Спосіб одержання феніл-м-толілфосфорнокислої солі ди(2-хлоретил)аміну

1. Спосіб одержання феніл-мтолілфосфорнокислої солі ди(2-хлоретил)аміну формули: O O P OH . HN(CH2CH2CI)2 H3C O O P OH . HN(CH2CH2CI2)2 O яку застосовують як протипухлинний засіб [13]. Завданням корисної моделі є розробка спосо бу одержання феніл-м-толілфосфорнокислої солі ди(2-хлоретил)аміну фармакопейної чистоти (з вмістом основної речовини у препараті не менше 99%), придатного для її виробництва у промислових умовах. Феніл-м-толілфосфорнокислу сіль ди(2-хлоретил)аміну одержують з реакційної суміші хлористоводневої солі ди(2-хлоретил)аміну, хлорангідриду феніл-м-толілфосфорної кислоти [4] та триетиламіну у водному середовищі при температурі не вищій 13°С з подальшим виділенням продукту фільтруванням та перекристалізацією. Метод одержання діарилфосфорнокислих солей ди(2-хлоретил)аміну, в тому числі і феніл-мтолілфосфорнокислої солі ди(2-хлоретил)аміну, взятий нами як найближчий аналог, описаний в авторському свідоцтві [1]. За цим методом одержання вищеназваної солі проводився при взаємодії ди(2-хлоретил)аміну з (11) Корисна модель відноситься до органічної хімії і стосується способу одержання діарилфосфорнокислих солей галоїдалкіламінів, зокрема, феніл-мтолілфосфорнокислої солі ди(2-хлоретил)аміну: UA , 12338 (13) U O (19) H3C що включає реакцію феніл-м-толілфосфорної кислоти з ди(2-хлоретил)аміном, який відрізняється тим, що синтез проводять в одну стадію без виділення проміжних речовин при взаємодії хлористоводневої солі ди(2-хлоретил)аміну, хлорангідриду феніл-м-толілфосфорної кислоти і триетиламіну у водному середовищі при температурі не вищій за 13°С з наступним виділенням кристалічного продукту з реакційної суміші шляхом фільтрування та очищення. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що очищення феніл-м-толілфосфорнокислої солі ди(2хлоретил)аміну проводять перекристалізацією з бензолу або ацетону. 3 12338 4 феніл-м-толілфосфорною кислотою [5] в середоперекристалізовують з бензолу або ацетону, у вищі органічного розчинника бензолу при кімнатній співвідношенні 1:3 або 1:2, відповідно. Одержують температурі з подальшою відгонкою розчинника у кінцевий продукт феніл-м-толілфосфорнокислу вакуумі та виділенням продукту ефіром. Одержусіль ди(2-хлоретил)аміну білий кристалічний повали продукт з температурою топлення 100-101°С. рошок з виходом 195-211г (48-52%) та температуОписаний метод одержання феніл-мрою топлення 101-103°С, продукт відповідає вимотолілфосфорнокислої солі ди-(2-хлоретил)аміну гам фармакопейної чистоти. [1] виявився непридатним для промислового заПриклад 2. За найближчий аналог нами взятий стосування, оскільки має кілька значних вад: спосіб одержання феніл-м-толілфосфорнокислої 1. Одержання проходить в декілька стадій з солі ди(2-хлоретил)аміну, описаний в авторському виділенням проміжних речовин свідоцтві СРСР № 1131204 від 22.08.1984р. [1], - виділяють ди(2-хлоретил)амін з його хлориссуть якого така: товодневої солі з допомогою триетиламіну; До розчину, що містить 1,42г (0,01 моль) ди(2- окремо одержують феніл-м-толілфосфорну хлоретил)аміну, виділеного з його хлористоводнекислоту [5] з хлорангідриду феніл-мвої солі, у 50мл бензолу додають 2,82г (0,01 моль) толілфосфорної кислоти [4], феніл-м-толілфосфорної кислоти [5] і суміш зали- готують розчин феніл-м-толілфосфорної кисшають на ніч при кімнатній температурі. Розчинник лоти [5] та ди(2-хлоретил)аміну у бензолі та видівідганяють у вакуумі, кристалічний залишок проляють кінцевий продукт феніл ммивають ефіром. Одержують білий кристалічний толілфосфорнокислу сіль ди(2-хлоретил)аміну. порошок з температурою топлення 100-101°С. 2. Одержання проводять з використанням знаТаким чином, у запропонованому нами способі чної кількості вогнебезпечних органічних розчинсинтезу феніл-м-толілфосфорнокислої сіль ди(2ників бензолу та ефіру, що дуже небезпечно у хлоретил)аміну, на відміну від найближчого аналопромислових умовах та потребує додаткових вигу, не застосовується вибухонебезпечний розчинтрат на реактиви. ник ефір, а бензол або ацетон у значно меншій 3. Для виділення продукту реакції у кристалічкількості; синтез кінцевого продукту відбувається в ному вигляді розчинник відгоняють у вакуумі, але одну стадію, без виділення проміжних продуктів це потребує значних матеріальних витрат та спереакції; осад кінцевого продукту утворюється у ціального обладнання. ході реакції, без додаткових операції та застосу4. Продукт не очищують після виділення, тому вання вакуумної відгонки; перекристалізацією пройого якість не відповідає вимогам які пред'являють дукту досягають його потрібної чистоти і він відподо фармацевтичних препаратів. відає вимогам які пред'являють до субстанції Всі ці вади не дають змогу налагодити одерфармацевтичних препаратів. Всі перераховані жання феніл-м-толілфосфорнокислої солі ди(2нововведення дали змогу значно скоротити трухлоретил)аміну у промисловому масштабі. домісткість виробництва, зробили його більш безТому метою даної роботи є розробка способу печним та придатним для використання у промисодержання феніл-м-толілфосфорнокислої солі ловості, а отже, зменшили собівартість препарату. ди(2-хлоретил)аміну придатного для її промислоДжерела інформації: вого виробництва. 1. А.с. №1131204 СССР, МКИ4 С07F 9/12, За розробленим нами способом одержання А61К 31/685. між ди(2-хлоретил)аміном, що виділяється з його Диарилфосфорнокислые соли ди(2хлористоводневої солі в процесі реакції, та фенілхлорэтил)амина, обладающие противоопухолевой м-толілфосфорною кислотою [5], що утворюється активностью / И.И. Кузьменко, П.Я. Сологуб, Н.И. з хлорангідриду феніл-м-толілфосфорної кислоти Шарыкина и др.// Не подлежит публикации в отк[4], проходить в одну стадію без виділення промірытой печати, от 22.08.1984г. жних продуктів реакції у водному середовищі при 2. Патент на винахід №951, 15.12.93. Бюл. температурі не вищій 13°С. Кінцевий продукт реа№2. кції феніл-м-толілфосфорнокисла сіль ди(2Діарилфосфорнокислої солі ди(2хлоретил)аміну випадає в осад і виділяється з хлоретил)аміну, що мають протипухлинну активреакційної маси фільтруванням. Одержану сіль ність. // Кузьменко І.Й., Сологуб П.Я., Шарикіна H.I. очищають перекристалізацією з бензолу або ацета інші//. тону, що дає змогу отримати фармокопейно чис3. Деклараційний патент на винахід №61045А тий продукт. від 15.10.2003., Бюл. №10. Протипухлинний засіб Приклад 1. Заявлений об'єкт. феніл-м-толілфосфорнокисла сіль ди(2В реактор завантажують 178,5г (1 моль) хлохлоретил)аміну (фентос) // Стефанов О.В., Шариристоводневої солі ди-(2-хлоретил)аміну і розчикіна H.I., Кузьменко І.Й., Царенко А.А.//. няють її при перемішуванні у 500мл води дисти4. А.с. №185904 СССР, МПК С07f. 12.09.1996, льованої. Розчин охолоджують до температури 5бюл. №18. 6°С і при перемішуванні та температурі 6-10°С з Способ получения хлорангидридов О-арил окрапельної лійки додають 202,4г (280мл, 2 моля) фенилфосфорных кислот. // Кузьменко И.И., Рапп триетиламіну. Потім в реакційну масу додають при Л.Б.//. перемішуванні та температурі не вищій 13°С з 5. Синтез диарилфосфатов и арилфосфатов и крапельної лійки 282,6г (1 моль) хлорангідриту их некоторые свойства. "Журн. общ. хим.", 1961, т. феніл-м-толілфосфорної кислоти [4]. Одержану 31, в. 5, с.1705-1709. // Петров К.А., Нифантьев реакційну суміш перемішують протягом 1 години. Э.Б., Никитина Р.Ф.//. Утворений осад відфільтровують, висушують та 5 Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков 12338 6 Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601