Фармацевтична безводна композиція “ларикаїн”, що має знеболювальну дію

Винахід належить до медицини, ветеринарії і фармакології, точніше до лікарських препаратів для місцевої анестезії з метою усунення болю. Відомі численні аналоги винаходу, подані лікарськими засобами для місцевої анестезії: кокаїн, анестезин, новокаїн, лідокаїн, тримекаїн, пірокаїн, дикаїн, совкаїн та інші. Аналоги наносяться на шкіру, слизові оболонки або вводяться у тканини за допомогою шприца. Прототипом цього винаходу є лідокаїн, описаний у книзі: М.Д. Машковський, «Лікарські засоби», частина 1, 1994, Вільнюс. ЛІДОКАЇН. a-Діетиламіно-2,6-диметилацетанілінугідрохлорид. Знеболювальну дію у водній фазі має катіон лідокаїну. Його застосовують для місцевої анестезії. Лідокаїн (ксилокаїн, ксикаїн та ін.) є похіднім від ацетаніліду. Білий кристалічний порошок, дуже легко розчинний у воді, розчинний у спирті. Використовують розчини різної концентрації. Він відноситься до групи місцевоанестезуючих засобів. Діє сильніше і триваліше у порівнянні з новокаїном. Лідокаїн викликає всі види місцевої анестезії: термінальна, інфільтраційна і провідникова. Препарат має також аптиаритмічпу дію. Малотоксичний, але зі збільшенням концентрації токсичність збільшується. Місцевих подразнень не викликає. Наносять на слизові оболонки органів дихання перед інтубацією, бронхоскопією. Практично майже завжди лідокаїн вводять у тканини за допомогою шприца. Недоліки прототипу: 1. При швидкому надходженні лідокаїну у кров'яне русло можуть спостерігатися зниження артеріального тиску і колапс. Останній може розвитися при індивідуальній непереносимості препарату. Тому запропонована внутрішньошкірна проба з лідокаїном для виявлення підвищеної чутливості пацієнта. 2. Ін'єкційний спосіб введення небезпечний через можливість інфікування, болісний, психологічно травмує хворого. 3. В деяких випадках час дії лідокаїну недостатній, наприклад, при болях у суглоба х, при паропроктиці, травмах, гнійних ранах та ін. 4. Водні розчини 1, 2, 5 і 10% діють точно у місці введення через голку. Задачею цього винаходу є усунення зазначених недоліків, а також розширення сфери застосування, наприклад, при болях, викликаних усіма типами отитів, мастоїдитом, при болях у ранах, зуба х, суглоба х, вагінітах, радикулітах, невритах, статевому герпесі та в інших подібних випадках. Завданням також було створення лікарської форми лідокаїну для використання в аплікаціях; вилучити ін'єкційний (шприцовий) спосіб введення у тканини. Поставлена задача вирішується використанням безводної композиції "Ларикаїн" такого складу (мас%): Лідокаїн 9,5-10,5 Димексид (диметилсульфоксид, ДМСО) 29,0-31,0 Гліцерин решта до 100,0 "Ларикаїн" - це прозора в'язка рідина зі специфічним запахом димексиду, яка має велику липофільність. Готують композицію "Ларикаїн" розчиняючи наважку лідокаїну у димексиді, після чого розчин розводять гліцерином, отримуючи вказані концентрації всіх компонентів. Димексид у композиції забезпечує неводну сольватацію катіону лідокаїну, який забезпечує знеболювальну дію. Окрім того, димексид виконує за рахунок своєї ліпофільності транспорт катіону лідокаїну у тканини, минаючи кровотік. Глибина проникнення залежить від концентрації димексиду і часу аплікації композиції у тканинах. Суть винаходу полягає у наступному: Катіон лідокаїну з високою швидкістю транспортується ДМСО (димексидом) у тканини. При цьому починається процес вивільнення катіонів або десольватація. Це пов'язано з тим, що ДМСО реагує з водою, структур ує її. На цій основі ДМСО вважається кращим кріопротектором. Введені у тканину і десольватовані катіони лідокаїну вже у водній фазі тканинної (міжклітинної) рідини справляють свою специфічну знеболювальну дію. Вивільнення катіонів із неводної фази здійснюється постійно, що значно пролонгує дію лідокаїну. В цей час ДМСО (димексид) у тканинах виявляє свої власні інші фармакологічні ефекти: знеболювальний, протизапальний, антипіретичний, радіопротекторний, антиоксидантний, антигістамінний, антисептичний, антинекротичний. При аплікації запропонованої композиції на шкіру димексид виявляється у крові через 5 хвилин, досягаючи максимальної концентрації через 4-6 годин із зберіганням майже незмінного рівня протягом 1,5-3 діб. ДМСО синтезується в організмі всіх здорових людей і є нормальним метаболітом у гомеостазі. Можлива індивідуальна непереносимість димексида, яка виявляється у вигляді еритеми, зуду, запаморочення, безсоння, адинамії, дерматитів і діареї, нудоти, бронхоспазму. У таких пацієнтів запропоновану композицію не використовують. Гліцерин у заявленій композиції для знеболювання створює неводну фазу, у якій добре зберігається сольватація димексидом катіонів лідокаїну. Гліцерин при цьому уявляє і протинабрякову дію. На думку ряду дослідників, гліцерин при пероральному або внутрішньовенному введенні людині у дозі 0,5-1,6г/кг у сполученні з деякими речовинами антигемолітичної дії не справляє негативного впливу на життєво важливі функції організму. Разом з тим гліцерин має гіпотермічну і холецистокінетичну дію, викликає дегідратацію склоподібного тіла, знижує внутрішньочерепний тиск і підвищує ді урез. У зв'язку з цим гліцерин у вказаній концентрації почав знаходити застосування у лікувальній практиці як препарат осмотичної дії. Дослідження Вирно співавт., проведені на кролях . з експериментальним набряком мозку, показали, що одноразове пероральне введення гліцерину у дозах 1,0-1,5г/кг маси знижує набряк мозку і внутрішньочерепний тиск через 40-60 хвилин від моменту введення. Це було підтверджено при введенні гліцерину внутрішньовенно. Ін'єкції гліцерину кролям у дозах від 0,6 до 1,8г/кг у вигляді 30%-ного розчину спільно з аскорбатом натрію викликали швидкий протинабряковий ефект, що реєструвався вже через 15хвил. Зниження внутрішньочерепного тиску і набряку мозку відмічалося протягом 1,5-6год. після введення гліцерину. Повторне застосування його через 1-2 доби у тих самих дозах підсилювало дегідратуючу дію. Крім того, встановлено, що введений в організм гліцерин може швидко і значно знижувати внутрішньоочний тиск у кроликів з експериментальною глаукомою, а також викликати дегідратацію склоподібного тіла. Треба відмітити, що 20-30% розчини гліцерину у дозах 0,6-1,5г/кг справляють виражений гіпотензивний ефект вже через 5 хвилин після внутрішньовенного введення. Успішно проведені експерименти на тваринах дозволили застосувати гліцерин у клінічній практиці при лікуванні хворих на набряк мозку. Встановлено, що введення гліцерину сприяє зниженню внутрішньочерепного тиску, зменшенню набряку мозку, нормалізації його біоелектричної активності. Ця дія з'являлася через 15 хвилин при внутрішньовенному введенні гліцерину в дозах 0,6-1,5г/кг та через 40-45 хвилин після прийому гліцерину усередину із розрахунку від 1,0г/кг до 1,5г/кг маси тіла. В очній практиці гліцерин у дозах 1,0-1,5г/кг призначали усередину хворим з різними формами глаукоми, невритами зорового нерва, захворюванням сітківки ока. При цьому спостерігали зникнення набряку епітелію рогової оболонки, збільшення коефіцієнту легкості відтоку водянистої вологи і зниження внутрішньоочного тиску на 8-36мм рт. ст. Повторне введення гліцерину викликало деяке посилення ефекту, що спостерігався. Результати експериментального і клінічного вивчення гліцерину дозволили відмітити, що він справляє гіпотензивну дію навіть у випадках, коли звичайні засоби, що знижують внутрішньоочний тиск, не купірують нападів гострої глаукоми. Він значно більш ефективний, ніж маніт і сечовина. З більшою ефективністю застосовують гліцерин перорально у дозах 1,0г/кг при різних запальних процесах, що супроводжуються набряком шкіри і тканин. Проте слід відмітити, що широкому впровадженню гліцерину як медикаментозного засобу у лікувальну практику перешкоджають деякі побічні явища, особливо при найбільш ефективному способі використання - внутрішньовенному введенні. Застосування гліцерину може призвести до гемоглобінурії, зниження артеріального тиску і т, ін. Зазначені недоліки намагаються усунути, поєднуючи введення гліцерину з деякими речовинами - глюкозою, цукрозою, аскорбатом натрію та ін. Приклади конкретного виконання винаходу. Приклад 1. "Ларикаїн" вивчали як знеболювальний засіб у стоматологічній практиці. З приводу больового синдрому, пов'язаного з пульпітами, лікували 86 хворих з метою усунення болю до моменту звертання до лікаря - стоматолога. "Ларикаїн" наносили на марлеві валики, які розміщували між щокою і хворим зубом. На коронку пульпітного зуба накладали марлеву тур унду, також змочену "Ларикаїн". Турунду хворий злегка прикусував і так її утримував на місці. Повне знеболювання розвивалося протягом 6-9 хвилин. Деякі хворі (18 осіб) цю процедуру протягом доби проводили два рази. Приклад 2. "Ларикаїн" застосовували у хірургічних хвори х з гнійними ранами і сильним больовим синдромом. Під спостереженням було 39 пацієнтів. Розчином препарату рясно змочували турунди, які вводили у рани і залишали там до моменту повного знеболювання. Час розвитку повної анестезії складав 8-15 хвилин. На фоні анестезії легко для хворого здійснювалися лікувальні маніпуляції. При необхідності "Ларикаїн" застосовували повторно до моменту природного зникнення болю. В цей період раневого процесу згасало запалення і набряк тканин. "Ларикаїн" дозволяє лікувати хворих з ранами без больового синдрому. Приклад 3. "Ларикаїн" вивчали при больовому синдромі у травматології при закритих переломах кісток кінцівок. Після оперативного втручання спостерігали 18 пацієнтів з переломами гомілки і передпліччя. "Ларикаїн" застосовували у ви гляді компресів на місце перелому. Марлеві серветки у 6-8 шарів змочували рясно препаратом, наносили їх на ділянку перелому, покривали поліетиленовою плівкою і утримували бинтом або лейкопластиром до розвитку повної анестезії. У деяких хворих протягом доби проводили 2 або 3 таких процедури. Больовий синдром блокували до моменту його природного зникнення. В цій групі пацієнтів повне знеболювання виникало на 13-18 хвилині. Приклад 4. "Ларикаїн" вивчали при болях, пов'язаних з попереково-крижовим радикулітом, невритом. Препарат наносили на поперек або крижі аплікацією у вигляді компресу. Компрес утримували 1,5-3 години. При лікуванні 22 хворих за цей час больовий синдром повністю ліквідувався. "Ларикаїн" використовували не менше, ніж 2 рази на добу протягом всього терміну, призначеного лікарем. Приклад 5. "Ларикаїн" досліджували при запаленні трійчастого нерва. Спостерігали 9 пацієнтів з яскраво виявленим больовим синдромом. У місці виходу трійчастого нерва на обличчі накладали марлевий компрес з "Ларикаїном". Компрес під поліетиленовою плівкою утримували лейкопластиром не менше ніж 3 години. Протягом доби накладали не менше двох компресів. Повна анестезія розвивалася через 13-19 хвилин. Лікування продовжували до повного зникнення больового синдрому, що складало 5-7 днів. Приклад 6. Вивчали знеболювальну дію "Ларикаїну" при різних концентраціях компонентів. Для цього використовували максимальні, мінімальні і середні концентрації. Дослідження проведено на шкірі здорових людей-добровольців. "Ларикаїн" наносили на шкіру - аплікації на марлевих серветках - і кожну хвилину стерильною голкою визначали тактильну і больову чутливість. Результати досліджень наведені у таблиці. Таблиця Час розвитку анестезії шкіри передпліччя під дією "Ларикаїну" при різних рівнях вмісту компонентів (у хвилинах) Рівень вмісту компонентів Час розвитку повної препарату анестезії Максимальний 7,0 Мінімальний 6,8 Середній 7,1 Усі рівні концентрацій компонентів "Ларикаїну" дозволяють досягнути реалізації мети винаходу, а саме забезпечити усунення больового синдрому. Техніко-економічна або інша ефективність. Очікуваний знеболювальний, препарат "Ларикаїн" дозволяє швидко вирішува ти важливу проблему медичної практики - усувати больовий синдром, який для хворого є нестерпним, важким, сильним психоемоційним стресом. Запропонований препарат "Ларикаїн" має сильну знеболювальну дію лідокаїну. Він швидко і глибоко транспортується у тканини за рахунок диметилсульфоксида. "Ларикаїн" не тільки викликає тривале знеболювання, але одночасно має багато лікувальних ефектів диметилсульфоксида (ДМСО) і гліцерину (протизапальний, антиоксидантний ті ін.). Знеболювання розвивається як за рахунок дії лідокаїна, так і ДМСО. Вважається, що знеболювальний ефект ДМСО порівняний з морфіном. Механізм знеболювання у лідокаїна і ДМСО різний, тому "Ларикаїн" має синергічний механізм анестезії. Практичне використання "Ларикаїну" зручне в багатьох випадках: воно виключає ін'єкції. Препарат може знайти широке використання у клініках різного профілю.