Спосіб лікування хронічних токсичних гепатитів

Спосіб лікування хронічних токсичних гепатитів, який полягає у включенні в лікування хворих на хронічні токсичні гепатити з наявністю холестатичного синдрому гепатопротекторів, який відрізняється тим, що як гепатопротектор застосовують природний препарат фламікар в дозі 1,5 г на добу протягом 20 днів ратів повинні використовуватись такі медикаменти, які б не мали гепатотоксичної дії [З, 8, 13] Відомо, ЩО ВІТЧИЗНЯНИЙ препарат фламікар, створений на основі горобини звичайної, завдяки спеціальній технології містить ряд біологічно активних речовин бюфлавоноідів, каротиноїдів, амінокислот, вітамінів, мікро-і макроелементів, що зумовлюють його фармакологічну активність і ефективність при захворюваннях печінки [6] Відомо З експериментальних робіт, що фламікар володіє більш вираженою дією на жовчеутворюючу функцію печінки та процеси жовчевиділення, ніж ІНШІ гепатопротекторні засоби [4] Аналогом винаходу є застосування гепатопротекторів, зокрема карсилутатютриазоліну [2] Недоліком аналогу є те, що в лікуванні хронічних токсичних медикамент-індукованих гепатитів не враховувався розвиток синдрому холестазу, який в більшості випадків є домінуючим і сприяє прогресуванню захворювання Антиоксиданти, зокрема тютріазолін, незначно зменшують синдром холестазу [2] Недоліком аналогу є також те, що в лікуванні ХТГ не враховувася вміст мікроелементів крові, зокрема важких металів та життєвоважливих мікроелементів Суть винаходу пропонується включати в лікування хворих на ХТГ, в т ч медикаментіндуковані, з наявністю холестатичного синдрому (збільшення сироваткових маркерів холестазу активності лужної фосфатази, вмісту холестерину, тригліцеридів, бета-ліпопротеїдів, жовчевих кислот та розширення внутрішньопечінкових жовчевих протоків за результатами ультразвукового дослідження) та порушення мікроелементного складу О (О ю ю 45560 крові (свинцю, хрому, заліза, цинку, МІДІ) препарат фламікар в дозі 1,5г на добу протягом 20 днів на фоні базисної терапії (розчин глюкози, аскорбінової кислоти) В основу винаходу поставлено задачу підвищення ефективності лікування хронічних ХТГ, в т ч медикамент-індукованих, шляхом застосування вітчизняного природного препарату фламікар Було обстежено 113 хворих, в яких на основі КЛІНІЧНОГО, біохімічного та ультразвукового методів дослідження діагностовано хронічні токсичні гепатити, ЧОЛОВІКІВ - 52, жінок - 61 віком від 35 до 64 років І групу склали 82 хворих, в яких було діагностовано медикамент-індукований ХТГ Ці хворі були розділені на 3 підгрупи а, б, в В 1-а підгрупу ввійшли 41 хворий на спонділоартроз, остеоартроз, які з приводу болевого синдрому протягом року періодично приймали нестероідні протизапальні препарати (НПЗП) диклофенак, бруфен, вольтарен, піроксикам І-б підгрупу склали 23 хворих, які з приводу загострень хронічних запальних процесів (хронічного пієлонефриту, бронхоектатичної хвороби) приймали антибіотики ампіцилін, гентаміцин, еритроміцин В І-в підгрупу ввійшли 18 хворих, які з приводу загострення хронічного бронхіту періодично приймали сульфаніламідні препарати бісептол, гросептол Всі хворі приймали препарати в середньодобових терапевтичних дозах За результатами оцінки амбулаторних карт проявів ураження печінки в обстежених хворих до початку прийому вказаних медикаментозних засобів не було II групу склали 28 хворих, які більше 10 років працювали на шкіряному виробничому об'єднанні в зольно-дубильному цеху і контактували з речовинами з високим вмістом хрому З лікувальною метою 42 хворим на медикамент-індукований ХТГ І групи і 18 хворим на ХТГ II групи призначали фламікар в дозі 1,5г на добу протягом 20 днів Для хворих І групи групою порівняння були 20 хворих, які приймали карсил та 20 хворих, які приймали тютриазолін Для хворих II групи групою порівняння були 10 хворих, які приймали традиційний гепатопротектор карсил Контролем слугували 10 здорових донорів Ефективність фламікару визначали на основі динаміки КЛІНІЧНИХ та біохімічних маркерів захворювання Вираженість синдрому цитолізу печінкових клітин оцінювали за активністю трансаміназ аланін - і аспартатамшотрансферази (АЛТ, ACT), у-глютамілтрансферази (у -ГТ), вмістом білірубіну в сироватці крові, синдрому внутрішньо печінкового холестазу — за активністю лужної фосфатази, вмістом прямого бідірубшу, холестерину, тригліцеридів, р-ліпопротеїдів, поширеністю внутрішньопечшкових жовчевих протоків, мезенхімальнозапального синдрому - за вмістом імуноглобулінів (Ід) А, М, G, величиною альбуміно-глобулінового (А/Г) показника, тимолової проби Рівень ендогенного токсикозу оцінювали за вмістом в сироватці крові середньомолекулярних пептидів (СМП), які визначали за методом Н І Габріелян(1983) Вміст туморнекротичного фактору альфа (TNFa) визначали в сироватці крові за допомогою комерційних наборів "Cytimmune" (США) на апараті фірми "Sanofi" імуноферментним методом (ELISA), поріг чутливості складав 4,8пг/мл В обстежених хворих виключали наявність маркерів вірусів гепатиту В, С, ВІЛ-інфекцм та обструкцію жовчевивідних шляхів 21 хворому наявність холестазу було підтверджено ГІСТОЛОГІЧНО Тканину печінки для ГІСТОЛОГІЧНОГО дослідження отримували шляхом пункційної і лапароскопічної біопсії Фарбування проводили гематоксиліном і еозином Враховуючи експериментальні дані про вплив фламікару на виведення із організму солей важких металів, нами проведено дослідження 12 мікроелементів в крові до і після лікування хворих І групи барій (Ва), хром (Сг), марганець (Мп), свинець (РЬ), талій (ТІ), вісмут (Ві), кадмій (Cd), залізо (Fe), нікель (Ni), стронцій (Sr), цинк (Zn), мідь (Си) - методом спектрального аналізу з використанням апарату "Плазмаквант-110" (HIM ) Показники розраховувались на ЮОмгзоли Статистичну обробку отриманих результатів проводили на персональному комп'ютері з використанням програми обробки інформації "Statistica 5 1 for Windows" Встановлено, що при медикамент-індукованих ХТГ, зв'язаних із тривалим застосуванням НПЗП, переважали КЛІНІЧНІ ознаки холестатичного синдрому, антибіотиків - імунозапального, сульфаніламідів -змішані форми В усіх групах медикаментіндукованих ХТГ, практично в четвертій частині хворих, відзначалось підвищення активності трансаміназ без КЛІНІЧНИХ проявів захворювання У хворих, які працювали на шкіряному виробничому об'єднанні ХТГ проявлявся в основному слабовираженою КЛІНІЧНОЮ картиною Хворі в більшості випадків пред'являли небагаточисленні скарги, причому вони в основному були неспецифічними Провідним симптомом в цих хворих була загальна слабкість, в половини хворих відзначалась біль або важкість в правому підребер'ї, в 11 (52,3%) зниження апетиту в 6 (28,5%) - свербіння шкіри Гепатомегалія відзначалась у всіх хворих, причому, печінка була збільшеною від 2 до 5см , а и ехоструктура незначно, помірно або виражено ущільненою залежно від тривалості захворювання Після проведеної терапії із застосуванням природного препарату фламікар у хворих всіх груп зменшились КЛІНІЧНІ і біохімічні прояви ХТГ Астено-невротичний синдром ліквідований у 87% хворих, болевий - у 80,6%, диспептичний - у 79,2%, загальна слабкість - у 80,6% хворих, у решти зменшилась їх вираженість Після курсу лікування практично всі хворі не відзначали свербіння шкіри та субіктеричності У 2 хворих жовтяниця змінилась помірною субіктеричністю Печінка скоротилась в середньому на 1,35 ± 0,21см, причому у 44,7% хворих и розміри нормалізувались, що може бути зв'язано із зменшенням внутрішньопечінкового холестазу та запальної інфільтрації її паренхіми За результатами УЗД ехощільність печінки зменшилась у 73,8% хворих, у 40,5% не відзначено поширення внутрішньопечінкових жовчевих протоків Це свідчить про високу клінічну ефективність фламікару при ХТГ (табл 1, 2) Ефективність карсилу була на 12 - 25% нижчою і проявлялась на 2-3-дні пізніше Під ВПЛИВОМ тютриазоліну більш стійким був синдром жовтяниці, не було динаміки поширених внутрішньопечінкових жовчевих протоків 5 45560 Особлива ефективність фламікару на відміну на 48,9%, загального холестерину - на 25,5%, тривід інших гепатопротекторів відзначена при вирагл іцеридів — на 46,2%, [3-ліпопротеідів — на женості внутрішньопечінкового холестазу, що про32,3% (р < 0,05) являлось зменшенням вмісту прямого білірубіну Таблиця 1 Динаміка КЛІНІЧНИХ проявів медикамент-індукованого ХТГ під впливом фламікару (у відсотковому співвідношенні) КЛІНІЧНІ прояви 1а група п = 22 І-б група п = 12 І-в група п = 10 до лік-ня ПІСЛЯ ЛІК-НЯ до лік-ня ПІСЛЯ ЛІК-НЯ до лік-ня Астено-невротичний синдром 77,3 9,1 83,3 8,3 40,0 Загальна слабкість 59,1 13,6 91,7 16,7 70,0 10,0 Свербіння шкіри 54,6 16,7 50,0 Судинні «зірочки» 4,6 Субіктеричність 50,0 9,1 16,7 50,0 10,0 ПІСЛЯ ЛІК-НЯ Жовтяниця 9,1 10,0 Больовий синдром 77,3 13,6 75,0 8,3 70,0 10,0 Диспептичний синдром 54,6 9,1 50,0 8,3 60,0 20,0 анорексія 45,6 4,5 41,7 50,0 10,0 нудота 40,9 33,3 40,0 відрижка 45,6 4,5 25,0 8,3 30,0 10,0 здуття живота 36,4 16,7 40,0 закрепи, проноси 22,7 8,3 30,0 Ге п атом є гал ія 86,4 50,0 83,3 41,7 90,0 50,0 Спленомегалія 4,6 10,0 Субфебрилітет 13,6 66,7 10,0 Суглобовий синдром 9,1 16,7 20,0 Активність лужної фосфатази нормалізувалась під впливом фламікару, чого не спостерігалось при дії карсилутатютриазоліну (Фіг 1) Під ВПЛИВОМ фламікару зменшився синдром цитолізу печінкових клітин активність АлАТ зменшилась в 2,0 рази, АсАТ - в 2,7, у-ГТ - в 1,3 рази (р < 0,05), тобто фламікар більшим чином зменшував пошкодження печінкових клітин некротичного типу, ніж запального Якраз некротичний тип пошкодження гепатоцитів переважав при ХТГ в хворих обох Тютриазолін, навпаки, більшим чином зменшував синдром цитолізу гепатоцитів запального характеру Під його впливом активність АлАТ зменшилась в 3,2 рази, АсАТ - в 2,1, у-ГТ - в 1,4 рази (р < 0,05) Про зменшення мезенхімальнозапального синдрому під впливом фламікару свідчить збільшення А/Г показника в хворих І групи з 0,84 ± 0,05уо до 1,21 ± 0,02уо (р < 0,05), зменшення тимолової проби з 7,21 ± 0,55од до 3,85 ± 0,41од (р < 0,05) та вмісту імуноглобулінів IgG - в 1,4 рази (р < 0,05), ІдМ - в 1,3 рази (р < 0,05) Це СВІДЧИТЬ про наявність у фламікара протизапальної та імуномодулюючої дії, яка достовірно не відрізнялась від дії тютриазоліну і переважала ефект карсилу Таблиця 2 Динаміка КЛІНІЧНИХ проявів ХТГ у працюючих в зольно-дубильному цеху на шкіряному виробничому об'єднанні під впливом фламікару (у відсотковому співвідношенні) КЛІНІЧНІ прояви Астено-невротичний синдром Загальна слабкість ДО ЛІК-НЯ Після ЛІК-НЯ п = 21 п = 21 85,7 23,8 71,4 19,0 Свербіння шкіри 28,6 Судинні «зірочки» 14,2 9,5 Субіктеричність 38,1 Жовтяниця Больовий синдром 42,9 4,7 Диспептичний синдром 47,6 9,5 Ге п атом є гал ія 100,0 52,3 Спленомегалія 9,5 4,7 Субфебрилітет 4,7 Суглобовий синдром 33,3 14,2 8 45560 фламікару привело до нормалізації активності лужної фосфатази, трансаміназ, у-ГТ. вмісту TNFa, тобто були ліквідовані наявні помірно виражені холестатичний, цитолітичний та запальний синдроми В хворих на ХТГ II групи фламікар також сприяв нормалізації ЛІПІДНОГО спектру крові Так, вміст холестерину в сироватці крові після лікування зменшився з 4,96 ± 0,22ммоль/л до 2,52 ± 0,18ммоль/л (р < 0,05), тригліцеридів - з 2,73 ± 0,14ммоль/л до 1,35ммоль/л (р < 0,05) Вміст фосфоліпідів під впливом фламікару, навпаки, збільшився з 1,14 ± 0,11ммоль/л до 3,17 ± 0,25ммоль/л (Р < 0,05) При вивченні вмісту 12 мікроелементів в крові хворих на ХТГ II групи встановлено, що 5 із них (Cr, Pb, Fe, Zn, Cu) суттєво змінювались Результати дослідження впливу фламікару на мікроелеПід ВПЛИВОМ фламікару вміст TNFa зменшився ментний склад цільної крові представлено в табна 44,7% (р 0,05), під впливом тютриазоліну на 33,5% (р < фламікаром у робітників шкіряного об'днання, хво0,05) Причому, динаміка сироваткового вмісту рих на ХТГ, в 15 (71,4%) випадках відзначено зниTNFa під впливом фламікару була більш виражеження в 3-4 рази збільшеного у вихідному стані ною при асимптомній та холестатичній формах вмісту хрому (Сг) і свинцю (РЬ), (р < 0,05) Виявлехронічного токсичного медикамент-індукованого но корегуючий вплив фламікару на рівень життєгепатиту Вміст TNFa зменшувався разом із зменвоважливих мікроелементів заліза (Fe) і цинку шенням вмісту в сироватці крові загального біліру(Zn) при високих показниках він приводив до їх біну, корелятивний зв'язок між ними складав г = + зниження, при знижених - до підвищення Фламі0,54 (р < 0,05) Паралельно фламікар сприяв змекар сприяв накопиченню в крові МІДІ (CU), ЩО важншенню вираженості синдрому ендогенної інтоксиливо у хворих з анемією, пониженим відживленкації, про що свідчить зменшення вмісту в сированям тці крові СМП з 0,27 ± 0,02у о до 0,21 ± 0,02у о (р < 0,05) Встановлено, що фламікар має здатність впливати на розвиток імунних реакцій при хронічному токсичному медикамент-індукованому гепатиті Сироватковий вміст запального цитокшу TNFa, що в основному продукується активованими макрофагами і купферовськими клітинами, у вихідному стані хворих був підвищеним до 19,22 ± 2,01пг/мл проти 7,11 ± 0,62пг/мл в контролі (р < 0,05) Причому, він був більшим при наявності холестазута активного запального процесу Так, при асимптомних формах ХТГ вміст TNFa складав 12,32 ± 0,96пг/мл, при холестатичних - 18,72 ± 2,06, при аутоімунних - 28,63 ± 3,04пг/мл (р < 0,05) Як відомо, TNFa володіє здатністю пригнічувати захоплення гепатоцитами жовчевих кислот, їх внутрішньоклітинний транспорт і секрецію солей жовчевих кислот в жовчеві канальці [5, 10] При асимптомній формі ХТГ застосування Таблиця З Вплив фламікару на вміст мікроелементів в крові хворих виробничого шкіряного об'єднання (мг/ЮОмг золи) Контроль n = 10 До лікування п = 21 Після лікування п = 21 Сг Мікроелементи 0,0166 ±0,0028 0,0932 ± 0,0074 0,0211 ±0,0034 РЬ 0,0936 ± 0,0081 0,2435 ±0,0196 0,0842 ± 0,0091 Fe 0,7142 ±0,0803 0,5823 ± 0,0601 0,4962 ± 0,0531 Zn 0,0113 ±0,0093 0,0108 ±0,0017 0,0136 ±0,0018 Cu 0,0452 ±0,0016 0,0077 ± 0,0008 0,0347 ± 0,0041 Після застосування монотерапм фламікаром у робітників шкіряного об'днання, хворих на ХТГ, в 15 (71,4%) випадках відзначено зниження в 3-4 рази збільшеного у вихідному стані вмісту хрому (Сг) і свинцю (РЬ), (р < 0,05) Виявлено корегуючий вплив фламікару на рівень життєвоважливих мікроелементів заліза (Fe) і цинку (Zn) при високих показниках він приводив до їх зниження, при знижених - до підвищення Фламікар сприяв накопиченню в крові МІДІ (Cu), що важливо у хворих з анемією, пониженим відживленням Виявлено, що у більшості хворих цієї групи (76,2% випадків) у вихідному стані рівень IgA, IgG і в 40% випадків ІдМ в сироватці крові були збільшеними в 2 рази в порівнянні із здоровими, що свідчить про імунну реакцію на хронічне токсичне ураження печінки Після курсу лікування фламікаром в 55-80% випадків показники IgA, IgG і IgM знижувались, наближаючись до рівня в контролі (р < 0,05) При зниженому ВМІСТІ даних показників у вихідному стані після курсу лікування відзначалось їх збільшення На відміну від фламікару карсил не приводив до достовірних змін вихідного рівня мікроелементів, а також імуноглобулінів у хворих на ХТГ При застосуванні фламікару ні в одного хворого не розвинулись прояви алергічних ускладнень Наведений вище аналіз динаміки КЛІНІКОбюхімічних проявів хронічного токсичного гепатиту під впливом фламікару свідчить про більшу терапевтичну ефективність препарату порівняно з традиційним лікуванням щодо нормалізації метаболічних зрушень та стабілізації мембранозалежних структур гепатоцитів Можливо, завдяки вмісту біологічно активних компонентів фламікар включається в метаболічні процеси, що відбуваються в 45560 10 печінці, впливає на стан ферментних і транспорттекторів за умов ураження печінки тетрацикліном// них систем, в т ч транспорт жовчевих кислот ЗаФармакологічний вісник -2000 - №1 -С 11-13 стосування фламікару привело до зменшення хо5 Ивашкин ВТ Клеточная и молекулярная биололестазу, що особливо важливо в лікуванні хворих гия воспаления печени //Рос журн гастроєнтерол , на хронічний токсичний медикамент-індукований гепатол -1998 - №5 -С 13-18 гепатит Вплив фламікару на стан гуморального 6 Оринчак М А .Віратюк Н Г Ефективність фламіімунітету, зменшення активації TNFa сприяло докару в лікуванні хворих на алкогольну хворобу сягнутому ефекту, а також, попередженню прогрепечінки//Галицький лік Вісник -2000 - №2 -С сування захворювання 7 Полунина Т Е Лекарственные гепатиты Висновки //Терапевт, архив -1999 - №12 -С 46 - 49 1 Застосування препарату фламікар сприяло 8 Родонежская Е В , Черненко В В , Червак И Н зменшенню КЛІНІЧНИХ проявів хронічних токсичних Терапевтические аспекты лечения больных с хогепатитів, в т ч медикамент-індукованих лестазом //Збірник наук Праць співробітн КМАПО їм П Л Шупика - Київ, 2000 - Вип 9, кн 4 - С 159 2 Препарат фламікар володіє мембраностабі-162 лізуючими властивостями 3 Фламікар ефективніше порівняно з іншими 9 Харченко Н В Хронические гепатиты достижегепатопротекторами зменшує прояви холестазу ния, нерешенные проблемы // Сучасна гастроенпри хронічних токсичних гепатитах терологія і гепатолопя - 2000 - №1 - С 50-54 4 Препарат фламікар сприяє виведенню із ор10 Шерлок Ш , Дули Дж Лекарства и печень ганізму важких металів і корегує концентрацію /Заболевания печени и желчных путей життєвоважливих мікроелементів М Эготар, Москва, 1999 -С 386-423 5 Фламікар проявляє імуномодулюючу дію 11 Kullak-ubhc G A , Stieger В, Meier P J et al при хронічних токсичних гепатитах Cholestasis induced by drugs and toxins //Hepatobihary diseases cholestasis and gallstones 6 Враховуючи отримані результати досліProceeding of the Falk Workshop 2000 -P 19 джень, в лікуванні хронічного токсичного гепатиту, в т ч медикамент-індукованого, доцільно застосо12 Lown K S Drug-induced liver disease //Current вувати природний препарат фламікар Opion in Gastroenterology - 1998 -T14, №3 - P 208-214 ЛІТЕРАТУРА 1 Бабак О Я Хронические токсические лекарст13 Meier-Abt P J Drug and toxin induced liver injury венные гепатиты/ Хронические гепатиты - Блицdiagnosis, natural course and therapy // Liver Принт, 1999 -С 175-186 cirrhosis and development Proceeding of the Falk Symposium №115 -1999 -P 55-56 2 Волошин Н А , Визир А Д , Дунаев В В и соавт Тиотриазолин - достижения и перспективы приме14 Morales A Tumor necrosis factor is an нения в гепатологии (Обзор) //Збірник наinflammatory cytokme that causes cell injury by ук пр співр КМАПО і м П Л Шупика - Київ, 2000 generation of oxidative stress //J of Biolog Chemistry Вип 9, кн 4 - С 30 - 36 1997 -Vol 272(48) -P 30371 -30379 3 Дехтярова И И Заболевания органов пищева15 Trauner M Cholestasis // Liver cirrhosis and рения - К Демос, 1999 - 312 с development Proceeding of the Falk Symposium №115 -1999 -P 18-20 4 Дроговоз С М , Марченко Н В , Бородіна Т В Порівняння ефективності вітчизняних гепатопро 11 45560 12 трнглщерндн лужна фосфатаза •Щ- Ь~лІнопротеїди Jf & Ф'Г .КВПЛИВфламікару на біохімічні маркери холестазу в порівнянні з тіотріазоліном І карсилом ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71