Спосіб лікування хронічних токсичних гепатитів

Запропонований винахід відноситься до галузі медицини, а саме, до гастроентерології та гепатології. Хронічні токсичні гепатити, незалежно від етіологічного чинника (алкоголь, радіація, тощо) супроводжуються ураженням мембран гепатоцитів і порушенням функцій печінки, перш за все - білковосинтетичної та детоксикуючої. Враховуючи вищезазначене, лікування хронічних токсичних гепатитів повинно бути спрямоване на відновлення і стабілізацію мембран гепатоцитів, нормалізацію детоксикуючої та білковосинтетичної функції печінки. Відомі способи лікування хронічних гепатитів із використанням гепатопротекторів-антиоксидантів та репарантів мембран - карсил, дарсил, ессел-форте, есенціале (Подымова С.Д. Механизмы алкогольного повреждения печени и их фармакологическая коррекция эссенциальными фосфолипидами /В кн.: Мат. конф. "Алкогольные болезни печени. Пути фармакологической коррекции" - М., 1999. – С.1-6.; Бабак О.Я. Современная фармакотерапия хронических гепатитов // Фарм. новости. -1998.-№24.-С.41-44.). Найбільш близьким до запропонованого є спосіб лікування хронічних токсичних гепатитів, що включає пероральне призначення лікувального засобу - гепатопротектора, з метою відновлення метаболічної та детоксикуючої функцій печінки - Цитраргініну по 1 ампулі (10мл) питного розчину у 50мл води 3 рази на день протягом 8 тижнів (Бабак О.Я. Эффективность использования препарата цитраргинин в терапии хронических гепатитов // С учасна гастроентерологія. - 2001. - №1(3). — С.64-66.). Цитраргінін представляє комбінований препарат виробництва “Laphal Laboratoris" Euromedex (Франція), до складу якого входять напівзамінна амінокислота - аргінін, та продукт окислення холіну - бетаїн. Відомий препарат здатний завдяки аргініну корегувати ряд метаболічних порушень, які мають місце при хронічних токсичних гепатитах, а саме оказувати детоксикуючий вплив на аміак, нормалізувати обмін оротової кислоти, позитивно впливати на синтетичну функцію печінки, перш за все, на біосинтез білка. Однак відомий спосіб має недостатній ступінь ефективності при лікуванні хронічних токсичних гепатитів, що обумовлено обмеженістю шляхів введення діючих речовин, а саме, пероральним введенням препарату у вигляді питного розчину, та їх концентрації, що уповільнює процес відновлення функцій печінки, особливо при важких станах. Крім того, відомий препарат імпортного виробництва, який дорого коштує порівняно з вітчизняними препаратами. В основу винаходу поставлено завдання створити спосіб лікування хронічних токсичних гепатитів шляхом удосконалення відомого, досягти підбору таких лікарських засобів та шляхів їх введення в організм хворого, які змогли б забезпечити відновлення функцій печінки та підвищити ступінь ефективності лікування. Поставлене завдання вирішують створенням способу лікування хронічних токсичних гепатитів, що включає використання лікарських препаратів - гепатопротекторів, дія яких спрямована на відновлення функцій печінки, який згідно винаходу відрізняється тим, що в якості гепатопротекторів призначають комплексне використання Глутаргіну та Есенціале форте Н, причому перші п'ять діб Глутаргін призначають внутрішньовенне крапельно, по 50мл на 200мл 0,9% розчину натрію хлориду 1 раз на добу з одночасним пероральним вживанням Есенціале форте Н по 2 капсули 3 рази на день під час прийому їжі, а з шостої доби переходять на пероральне використання таблетованої форми Глутаргіну по 0,25г 3 рази на день з одночасним вживанням Есенціале форте Η по 1 капсулі 3 рази на день протягом 4 тижнів. Глутаргін - новий гепатопротектор, розроблений Фармацевтичною фірмою "Здоров'я" сумісно з Державним Науковим Центром Лікарських Засобів (Україна), що містить амінокислоту аргінін. Глутаргін відноситься до гепатопротекторів-детоксикантів, тобто здатних відновлювати детоксикуючу функцію печінки шляхом активації біотрансформації аміаку у нетоксичні сполуки, покращення енергозабезпечення гепатоцитів і синтетичної функції печінки. Клінічно це виражається в корекції ряду метаболічних порушень, усуненні симптомів інтоксикаційного синдрому, зменшені або усуненні порушень білкового, ліпідного обміну у хворих на хронічні токсичні гепатити. Лікарський препарат Глутаргін випускається у вигляді розчину для ін'єкцій 4% ампули 5мл для внутрішньовенного введення по 50мл (2г) на 150-200мл ізотонічного розчину натрію хлориду зі швидкістю 60-70 крапель на хвилину (максимальна добова доза 6-8г) та у вигляді таблеток по 0,25г для перорального прийому по 1 таблетці 3 рази на день. Есенціале форте Η - гепатопротекторний препарат, розроблений Фармацевтичною компанією "Aventis" на основі есенціальних фосфоліпідів, який не містить вітамінних комплексів, що дозволяє уникати розвинення алергічних реакцій, гіпервітамінозів у хворих при тривалому його призначенні. Есенціале форте Η відноситься до гепатопротекторів-репарантів мембран, оскільки дія субстанції препарату есенціальних фосфоліпідів - на уражені мембрани гепатоцитів основана на відновленні їх цілісності. Відновлення і стабілізація мембран зумовлюють нормалізацію їх метаболічного, енергетичного, детоксикуючого потенціалу, активацію мембранних ферментів, підвищення резистентності мембран. Вплив препарату на неушкоджені мембрани гепатоцитів виражається у захисті їх від ураження, гальмуванні синтезу колагену і фібротизації печінки, що є важливим прогностичним критерієм подальшого прогресування хронічних гепатитів. Лікарський препарат Есенціале форте Η випускається у вигляді капсул по 300мг есенціальних фосфоліпідів, без комплексу вітамінів, для перорального прийому по 1-2 капсули 3 рази на день. Використання при лікуванні хворих на хронічні токсичні гепатити комбінації препаратів Есенціале форте Η і Глутаргіна дозволяє реалізувати терапевтичний вплив як безпосередньо на уражений гепатоцит, завдяки стабілізації його клітинних та субклітинних мембран та створення тим самим умов для відновлення функцій печінки, так і на стан перебігу у ньому метаболічних процесів, шляхом введення аргініну, наявність інфузійної форми якого дозволяє у короткий термін досягти необхідної концентрації препарату у паренхімі печінки. Запропонований спосіб лікування хронічних токсичних гепатитів здійснюється таким чином: після клінічного обстеження хворому на хронічний гепатит легкого і середнього ступеню важкості протягом перших 5 діб призначається Глутаргін внутрішньовенне крапельно по 50мл (2г) на 200мл 0,9% розчину натрію хлориду 1 раз на добу з одночасним пероральним вживанням Есенціале форте Η по 2 капсули З рази на день під час прийому їжі, а з шостої доби переходять на пероральне використання таблетованої форми Глутаргіну по 0,25г 3 рази на день з одночасним вживанням Есенціале форте Η по 1 капсулі 3 рази на день протягом 4 тижнів. Приклад 1. Хворий А., 52 роки, близько 2-х тижнів вживав 500-700мл горілки щодня. На цьому фоні з'явились постійний біль у животі, переважно в ділянці правого підребер’я, нудота, послаблення стулу, періодичний біль колючого характеру в ділянці серця, серцебиття, загальна слабкість. Хворий був госпіталізований у гастроентерологічне відділення. Зі слів хворого, алкоголь вживав періодично , в середньому по 100-200мл 2-5 разів на тиждень; вживання інших наркотичних речовин заперечував; на вірусні гепатити не хворів. Об'єктивно: загальний стан відносно задовільний, значна пітливість, тремор рук, емоціонально лабільний. Тони серця приглушені, пульс 110 ударів за 1 хвилину, артеріальний тиск 120/70мм.рт.ст. Живіт при пальпації м'який, чутливий в епігастральній ділянці і в правому підребер’ї. Розміри печінки по Курлову: 14х12х10см. Край печінки на 4 см виступає із під реберної дуги, поверхня гладка, помірної щільності. Селезінка не збільшена. Загальний аналіз крові: ерітроцити 3,5*1012/л, гемоглобін 115г/л, лейкоцити 5,8*10%, е.2%, п.17%, с.37%, м.19%, ШОЕ 40мм/год. Загальний аналіз мочі: питома вага 1018; білок, цукор, жовч.пігменти, ерітроцити - відсутні; лейкоцити 1-2 в п/зору. HBsAg - від'ємний. При біохімічному дослідженні спостерігалось підвищення активності АсАТ у 4 рази порівняно до норми (2,0ммоль/(у.л.) при N=0,1-0,45ммоль/(у.л.), АлАТ у 2 рази порівняно до норми (1,2ммоль/(у.л.) при N=0,1-0,68ммоль/(у.л.), рівень ативності ГГТП 1990нмоль/(с*л) при N=250-1770нмоль/(с*л). Рівень білірубіну сироватки крові становив загальний - 49мкмоль/л, прямий - 25мкмоль/л. При ультросонографії органів черевної порожнини: гепатомегалія, ознаки хронічного гепатиту. На електрокардіограммі: ритм синусовий, ознаки міокардіодистрофії. При додатковому обстеженні стану системи антиоксидантного захисту, показників вільно-радикального окислення ліпідів, активності аргінази сироватки крові виявлено: підвищення рівню малонового діальдегіду у 2 рази порівняно до норми (18,4мкмоль/л при N=3,5-9,5мкмоль/л), зниження рівнів супероксиддисмутази та аргінази, 1,5ЕО/мл та 0,65 відповідно. Хворому було призначено лікування: Дієта ст.№5 по Певзнеру, рекомендована відмова від вживання алкоголю; фармакотерапія, яка включала призначення протягом перших 5 діб Глутаргіну внутрішньовенно крапельно по 50мл (2г) на 200мл 0,9% розчину натрію хлориду 1 раз на добу з одночасним пероральним прийомом Есенціале форте Η по 2 капсули 3 рази на день під час їжі, а з шостої доби -Глутаргін перорально по 1 таблетці (0,25г) 3 рази на день з одночасним прийомом Есенціале форте Η по 1 капсулі 3 рази на день протягом 4 тижнів. Додатково у перші два дні хворий отримував Панкреатин (препарат ферментів підшлункової залози) по 1 таблетці під час прийому їжі 3 рази на день з метою покращення перетравлення їжі, і як заспокійливий засіб, екстракт валеріани по 1 драже 3 рази на день. Під час лікування хворий дотримувався відповідних рекомендацій і призначень. Протягом перших 2-х діб зареєстровано значне клінічне покращення, а протягом 5 діб майже повна нормалізація загального стану хворого: практично усунені явища диспепсичного синдрому - нудота, нормалізувався стул, покращився апетит. Після закінчення курса лікування об'єктивно: зменшення розмірів печінки - 12х11х10см по Курлову, край печінки на 1см виступає з-під реберної дуги. Лабораторні дослідження, проведені після закінчення курсу лікування, підтверджують позитивну динаміку: відбулась нормалізація амінотрансферазної активності сироватки крові, загальний рівень білірубіну склав 21мкмоль/л, спостерігалась нормалізація рівня малонового діальдегіду, підвищення активності супероксіддисмутази та аргінази крові. Приклад 2. Обстежено 57 хворих на хронічний токсичний гепатит легкого і середнього ступеню активності. В залежності від призначенного лікувального комплексу хворі були розподілені на три групи: І гр уппа (11 хворих) отримувала монотерапію препаратом Ессенціале форте Η по 2 капсули 3 рази на день протягом 8 тижнів; II группа (17 хворих) отримувала монотерапію препаратом Глутаргін – внутрішньовенне крапельно по 50мл (2г) на 200мл 0,9% розчину натрію хлориду 1 раз на добу протягом перших 5 діб, з посдідуючим переходом з шостої доби на пероральний прийомом Глутаргіна по 1 таблетці (0,25г) 3 рази на день протягом 4 тижнів; III гр уппа (29 хворих)о тримувала комбіновану терапію за вищезазначеним способом. У всіх хвори х визначали активність трансаміназ, рівень білірубіну сироватки крові. Стан антиоксидантної системи оцінювали за активністю супероксиддисмутази в сироватці та за приростом малонового діальдегіду за час інкубації в прооксидантному буферному розчині. Стан детоксикуючої та білковосинтетичної функцій печінки оцінювались за показниками активності аргінази сироватки крові. Хворим було проведено повторне обстеження після закінчення курсу лікування. Результати дослідження: Таблиця 1 Показники системи антиоксидантного захисту у хворих на хронічний токсичний гепатит легкого і середнього ступеню активності № Групи досліджування 1. 2. 3. І гр уппа (есенціале форте Н) II гр уппа (глутаргін) III группа (глутаргін+есенціале форте Н) Малоновий діальдегід, Супероксиддисмутаза, ЕО/мл мкмоль/л Після Після До лікування До лікування лікування лікування 17,9±0,07 10,60:0,08* 1,6±0,18 3,1±0,11* 18,1±0,06 12,6±0,08* 1,5±0,15* 2,9±0,13* 17,9±0,05 9,5±0,07* 1,7±0,13 3,3±0,12* Таблиця 2 Показники активності аргінази сироватки крові у хворих на хронічний токсичний гепатит легкого і середнього ступеню активності № Групи досліджування 1. 2. 3. І гр уппа (есенціале форте Н) II гр уппа (глутаргін) III группа (глутаргін+есенціале форте Н) аргіназа До лікування 0,69±0,07 0,65±0,05 0,64±0,06 Після лікування 0,99±0,05* 1,1±0,07* 1,23±0,05* Примітка: * - достовірні відмінності між показниками до та після лікування (р