фтор-7а-(5-{[І\І-3-(фуран-2щметилтю)пропіл]-г\І-метиламіно}пентил) естра1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу у вигляді пінистої речовини 58 Приклад 44 11 р-фтор-7а-(5(N-метил[І\І-3-(тюфен-2ілметилтю)пропіл]амшо)пентил) естра-1,3,5(10) триєн-3,17р -дюл а) 11 р-фтор-3-пдрокси-7а-(5- {г\І-метил-[І\І-3(тюфен-2-ілметилтю)пропіл]аміно} пентил) естра1,3,5 (10)-триєн-17-он 526мг 11 р-фтор-3-пдрокси-7а-[5(метиламшо)пентил]естра-1,3,5(10)-триєн-17-ону і ІОЗмг 2-(3-хлорпропілтюметил)тюфену розчиняють у 5мл етилметилкетону, змішують з 112мг йодиду натрію і 104мг карбонату калію і перемішують протягом 4,5 год при температурі ванни 90°С Для наступної переробки реакційну суміш зливають у напівнасичений розчин гідрокарбонату натрію, тричі екстрагують метиленхлоридом, промивають розчином кухонної солі, сушать над сульфатом магнію і концентрують під вакуумом Після хроматографії сирого продукту на силікагелі градієнтом метиленхлорид-метанол одержують 191 мг 11 рфтор-3-пдрокси-7а-(5{г\І-метил-[г\І-3-(тюфен-2ілметилтю)пропіл]амшо]пентил) естра-1,3,5(10)триєн-17-ону у вигляді пінистої речовини б) 11 р-фтор-7а-(5-{М-метил-[І\І-3-(тюфен-2ілметилтю)пропіл]амшо}пентил) естра-1,3,5(10)триєн-3,17р-дюл 185мг 11 р-фтор-3-пдрокси-7а-(5-{г\І-метил-[г\І3-(тюфен-2-ілметилтю)пропіл]аміно}пентил) естра1,3,5(10) -триєн-17-ону розчиняють у 5мл метанолу і порціями змішують з 28мг боропдриду натрію Після перемішування протягом 45 хв при кімнатній температурі велику частину розчинника вилучають під вакуумом, залишок зливають у розчин кухонної солі, тричі екстрагують метиленхлоридом, сушать над сульфатом магнію і концентрують під вакуумом Після препаративної хроматографії на колонці градієнтом метиленхлорид-метанол одержують 93мг 11 р-фтор-7а-(5-{г\І-метил-[І\І-3(тюфен-2-ілметилтю)пропіл] зміно} пентил) естра1,3,5(10)-триєн-3,11р-дюлу у вигляді пінистої речовини Приклад 45 11р-фтор-7а(5[(2S)-2-(4трифторметилфенілтюметил)піролідин-1іл]пентил) естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл а) 11 р-фтор-3-пдрокси-7а-{5-[(23)-2-(4трифторметилфенілтюметил)піролідин-1іл]пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-17-он Розчин з 0,5г 7а-(5-хлорпентил)-11 р-фтор-3пдроксіестра-1,3,5(10)-триєн-17-ону в 4мл диметилформаміду перемішують з 0,55г (2S)-2-(4трифторметилфенілтюметил)піролідину і 0,32г йодиду ЛІТІЮ протягом 2 годин при температурі ванни 100°С Потім зливають на розчин гідрокарбонату натрію, тричі екстрагують оцтовим ефіром, промивають розчином кухонної солі, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі дихлорметаном/ацетоном В результаті одержують 0,45г 11рфтор-3-пдрокси-7а-{5-[(23)-2-(4трифторметилфенілтюметидл)піролідин-1іл]пентил}естра-1,3,5 (10)-триєн-17-ону, [a]D = +32,7° (с = 0,51% у хлороформі) б) 11р-фтор-7а{5-[(2S)-2-(4трифторметилфенілтюметил)піролідин-1 59 60 пентафторпентансульфінілметил)піролщин-1іл]пен тил}естра-1,3 5 (10)-триєн-3,17р-дюл Розчин з ЗООмг 11р-фтор-7а-{5-[(28)-2(4,4,5,5,5-пентафторпентилтюметил)піролідин-1іл]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу в 4,3мл метанолу і 2,1 мл води перемішують з 131мг перюдату натрію протягом 4 год при кімнатній температурі Потім зливають на воду, тричі екстрагують оцтовим ефіром, промивають розчином кухонної солі, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі дихлорметаном/оцтовим ефіром В результаті одержують 203мг 11 р-фтор-7а-{5-[(23)-2(4,4,5,5,5 50792 іл]пентил} естра-1,3,5(10) -триєн-3,17[3-діол Розчин з 0,43г 11р-фтор-3-пдрокси-7а-{5-[(23)2-(4-трифторметилфенілтюметил)піролідин-1іл]пентил}естра-1,3,5(10)-триєн-17-ону в 4мл тетрапдрофурану, 2,3мл етанолу і 1мл води змішують порціями при 0°С з 111 мг боропдриду натрію і перемішують протягом 2 годин Потім зливають на крижану воду, тричі екстрагують оцтовим ефіром, промивають розчином кухонної солі, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі дихлорметаном/ацетоном Таким шляхом одержують 0,32г 11 р-фтор-7а-{5-[(23)-2-(4трифторметилфенілтюметил)піролідин-1іл]пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу, [a]D22 = +16,2° (с = 0,51% у метанолі) Приклад 46 11р-фтор-17а-метил-7а-(5[(23)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфінілметил)піролідин-1іл]пентил} естра-1,3 5 (10)-триєн-3,17р-дюл Розчин з 0,2г 11р-фтор-17а-метил-7а-{5-[(23)2-(4,4,5,5,5-пентафторпентилтюметил) пірол ідин1-іл] пентил} естра-1,3,5 (10) -триєн-3,17р-дюлу в 5,8мл метанолу і 2,9мл води перемішують з 82мг перюдату натрію протягом 5 год при кімнатній температурі Потім зливають на воду, тричі екстрагують дихлорметаном, промивають до нейтрального стану, сушать над сульфатом натрію і концентрують під вакуумом В результаті одержують 210мг сирого продукту, який хроматографують на силікагелі дихлорметаном/метанолом Таким шляхом одержують 105мг чистого 14,17-етано-7а-{5[І\І-метил-г\І-3-(4,4,5,5,5-пентафторпентансульфініл)пропіламшо]пентил}естра1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюлу, ІЧ 1610 і 1190 [см 1 ] Приклад 47 11р-фтор-17а-метил-7а-{5-[(2Р)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентилтюметил)піролідин-1іл]пентил|естра-1,3,5 (10)-триєн-3,17р-дюл Аналогічно прикладу 29 одержують 11р-фтор17а-метил-7а-{5-[(2К)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентилтюметил)піролідин-1-іл] пентил} естра-1,3,5(10)-триєн-3,17р-дюл з [a]D 22 = +68,7° (с = 0,74% у хлороформі) Приклад 48 11р-фтор-17а-метил-7а-{5-[(23)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфонілметил)піролідин-1-іл] пентиліестра-1,3,5 (10)-триєн-3,17р-дюл Розчин з 100мг 3,17р-діацегокси-11 р-фтор17а-метил-7а-{5-[(23)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфонілметил)піролідин-1іл]пентил}естра-1,3,5(10)-триєну в 1,3мл 0,2М метанольного розчину гідроксиду калію перемішують протягом 2 годин при кімнатній температурі Потім зливають на воду, тричі екстрагують дихлорметаном, промивають розчином кухонної солі, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі дихлорметаном/ацетоном В результаті одержують 63мг 11рфтор-17а-метил-7а-{5-[(28)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфонілметил)піролідин-1 -іл] пентил}естра-1,3,5(10) -триєн-3,17р-дюлу, ІЧ 1710, 1660, 1610 [см 1 ] Приклад 49 11 р-фтор-7а-{5-[(23)-2-(4 4 5 5 5 пентафторпентансульфінілметил)піролідин-1-іл] пентил}естра-1,3,5 (10)-триєн-3,17р -дюлу, [a]D 22 = +11,8° (с = 0,53% у метанолі) Приклад 50 11 р-фтор-7а-(5-[(23)-2-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфонілметил)піролідин-1-іл] пентиліестра-1,3,5 (Ю)-триєн-З 17р-дюл Аналогічно тому, як це описано в прикладі 48, одержують 11р-фтор-7а -{5-[(2S)-2- (4,4,5,5,5пентафторпентансульфонілметил)піролідин-1іл]пентил}естра-1,3,5(10) -триєн-3,17р-дюл, [a]D = +30,6° (с = 0,515% у метанолі) Одержання вихідних сполук |\|-метил-[3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіл]амш а) 3 - йодпропіл -4,4,5,5,5- пентафторпентилсульфід Розчин з 22,8г З-хлорпропіл-4,4,5,5,5пентафторпентилсульфіду в 500мл етилметилкетону перемішують з 40г йодиду натрію протягом 5 год при температурі ванни 100°С в атмосфері азоту Потім концентрують під вакуумом досуха, зливають на воду, тричі екстрагують оцтовим ефіром, промивають до нейтрального стану і після сушіння над-сульфатом натрію концентрують під вакуумом Таким шляхом одержують 30,6г 3йодпропіл- 4,4,5,5,5- пентафторпентилсульфіду б) N-метил[3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіл]амш У розчин з 30,6г 3-йодпропіл-4,4,5,5,5-пентафторпентилсульфіду в 200мл абсолютного тетрапдрофурану при температурі ванни -78°С уводять 45г метиламіну і перемішують протягом 1,5 год при кімнатній температурі і протягом 4 год при 60°С в реакторі, який працює під тиском Перед відкриттям реактора суміші дають протягом ночі охолонути до кімнатної температури, а потім охолоджують до -78°С Далі витримують до нагрівання до кімнатної температури, забезпечуючи випаровування надлишкового метиламіну, після чого розбавляють оцтовим ефіром, промивають до нейтрального стану, сушать над сульфатом натрію, концентрують під вакуумом і хроматографують на силікагелі дихлорметаном/метанолом В результаті одержують 15,7г Nметил-[3-(4,4,5,5,5пентафторпентилтю)пропіл]амшу у вигляді олії |\|-метил-[3-(4,4,5,5,5пентафторпентансульфоніл)пропіл]амш а) З-хлорпропіл-4,4,5,5,5пентафторпентансульфон Розчин з 23г З-хлорпропіл-4,4,5,5,5пентафторпентилсульфіду в 230мл хлороформу