4′-броманілід 4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти, який виявляє нейролептичну, антигіпоксичну, протизапальну, анальгетичну та діуретичну активність

Винахід відноситься до хіміко-фармацевтичної галузі, зокрема до синтезу нових індивідуальних хімічної сполук у ряду дикарбонових кислот з нейролептичною, антигіпоксичною, протизапальною, анальгетичною та діуретичною активністю. Психоседативні засоби широко використовуються у неврологічній практиці, хірургії. Вони регулюють психологічні функції, емоційний стан та поведінку людини. При застосуванні нейролептиків може виникнути безсоння, підвищена збудливість і неспокій, страх, головний біль. Можлива біль у животі, висипи на шкірі. При тривалому прийманні можуть виникати затримка сечі, атонія кишечнику. У період лікування можуть спостерігатися набряки, а також інші ускладнення. Тому розробка нових нейролептичних засобів з багатоспрямованою дією та з мінімальними побічними ефектами є актуальною проблемою сучасної медицини. Відомі лікарські засоби з окремими видами фармакологічної активності: нейролептичний засіб аміназин, засіб з діуретичної та антигіпоксичною дією гіпотіазид, засоби з протизапальною та анальгетичною дією диклофенак натрію і анальгін (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Медицина, 1997. - T.1. - С.49, 106, 172, 161, 484). Головним недоліком препаратів порівняння є серйозні побічні ефекти, серед яких безсоння, підвищена збудливість і неспокій, страх, головна біль, біль у животі, висипи на шкірі, затримка сечі, атонія кишечнику, набряки (аміназін), гіпокалімія (гіпотіазид), ерозійновиразкові ураження і кровотеча у травному тракті (диклофенак натрію), пригнічення кровотворення при тривалому вживанні (анальгін), гіпохлоремія (гіпотіазид) тощо. Найближчою за хімічною структурою до заявленої сполуки є діетиламід 4-хлорбензолсульфанілсукцинанілової кислоти (II) (Ас СССР №1254690, МКИ С07С143/78, А61К31/18; Заявл.18.07.84), який проявляє нейролептичну та антигіпоксичну активність. Недоліком прототипу є відносно вузький спектр фармакололгічної активності, більш висока токсичність, а також багатостадійний синтез, що впливатиме на його трудоємність та собівартість. В основу винаходу постановлене завдання створення нової хімічної сполуки, що проявляє високу нейролептичну, антигіпоксичну, протизапальну, анальгетичну та діуретичн у активність при низькій токсичності і може бути використана як діюча речовина у складі фармацевтичних препаратів різних лікарських форм: розчинів для парентерального використання, таблеток, капсул, м'яких лікарських засобів тощо. Задача, що поставлена вирішується шляхом одержання індивидуальної хімічної сполуки 4'-броманілід 4,6дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти, загальної формули: Cl COOH NHCO(CH2)2 CONH Br Cl (І) який проявляє нейролептичну, антигіпоксичну, протизапальну, альгетичну та діуретичн у активність. Сполука, яка заявляється, утворена взаємодією N-іміду 4- бромсукцинанілової кислоти, який утворюється при дії на 4'-бромсукцинанілової кислоти тіонілхлориду та 2-аміно-3,5-дихлорбензойної кислоти в еквімолекулярних співвідношеннях в середовищі безводного діоксану. 4'-Броманілід 4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти це кристалічна речовина, розчинна в діоксані, ацетоні, діметилформаміді (ДМФА), діметилсульфоксиді (ДМСО), не розчинна у воді, гексані. Будова сполуки підтверджена за допомогою елементного аналізу та ІЧ-спектрів, а індивідуальність - методом хроматографії у тонкому шарі сорбенту. Винахід ілюструється наступними прикладами: Приклад 1: до 2,72г (0,01 моль) 4'-бромсукцінанілової кислоти додають 1,4г (0,02 моль) тіонілхлориду і кип'ятять 15 хвилин. Надлишок тіонілхлориду відганяють і після охолодження реакційну суміш змішують із розчином безводного діоксану (10мл), в якому знаходиться 2,06г (0,01 моль) 2-аміно-3,5-дихлорбензойної кислоти та 0,7мл (0,01 моль) триетиламіну, та залишають на 3 години, після чого розводять водою. Осад, відфільтровують, сушать. Вихід 4,37г (95%). Т. плавлення 171-173°С С17Н13ВrСl2N2O 4 М.м.460,109 Знайдено: С, %: 44,40; N,%: 6,13; Н,%: 2,92 Вирахувано: С, %: 44,38; N,%: 6,09; H,%: 2,85 ІЧ-спектр у КВг, см -1: 3490, 3380, 1700, 1678, 1667, 1652, 1610, 1568, 1480, 1219, 1087, 1065, 882, 874. Rf=0,78 (ацетон - гексан 1:1). Rf=0,47 (ацетон - гексан - етанол 40:10:1). Rf=0,63 (ізопропанол - гексан 3:8). Приклад 2: Вивчення нейролептичної активності заявленої сполуки, прототипу та препарату порівняння аміназину проводили на щурах лінії Вістар вагою 160-180г. Щурам дослідних груп вводили внутрішньоочеревинно натрію етамінал у дозі 30мг/кг. Щурам першої групи вводили 4'-броманілід 4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти (І) у дозі 5мг/кг, тварини другої гр упи одержували діетиламід 4-хлор-бензолсульфанілсукцинанілової кислоти (II), а третьої гр упи - аміназин у аналогічній дозі. Критеріями оцінки були обрані: тривалість наркотичного сну та токсичність - ДЛ50 (середня смертельна доза) статистичне розрахована доза речовини, введення якої викликає загибель 50% стандартної групи піддослідних тварин протягом певного терміну спостереження. Результати вивчення нейролептичної активності та токсичності заявленої сполуки (І), прототипу (II), та аміназину наведені у таблиці 1. Таблиця 1 Вивчення нейролептичної активності та токсичності 4'-броманіліду 4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти (І), прототипу (II) та аміназину у щурів Сполука Доза, мг/кг І II Аміназин 5,0 5,0 5,0 Довготривалість наркотичногосну, % 204,9 140,3 140,6 ДЛ50, мг/кг >2000 465,0 51,0 Дані таблиці 1, свідчать, що сполука І за нейролептичною дією перевищує активність аміназину на 64,3%, а прототипу на 64,6%. Заявлена сполука (І) у 4,30 рази менш токсична прототипу (II) та 39,2 рази ніж аміназин. Приклад 3: Антигіпоксичну активність 4'-броманіліду 4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти (І), прототипу (II) та препарату порівняння - гіпотіазиду вивчали у дослідах на щурах вагою 160-180г в умовах гострої гіпобаричної гіпоксії за стандартною моделлю. Критеріями оцінки були обрані час загибелі стандартної групи піддослідних тварин протягом певного терміну спостереження та ДЛ50. Результати вивчення антигіпоксичної активності та гострої токсичності заявленої сполуки (І), прототипу (II), та гіпотіазиду наведені у таблиці 2. Таблиця 2 Вивчення антигіпоксичної активності та токсичності 4'-броманіліду 4,6-дихлор-2-карбоксисукцінанілової кислоти (І), прототипу (II) та гіпотіазиду у щурів Сполука Доза, мг/кг І II Гіпотіазид 5,0 46,5 7,4 Довготривалість життя %, до контролю 348,0 134,0 144,2 ДЛ50, мг/кг >2000 465,0 74,0 За антигіпоксичною дією 4'-броманілід 4,6-дихлор-2-карбоксисукцінанілової кислоти (І) перевищує дію прототипу (II) в 2,6 рази, гіпотіазид у 2,41 рази та за показником токсичності в 13,87 рази менше ніж гіпотіазид. Приклад 3: Вивчення протизапальної активності сполуки (І) проводилось на моделі карагенінового набряку у білих лабораторних мишей масою 18-22г. Критеріями оцінки були обрані: ДЕ50 (доза середня ефективна) - кількість речовини, яка викликає певний ефект у 50% стандартної групи піддослідних тварин протягом певного терміну спостереження; ДЛ50, терапевтичний індекс відношення середньої смертельної дози до середньої ефективної дози речовин; терапевтичний індекс по діклофенаку натрію відношення терапевтичного індексу вивченої речовини до терапевтичного індексу діклофенаку натрію. Результати вивчення протизапальної активності та токсичності 4'-броманіліду 4,6-дихлор-2карбоксисукцинанілової кислоти (І), прототипу (II) та препарату порівняння - діклофенаку натрію наведені у таблиці 3. Таблиця 3 Протизапальна активність та токсичність 4'-броманіліду 4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти (І), прототипу (II) та діклофенаку натрію Сполука ДЕ50, мг/кг ДД50 , мг/кг І II Діклофенак натрію 8,30 >2000 8,0 363 ТІ=ДЛ50/ДЕ 50 240,96 Не виявляє 45,38 Відносний ТІ по діклофенаку натрію 5,31 1,0 Як видно із таблиці 3, сполука І має виражену протизапальну активність за широтою терапевтичного ефекту перевищує діклофенак натрію у 5,31 рази. Прототип (II) протизапальної дії не виявляє. Приклад 4: Вивчення анальгетичної активності сполуки І, прототипу II та анальгіну проводили на моделях ”гарячої пластинки” на білих щура х 180-220 г. Як і у попередньому прикладі як критерії оцінки активності прийняті ДЕ50; ДЛ50, терапевтичний індекс; терапевтичний індекс по анальгіну - відношення терапевтичного індексу вивченої речовини до терапевтичного індексу анальгіну. Результати вивчення анальгетичної активності та токсичності (І) 4'-броманіліду 4,6-дихлорсисукцинанілової кислоти (І), прототипу (II) та препарату порівняння - анальгіну наведені у таблиці 4. Таблиця 4 Анальгетична активність та токсичність 4'-броманіліду 4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти (І), прототипу (II) та анальгіну у щурів Сполука ДЕ50, мг/кг ДЛ50, мг/кг І II Анальгін 25,3 79,05 21,76 >2000 Відносний ТІ по анальгіну 3,63 1,0 ТІ=ДЛ50/ДЕ 50 Не виявляє 55,0 1197 Як видно за даними таблиці 4, сполука, що заявляється (І) по широті терапевтичної дії перевищують анальгін у 3,63 рази. Прототип даної активності не проявляє. Приклад 5: Вивчення діуретичної активності проводилось за методом Е.Б. Берхіна на білих щура х лінії Вістар 120-160г. Кожна дослідна група складалась із 7 тварин. В якості препаратів порівняння використовували сполуку за прототипом (II) та гіпотіазид. Сполуку І та гіпотіазид вводили у дозі 50мг/кг. Сечу збирали на протязі 4 годин. Результати вивчення діуретичної активності заявленої сполуки та гіпотіазиду описані у таблиці 5. Таблиця 5 Діуретична активність та токсичність 4'-броманіліду 4,6-дихлор-2-карбоксисукцинанілової кислоти (І), прототипу (II) та гіпотіазиду у щурів Сполука І II Гіпотіазид Доза, мг/кг 50,0 50,0 Активність, % 302,5 Не виявляє 212 ДЕ50, мг/кг >2000 74,0 Як видно за даними таблиці 5 сполука (І) за діуретичним ефектом перевищує дію гіпотіазид у 1,43 рази при меншій токсичності. Прототип даної активності не виявив. За результатами досліджень заявлена сполука перевищує за нейролептичною дією аміназин, антигіпоксичною гіпотіазид та сполуку за прототипом. А також на відміну від останньої проявляє протизапальну, анальгетичну дію, що перевищує диклофенак натрію та анальгін, має діуретичну дію і є суттєво менш токсичною ніж зазначені відомі засоби. Таким чином, заявлено сполуку з високою у нейролептичною, антигіпоксичною, протизапальною, анальгетичною та діуретичною активністю при низькій токсичності. Заявлена сполука може знайти застосування у психіатричній практиці при лікуванні психозів; у хір ургічній практиці для нейролептанальгезії, потенціюванні дії наркотичних, анальгетичних, снодійних засобів, мало вираженому анальгетичному ефекті при неполосних малотравматичних операціях із збереженням спонтанного дихання, для ввідного і базисного наркозу в хірургії, акушерстві, гінекології, особливо у хворих, що знаходяться у стані гіпоксії, у дитячій хірур гії, при проведенні наркозу у осіб похилого віку. Наявність протизапальної та анальгетичної дії дає можливість використовувати речовину при лікуванні нейродерматозів, гіпертермії, що стійка до антипіретиків. Присутність діуретичного ефекту дозволяє позбавитись можливої затримки сечі у січовику. При синтезі заявленої сполуки використовуються реактиви доступні, дозволені у фармацевтичній практиці, нешкідливі для довкілля. Речовина одержується за простою технологією, може бути відтворена у промислових умовах, є стійкою, що підвищує термін зберігання, а також має широку біологічну дію. Перелічені фактори дозволяють рекомендувати заявлену речовину в якості субстанції для розробки високоефективних лікарських засобів у різних лікарських формах.