Протипухлинний засіб – внутрішня сіль ди(2-хлоретил)аміну та феніл-о-хлорфенілфосфорної кислоти (хлофіден)

Протипухлинний засіб - внутрішня сіль ди (2хлоретил)амшу та феніл-о-хлорфенілфосфорної кислоти (хлофіден) СІ Внутрішня сіль ди(2-хлоретил)амшу та феніло-хлорфосфорної кислоти (хлофіден) є оригінальною сполукою, синтезованою в Інституті фармакологи і токсикології АМН України д х н Кузьменко І Й , біологічні дослідження виконані під керівництвом д м н , проф Шарикшої Н І Препарат відноситься до фосфорильованих хлоретилаМІНІВ Хімічна структура препарату Препарат зареєстрований в Україні як засіб лікування хворих на ЗЛОЯКІСНІ новоутворення головного мозку (PN 971147/123), впроваджений у промислове виробництво (ВАТ "Київмедпрепарат") У 2001 р Державний фармакологічний центр МОЗ України дозволив клінічне використання препарату у хворих на ЗЛОЯКІСНІ пухлини молочної залози (III - IV ст) та в якості ад'ювантного та неоад'ювантного засобу при злоякісних новоутвореннях легенів, шлунку та прямої кишки (н №42/8 від 18 07 01) За спектром та рівнем протипухлинної дм в експерименті хлофіден не поступає або перевищує циклофосфамід, який широко використовується в ОНКОЛОГІЧНІЙ практиці [1-3] (табл 1) OH.HNw СІ •° н§т Чн 2 сн 2 сі Таблиця 1 Протипухлинна активність хлофідену у порівнянні з циклофосфаном Штами пухлин № п/п 1 2 Препарат Хлофіден Циклофосфан Доза мг/кг 76 Карцинома Герена 100 10 100 Карцинома PC Карцинома РА Саркома 45 Саркома М-1 Саркома Йєнсена Лімфосаркома Пліса 87,8 100 95,2 93,0 95,8 76,4 100 75,2 36,4 34,3 CO 00 сч ю 45283 Обидва препарати повністю гальмують ріст карциноми Герена і карциноми РА (100,0%) Активність хлофідену вища, ніж циклофосфану на лімфосаркомі Пліса і карциномі PC Важливою перевагою хлофідену перед циклофосфаном є у « 8 разів знижена у порівнянні з останнім здатність до кумуляції токсичних властивостей [3] (табл 2) Індекс зворотності токсичної дії (Із) знаходиться у зворотній залежності від кумуляції токсичної Дії И] Із = МПД П мпд1 МПДп - доза, яка максимально переноситься при многоразовому застосуванні препарату МПДі - доза, яка максимально переноситься при одноразовому застосуванні препарату п - КІЛЬКІСТЬ введень препарату Таблиця 2 Показники кумуляції токсичної дії біфолару, фентосу, хлофідену і циклофосфану № п/п Назва препарату МПДі мг/кг МПДп мг/кг п Іо (за Л Ф Ларионовим) [4] 1 Біфолар 100 38 15 5,7 2 Фентос 100 20 15 2,8 3 Хлофіден 80 42 15 7,9 4 Циклофосфан 100 7 15 1,0 Зниження кумулятивних властивостей хлофідену знаходить відображення у відсутності притаманних циклофосфаміду нефротоксичності та облисіння (алопеції) Вивчення фармакокінетики хлофідену ХІМІЧНИМИ І радіологічними (Р32) методами показало, що цілісна молекула препарату в організмі піддається змінам з утворенням фосфорильованого (феніл-о-хлорфенілфосфорна кислота) та нефосфо-рильованого алкілюючого фрагменту (ди-2(хлоретил)амш), який проходить через гематоенцефалічний бар'єр в цитостатично активних концентраціях (>100мкг/мл) Це обумовлює виражену протипухлинну активність препарату при пухлинах головного мозку в експериментальних, клінікоекспериментальнихта КЛІНІЧНИХ дослідженнях Приклад 1 Щурятам з масою тіла 40,0-50,0г внутрішньоцеребрально (права лобна область) трансплантували 20% суміш пухлинних клітин глюбластоми Яблоновської (штам А 101 8) в середовищі 199, в об'ємі 0,1мл [5,6] Хлофіден вводили при появі неврологічної симптоматики (7-9 день з моменту трансплантації) внутрішньочеревне в дозі 1/4 ЛД50 (56мг/кг), 6 введень через 48 годин Ефект оцінювався за відсотком збільшення продовження життя тварин при лікуванні хлофіденом у порівнянні з контролем (тварини без лікування) Тривалість життя тварин збільшувалася при лікуванні хлофіденом в 2,1 рази (33±1,3 дні) в порівнянні з такою у тварин без лікування (15,6 ±0,53 дні) Приклад 2 В КЛІНІЦІ брався операційний матеріал злоякісних пухлин головного мозку людини, трансплантувався під капсулу нирки тварин (миші лінії СВА, гібриду першого покоління СВА*С57ВС/6, маса тіла 18,0-20,0г за методом Богдена та співавт [7] Маса трансплантата - 1мг Введення трансплантату здійснювалося під гексеналовим наркозом (внутрішньочеревно, по 0,2мл розчину гексеналу - 15мг 1мл) Курс лікування починався через 3 даі після трансплантації пухлинного матеріалу Введення хлофідену здійснювалося в дозі ЛДю [7], щоденно, на протязі 3 днів Критерій значущості для цього методу - £25% гальмування росту пухлин [7] Хлофіден має високу протипухлинну дію, гальмує ріст злоякісних пухлин головного мозку людини на 73,6%, що майже в 3 рази перевищує наведений критерій значущості Проведення клініко-експериментальних досліджень з використанням КЛІНІЧНОГО матеріалу пухлин іншого гістогенезу і локалізації за методом [7] показало, що активність хлофідену, вища критерію значущості (£25% гальмування росту гетеротрансплантату) на 4 формах пухлинної хвороби - ЗЛОЯКІСНІ пухлини легень, шлунку, прямої кишки та молочної залози (табл 3) Це дозволило провести КЛІНІЧНІ випробування при цих формах злоякісних пухлин додатково до злоякісних пухлин головного мозку, де хлофіден використовується з 1997 р 45283 Таблиця З АІСГИВНІСТЬ протипухлинних препаратів на пухлинах людини (підкапсульний тест) №п п/п 1 Пухлини людини*,** Препарат Рак прямої кишки Хлофіден 47мг/кг Рак молочної залози Рак матки Рак шлунку Рак легенів 58,0 53,0 71,1 47,0 34,7 - відсоток гальмування росту гетеротрансплантату ** - критерій значущості £25,0% Приклад З В КЛІНІЦІ хлофіден використовували як монохімюпрепарат для лікування хворих із злоякісними пухлинами головного мозку Вводили внутрішньовенно в дозі 250-500мг, починаючи з 5-7 дня після оперативного втручання Курсова доза склала 2500- 5000мг Інтервал між введеннями - 24 години Повторні курси проводили через 2 МІСЯЦІ Терапевтичну активність оцінювали по подовженню життя хворих, а також по покращенню стану в динаміці КЛІНІКИ захворювання Показники у хворих, яких лікували хлофіденом, порівнювали з аналогічними даними контрольної групи, яким проводилось тільки хірургічне лікування Тривалість життя хворих, яким проводилося тільки хірургічне втручання в середньому 5,1±2,6 МІСЯЦІ Лікування хлофіденом після операції подовжило життя хворих в середньому до 14,1±2,3 МІСЯЦІ, тобто приблизно в 2,5 рази Хворий Полховський Роман Йосипович, 52 роки, історія хвороби № 373, діагноз пухлина лівої скроневої долі, олігодендроглюма Проведено 12 курсів лікування хлофіденом Ремісія до повторної операції склала 2 роки 2 МІСЯЦІ В цілому, в КЛІНІЧНИХ дослідженнях хлофіден продовжував життя хворим із злоякісними пухлинами головного мозку у 2,5-3 рази в порівнянні з хворими без використання препарату Поширені показання КЛІНІЧНОГО використання хлофідену після обмежених КЛІНІЧНИХ випробувань Приклад 4 Всі хворі на рак молочної залози (14) після лікування хлофіденом почували себе задовільно, у всіх спостерігався позитивний ефект зменшення розмірів пухлин без проявів метастазування Всі хворі живі Особливо відмічений значний позитивний ефект у хворих з метастазами в головной мозок Приклад 5 Із 13 хворих на рак прямої кишки об'єктивний ефект відмічений у 9 У однієї хворої після 2-го курсу лікування мала місце регресія метастатичних вузлів у печінці Всі хворі живі Метастазуван ня після курсу лікування спостерігалося у 1 хворого На підставі додаткових КЛІНІЧНИХ досліджень Державним фармакологічним центром МОЗ України затверджена доповнена інструкція по клінічному використанню хлофідену (н № 42/8 від 18 07 01) з показаннями для застосування ЗЛОЯКІСНІ пухлини головного мозку, молочної залози (IIIIV ст), ад'ювантна та неоад'ювантна терапія у хворих на рак легенів, шлунку та прямої кишки Джерела інфформацш 1 Шарикша Н І , Бардік Ю В , Пуськов О М , Таніна С С Сучасний стан пошуку гфотипухлинних засобів // Фармакологічний вісник - 2 0 0 0 - № 1 С 34-43 2 Шарикша Н І , Кузьменко І Й , Бухтіарова Т А , ОлейнікГМ, Таніна С С , Ромоданов С А , Ашпн Є О "Хлофіден" - новий протипухлинний засіб для лікування хворих зі злоякісними пухлинами головного мозку // Збірник наукових праць співробітників КМАПО їм П Л Ш у т к а - В 2-х кн - К, 1 9 9 8 В и п 7 - К н 2 - С 918-923 3 Тринус Ф П , Ромоданов С А и др Хлофидэн результаты экспериментального изучения, I и II фазы клинической апробации при опухолях головного мозга // Химиотерапия опухолей в СССР - М , 1 9 8 4 - В ы п 4 0 - С 17-19 4 Ларионов Л Ф Химиотерапия злокачественных опухолей-М Медгиз, 1962-464 с 5 Халанский А С , Яблоновская Л Я Цитофотометрическое определение содержания ДНК в клетках экспериментальных опухолей мозга Перевиваемые штаммы опухолей мозга лабораторных животных- Цитология, 1 9 7 3 - № 7 - С 912920 6 Халанский А С , Яблоновская Л Я , Кондакова Л И , Спрышкова Н А Цитофотометрическое определение содержания ДНК в клетках экспериментальных опухолей мозга Первичные опухоли мозжечка крыс, индуцированные 9,10-диметил1,2-бензантраценом Цитология, 1976 - №8 С 996-1001 7 Bogden А Е , Cobb W R , Lepage D L et al Chemotherapy responsiveness of human tumours as first transplant generation xenografts in the normal mouse six day sub re-nal capsule assay // Cancer- 1981 Vol 48, №1 - P 10-20 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90