Феніл-м-толілфосфорнокисла сіль ди(2-хлоретил)аміну (фентос) як протипухлинний засіб

Феніл-м-толілфосфорнокисла хлоретил)аміну (фентос) Феніл-м-толілфосфорнокисла сіль ди(2хлоретил)аміну (фентос) як протипухлинний засіб. Феніл-м-толілфосфорнокисла сіль ди(2хлоретил)аміну (фентос) є оригінальною сполукою. Синтез, фармацевтичні та біологічні дослідження виконані авторами цього патенту. Препарат відноситься до фосфорильованих хлоретиламінів. М.м. 388,24. Хімічна структура препарату: Феніл-м-толілфосфорнокисла сіль ди(2хлоретил)аміну (фентос) - тверда кристалічна речовина білого кольору, без запаху, розчинна в спирті, хлороформі, ацетоні, незначно - в ефірі; в бензолі розчиняється важко, при нагріванні - добре. В воді розчиняється до 2%. Температура плавлення 99°С-100°С. Феніл-м-толілфосфорнокисла сіль ди(2хлоретил)аміну (фентос) пройшов 2 фази клінічного випробування, друга фаза - при злоякісних новоутвореннях шийки матки, яєчників, тіла матки під керівництвом Всесоюзного онкологічного центру АМН СРСР (нині Онкологічний центр АМН Російської Федерації), 9 клінічних баз. Розроблена аналітична нормативна документація на препарат, налагоджений його випуск у вигляді ліофілізованої лікарської форми для ін'єкцій (флакони по 0,25г). Препарат порівняння - фосфорильований хлоретиламін циклофосфамід. За рівнем протипухлинної дії в експерименті фентос не поступається або перевищує циклофосфамід (табл.1). сіль як ди(2 проти Синтез вперше здійснено авторами патенту дією хлористоводневої солі ди(2-хлоретиламіну) на хлорангідрид феніл-м-толілового ефіру фосфорної кислоти. (19) UA (11) 61045 (13) C2 пухлинний засіб. 3 61045 4 Таблиця 1 Протипухлинна активність фентосу в експерименті в порівнянні з циклофосфамідом № пп 1 2 Штами пухлин* [1-2] Лімфосаркома Карцинома Саркома М-1 Саркома 45 Пліса Рс Фентос** 62,0 76,0 76,0 76,0 Циклофосфамід** 36,4 34,3 75,2 76,4 Препарат Карцинома Ра 100,0 100,0 Карцинома Герена 100,0 100,0 * - відсоток гальмування росту пухлин ** - дані щодо оптимальної протипухлинної дії в експерименті. За даними табл.1 фентос перевищує циклофосфамід за активністю на саркомі М-1, лімфосаркомі Пліса, однаковий за активністю на інших штамах експериментальних пухлин. При цьому повне гальмування пухлинного росту (карцинома Герена, 100,0%) зберігається на протязі 3-х місяців з часу закінчення курсу лікування (63мг/кг  48год  6 введень), що вказує на здатність препарату стійко утримувати ефект повного вилікування тварин. Важливою перевагою фентосу перед циклофосфамідом є у 2,8 рази знижена здатність фентосу до кумуляції токсичних властивостей [3] (табл.2). Індекс зворотності токсичної дії (І3) знаходиться у зворотній залежності від кумуляції токсичної дії [3]. І3=МПДn·n/МПД1, де: МПДn - доза, яка максимально переноситься тваринами при багаторазовому застосуванні препарату; МПД1 - доза, яка максимально переноситься при одноразовому застосуванні препарату; n - кількість введень препарату. Таблиця 2 Показники кумуляції токсичної дії фентосу та циклофосфаміду № пп Назва препарату 1 Фентос 2 Циклофосфамід МПД1, мг/кг 100,0 100,0 Зниження кумулятивних властивостей знаходить також відображення у відсутності у фентосу притаманних циклофосфаміду облисіння (алопеції) та нефротоксичності [3]. Клінічні дослідження проведені з залученням 214 хворих: 158 - рак шийки матки; 37 - рак яєчників; 11 - злоякісні пухлини тіла матки та інші. Оптимальними режимами використання фентосу були: 500мг, 750мг  48год. Курсова доза: 510г, внутрішньовенно. Приклад 1. Лікування хворих на рак шийки матки. Лікували 86 хворих на рак шийки матки II, III та IV клінічних стадій захворювання (головним чином з метастазами в лімфатичні вузли, легені та інші органи). За даними НДІ онкології ім. М.М. Петрова, лікували 46 хворих на рак шийки матки, з яких 31 хвора раніше отримала променеве чи комбіноване лікування. Курс лікування фентосом починали через 1,5 місяці після закінчення попереднього лікувального курсу. Об'єктивний ефект був відмічений у 50% хворих: 18 хворих - регресія пухлинної маси від 25,0 до 50,0%; 5 хворих - зменшення розмірів пухлин на 25,0%. Суб'єктивний ефект відмічений у 23 спостереженнях (50,0%): зменшення болю (у 4-х хворих були відмінені наркотичні засоби), нормалізація мпдn, мг/кг 20,0 7,0 n 15 15 І3 [3] 2,8 1,0 температури, покращення загального стану. За даними кафедри акушерства та гінекології №1 Державного медичного університету (м. Київ), з 40 хворих на рак шийки матки об'єктивний ефект мав місце у 72,5% випадків (зменшення пухлин від 25,0 до 50,0%-50% випадків; зменшення пухлин до 25,0%-17,5% випадків). У 10% випадків об'єктивного ефекту не відмічено. Суб'єктивний ефект у вигляді зменшення болю, нормалізації температури та поліпшення загального стану відмічений у 32 хворих (80,0%). Активність циклофосфаміду у хворих на рак шийки матки становить 15,0% [5]. Приклад 2. Злоякісні пухлини тіла матки. Вивчення лікувальної дії фентосу проведене на 11 хворих на злоякісні новоутворення тіла матки (III, IV стадії) без додаткових лікувань на кафедрі акушерства та гінекології №1 Державного медичного університету (м. Київ). Встановлено зменшення пухлин від 25,0 до 50,0% у 9 хворих (82,0%), до 25,0% - у хворої. Всі хворі відмічали значне зменшення болю чи його відсутність. Мала місце нормалізація температури. Активність циклофосфаміду у хворих на злоякісні пухлини тіла матки становить 21,0% [5]. Приклад 3. Рак яєчників. Дослідження проведене на 37 хворих на кафедрі акушерства та гінекології №1 Державного медичного університету (м. Київ). 5 61045 6 Об'єктивний ефект мав місце у 21 хворої Голдина Α., Кляйна А. Экспертная оценка проти(56,7%): зменшення пухлин від 25,0 до 50,0% - 17 воопухолевых препаратов в СССР и США. - М.: хворих, до 25,0% - 4 хворих. Медицина. - 1979. - 296с. Суб'єктивний ефект мав місце у 20 хворих 2. Доклинические исследования лекарственных (54,1%). средств (методические рекомендации) под ред. Активність циклофосфаміду у хворих на рак члена-корреспондента АМН Украины А.В. Стефаяєчників становить 49,0% [5]. нова - К.: Авиценна, 2002-568с. Одержані дані показують, що препарат фентос 3. Ларионов Л.Ф. Химиотерапия злокачественных має протипухлинну дію щодо раку шийки матки опухолей. - Гос. изд-во мед. литературы. - Москва. (50,0; 80,0%), тіла матки (82,0%) та яєчників - 1962. - 464с. (56,7%), що вище ніж у препарату-стандарту цик4. Donald L., Hill Ph.D. A review of лофосфаміду (відповідно 15,0; 21,0; 49,0%) [5]. cyclophosphamide. - 1975. - 276p. Фентос можна розглядати як цінний лікуваль5. Блохин Н.Н., Переводчикова Н.И. Химиотерапия ний засіб при онкогінекологічних захворюваннях. опухолевых заболеваний АМН СССР. - М.: МедиСписок посилань цина. - 1984. - 304с. 1. Под ред. Софьиной З.П., Сыркина А.Б. (СССР), Комп’ютерна верстка О. Гапоненко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601