Амід 4-феніл-5-(3′-метилксантиніл-7′)метил-1,2,4-триазоліл-3-тіоацетатної кислоти, який виявляє діуретичну, протизапальну та аналгетичну дії

Амід 4-феніл-5-(3'-метилксантиніл-7')метил1,2,4-триазоліл-3-тіоацетатної кислоти формули: (19) (21) u201100457 (22) 17.01.2011 (24) 25.07.2011 (46) 25.07.2011, Бюл.№ 14, 2011 р. (72) ЮРЧЕНКО ДАР'Я МИКОЛАЇВНА, АЛЕКСАНДРОВА КАТЕРИНА ВЯЧЕСЛАВІВНА, РОМАНЕНКО МИКОЛА ІВАНОВИЧ, САМУРА БОРИС АНДРІЙОВИЧ, ТАРАН АНДРІЙ ВІКТОРОВИЧ (73) ЗАПОРІЗЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ, ЮРЧЕНКО ДАР'Я МИКОЛАЇВНА, АЛЕКСАНДРОВА КАТЕРИНА ВЯЧЕСЛАВІВНА, РОМАНЕНКО МИКОЛА ІВАНОВИЧ, САМУРА БОРИС АНДРІЙОВИЧ, ТАРАН АНДРІЙ ВІКТОРОВИЧ 2 3 61715 Отримують сполуку, що заявляється, реакцією гідразиду 3-метилксантиніл-7-етанової кислоти з фенілізотіоцианатом з подальшою циклізацією тіосемикарбазиду та алкілуванням тіотріазолу хлорацетамідом. Приклад 1. Етап 1. Синтез N'-(34 метилксантинш-7-етанош)-N фенілтіосемикарбазиду. Суміш 9,8 г (0,04 моль) гідразиду 3метилксантиніл-7-етанової кислоти (Романенко М.І., Федулова І.В., Прийменко Б.О. та інші // Фармац. журн.-1986. - №1. - С. 61-62), 6,75 г (0,05 моль) фенілізотіоцианату, 130 мл діоксану та 90 мл води кип'ятять 1 год., охолоджують, додають 100 мл води, осад відфільтровують, промивають водою, пропанолом-2 та кристалізують із суміші: вода-діоксан-диметилформамід. Вихід 91,2 %, Тпл 263-265 °C. C15H15N7O3S. Знайдено, %: С - 48,50; Н - 4,35;N-25,96;S-8,39. Розраховано, %: С - 48,25; Н- 4,05;N-26,26;S-8,59. Етап 2. Синтез 3-тіо-4-феніл-5-(3'метилксантиніл-7')метил-1,2,4-тріазолу. 1 Суміш 3,73 г (0,01 моль) N -(3-метилксантинш4 7-етанош)-N -фенілтіосемикарбазиду, 0,4 г (0,01 моль) NaOH та 50 мл води кип'ятять 2 год., охолоджують і додають до фільтрату 2 мл конц. НС1. Осад, що утворився відфільтровують та кристалізують із водного диметилформаміду. Вихід 64,8 %, Тпл. > 305 °C. C15H13N7O2S. Знайдено, %: С - 50,40; Н - 3,99;N-27,29;S-9,32. Розраховано, %: С - 50,70; Н- 3,69; N- 27,59; S-9,02. ПМР-спектр (5-шкала, розчинник - ДМСО, м.ч.): 13,88 (с, 1Н) - SH;11,12 (с, 1Н) - NH;7,92 (с, 1Н) - С8Н; 7,48 (м, 5Н) - СНаром.; 5,27 (с, 2Н) 7 3 N CH2;3,29 (с, 3H)-N CH3. Етап 3. Синтез аміду 4-феніл-5-(3'метилксантиніл-7')метил-1,2,4-тріазолу, сполуки, що заявляється. При нагріванні розчиняють 2,7 г (0,0075 моль) 3-тіо-4-феніл-5-(3'-метилксантиніл-7')метил-1,2,4тріазолу, 0,4 г (0,01 моль) NaOH у суміші 20 мл води та ЗО мл пропанолу-2 і додають 0,93 г (0,01 моль) хлорацетаміду, кип'ятять 10 хв, охолоджу 4 ють, осад промивають водою та кристалізують із водного діоксану. Вихід 64,7 %, Тпл 263-4 °C. C17H16N8O3S. Знайдено, %: С-49,21; Н - 3,61;N20,87;S-7,47. Розраховано, %: С - 49,51; Н - 3,91;N21,17;S-7,77. ПМР-спектр (-шкала, розчинник - ДМСО, 1 м.ч.): 10,92 (с, 1H) – N H;7,96 (с, 1Н) -С8Н; 7,62 (с, 1H); 7,29 (с, 1Н) -NH2;7,56 (м. 5H) – CHаром.; 5,46 (с, 7 3 2Н) - N CH2;3,88 (с, 2Н) - SCH2;3,29 (с, ЗН) - N CH3. Приклад 2. Вивчення діуретичної дії отриманої сполуки проводили на білих щурах за методом Берхіна СБ. (Берхин Е.Б. Методы изучения действия новых химических соединений на функцию почек // Хим.-фарм. журн.-1977. - Т.П. - №5. - С. 311.). В якості еталону порівняння використовували гідрохлортіазид та фуросемід в дозах 25 та 20 мг/кг відповідно. Сполуку, що заявляється, вводили в дозі 30 мг/кг. Приклад 3. Протизапальна активність вивчалась на білих щурах на моделі гострого асептичного набряку, викликаного субплантарним введенням в задню лапку щура 0,1 мл 1 % розчину карагеніну (Тринус Ф.П., Клебанов В.М., Мохарт Н.А. Методы скрининга и фармакологического изучения противовоспалительных, анальгезирующих и жаропонижающих средств. Метод, рекомендации. - К.: Здоров'я, 1974.-27 с). В якості еталонів порівняння використовували диклофенак, анальгін в дозах 8 та 25 мг/кг відповідно. Приклад 4. Аналгетична дія вивчалась на білих щурах вагою 160-210 г з використанням моделі "оцтових корчів", які викликають внутрішньочеревинним введенням 0,75 % розчину оцтової 1 кислоти в дозі 20 ЛД50 в залежності від маси тіла (Тринус Ф.П., Клебанов В.М., Мохарт Н.А. Методы скрининга и фармакологического изучения противовоспалительных, анальгезирующих и жаропонижающих средств. Метод, рекомендации. - К.: Здоров'я, 1974.-27 с.). Дані діуретичної, протизапальної, аналгетичної активностей сполуки, що заявляється, а також еталонів порівняння наведені в таблиці 1. Таблиця 1 Діуретична, протизапальна та аналгетична дія сполуки, що заявляється та еталонів порівняння № з/п Сполука Доза, мг/кг 1 2 3 4 5 Сполука, що заявляється Фуросемід Гіпотіазид Диклофенак Анальгін 30 20 25 8,0 25 Як видно з наведених в таблиці 1 даних, сполука, що заявляється, за показником діуретичної дії на 21,6 % та 113,8 % активніше за фуросемід та гіпотіазид відповідно. За аналгетичною та протизапальною діями сполука, що заявляється, практично не поступається анальгіну та диклофенаку. Діурез через 4 Протизапальна години, % за конактивність, % тролем 284,2 41,1 262,6 170,4 44,7 42,0 Аналгетична активність, % 40,3 45,1 44,3 Таким чином, наведені вище дані свідчать про те, що після фармакологічних досліджень сполука, що заявляється, може бути використана в якості діуретичного, протизапального, аналгетичного засобу в медичній практиці. 5 Комп’ютерна верстка Л. Купенко 61715 6 Підписне Тираж 23 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601