Спосіб терапії антифосфоліпідного синдрому, асоційованого з інфекцією при звичній втраті вагітності

Винахід відноситься до медицини, переважно до використання терапевтично активних хімічних сполук або лікарських препаратів для профілактики анти-фосфоліпидного синдрому (АФС) у жінок, на основі полісахаридів, а саме, низькомолекулярного гепарину, та може бути використаним в акушерстві та гінекології для усунення ускладнень перебігу вагітності, наприклад прееклампсії. Відомо декілька способів терапії антифосфоліпідного синдрому асоційованого з інфекцією при звичній втраті вагітності, згідно з якими передбачено проведення глюкокортикоїдної терапії для уповільнення аутоімунного процесу, особливо при наявності в анамнезі втрати плоду, тромбозів й інших симптомів АФС, здебільшого, з використанням малих доз преднізолону чи метипреду. Використання засобів стероїдної терапії спрямоване, здебільшого на зниження активності аутоімунних процесів і розвитку гемостазіологічних порушень [1,2,5]. Проте, стероїдна терапія часто супроводжується залученням препаратів крові, може викликати загострення хронічного ендометриту, прояви алергічних реакцій, зниження та блокування власного імунітету, особливо у вірусному оточенні, у подальшому, може вимагати профілактики реактивації вірусної інфекції на тлі глюкокортикоїдів, лікування плацентиту, впливає на перебіг вагітності та інфікування плоду, а від так є не досить ефективною[3,6]. Відомий також спосіб терапії антифосфоліпідного синдрому асоційованого з інфекцією при звичній втраті вагітності, що містить вплив гепарином, як прямим антикоагулянтом, у хіміотерапевтичному комплексі після виявлення ознак 2 вагітності, спрямований, переважно, на покращення показників системи гемостазу, припинення лікування при розвитку пологової діяльності [4]. Спектр недоліків цього об'єкту полягає в тім, що, по-перше, профілактичні заходи розповсюджуються лише на тих вагітних, у яких виявляються симптоми АФС різної ступені важкості, а коротка дія гепарину вимагає введення збільшеної кількості підшкірних Ін'єкцій та більш точного його дозування. По-друге, кровотечі, які часто виникають при лікуванні часто потребують ретельного контролю за системою гемостазу. В тім, сам гепарин має гетерогенну структур у та являє собою суміш кислих макромолекулярних ланцюгів сульфатованих аніонів мукополісаха-ридів, що інформує про замалу біологічну активність препарату (30%), а його чутливість до антигепаринового фактора, з утворенням комплексу «гепарин-фактор 4» - про високу ймовірність виникнення гепаринової імунної тромбоцитопенії, внаслідок утворення антитіл, що межує з виникненням найбільш важкої форми тромбозу. Небажаним ефектом використання гепарину є виснаження АТ-ІП при тривалому використанні його у великих дозах, що стає чинником утворення гіперкоагуляції. Решта причин, що стримує використання гепарину у відомому хіміотерапевтичному комплексі, зумовлює виникнення остеопорозу, алопеції, некрозу шкіри, реакції гіперчутливості то що, що також не дозволяє кваліфікувати це технічне рішення ефективним [2,7]. До основи винаходу поставлено задачу, розробити такий спосіб терапії антифосфоліпідного синдрому асоційованого з інфекцією при звичній втраті вагітності, який шляхом покращення протитромботичної активності підвищує ефективність та зменшує вірогідність проявів подальших ускладнень при використанні. Вище зазначений технічний результат досягається тим, що при здійсненні відомого способу терапії антифосфоліпідного синдрому асоційованого з інфекцією при звичній втраті вагітності, що містить вплив гепарином, як прямим антикоагулянтом, у хіміотерапевтичному комплексі після виявлення ознак вагітності, згідно з винаходом, додатково впливають Ессенціале Н, як блокатором антифосфодіпі-дних антитіл, у кількості 5мл на протязі 10 днів, Ацетилсаліциловою кислотою, у кількості 100мг на добу, у безперервному режимі після 12 тижнів вагітності, та вйодять Фрагмін, як низькомолекулярний гепарин, у кількості 2,5тис. ME на день з 6 по 12 тиждень вагітності, а з 20 по 24 і з 30 по 34 тиждень дозування Фрагміну збільшують до 5,0тис. ME на день, протягом 10 днів в кожному з циклів. Використання у запропонованому комплексі ессенціальних фосфоліпідів, а саме, Ессенціале Н, як блокатора антифосфоліпідних антитіл, сприяє покращенню перебігу вагітності та виключає інфікування плоду, внаслідок відмови від використання глюкокортикоїдів. Разом із цим, виключаються загострення хронічного ендометриту, прояви алергічних реакцій, покращуються показники імунітету, робота печінки, процеси білкового обміну та елімінація імунних комплексів з крові. Покращення ефективності способу зумовлене залученням у хімічний комплекс Фрагміну, наприклад як низькомолекулярного гепарину (НМГ), що володіє протитромботичною активністю, можливістю гальмування ускладнень геморрагічного й іншого характерів і меншою чутливістю до дії антигепаринового фактору тромбоцитів, що у відповідь зменшує ризик розвитку гепаринової імунної тромбоцитопенії. Вплив цим представником НМГ у комплексі з гепарином та ацетилсаліциловою кислотою змінює фармакодинаміку та фармакокінетику фрагміну, що збільшує біодоступність до 90-98% і подовжує період півжиття в плазмі за рахунок меншого 4 зв'язку з білками крові та клітинами ендотелію, наприклад у 2-4 рази, без втрати власної протитромботичної активності. Фрагмін є вільним від антитробінової дії, а від того, не викликає гіпокоагуляції. Його протитромботичний ефект залежить, переважно, від їх впливу на відомий фактор Хагемана. Поряд із цим, використання НМГ сприяє активації фібринолізу, завдяки звільненню з ендотелію плазміногену, як тканинного активатора. Протитромботичний ефект з боку НМГ досягається на 30% через АТ-ІІІ, і на 70% через так званий інгібітор зовнішнього шляху згортання (TFPJ), вивільнення з ендотелію простацикліну, як антиагрегаторної субстанції. Ефект Н МГ, не зв'язаний з функцією АТ-ІІІ та вивільненням TFPJ, як сильним природнім інгібітором зовнішнього шляху згортання, а гепарину - з кофактором II, інгібіцією прокоагулянтної дії лейкоцитів, активацією фібринолізу, зв'язуванням з білками крові, модуляцією судинного ендотелію тощо. Тому в генезі тромботичних явищ під час вагітності при АФС активація зовнішнього шляху згортання і виділення тканинного фактору в кров набуває значення, а використання НМГ зумовлює ефективність профілактики прееклампсії у вагітних з тромбозом в анамнезі, у вагі тних із звичним невиношуванням і АФС. Патогенетично це виправдано тим, що Н МГ впливають на ті порушення гемостазу, які викликані вовчковим антикоагулянтом, антикардіоліпінами та їх компонентами, здебільшого на порушення шляхів активації протеїну С, пошкодження ендотелію вивільнення АТ-ІІІ, TFPJ, простацикліну тощо. Застосування НМГ з профілактичною ціллю в ранні терміни вагітності знижує ризик розвитку мікро- чи макротромбозів, блокує ви ще зазначені механізми їх розвитку та індукції, стабілізує параметри хронічної коагуляції, запобігає інфаркти плацентарних тканин та поліпшує фетоплацентарний кровообіг [5-7]. Для потенціювання та підтримки діючого механізму НМГ у період лікування, з 12 тижня вагітності та між його проміжками, запропоновано використання малих доз ацетилсаліцилової кислоти (100мг на добу). Аспірин має слабку антикоагулянтну активність, викликає виражений звільняючий ефект на спонтанну та індуковану агрегацію тромбоцитів під час активації декількох тромбоцитарних факторів і блокує біосинтез тромбоксану, чим сприяє покращенню агрегації тромбоцитів. Максимальний лікувальний ефект зумовлюється щоденним підшкірним введенням Фрагміну у дозі 2,5тис. ME. Використання меншої дози веде до втрати терапевтичного ефекту, а збільшення кількості ін'єкцій на добу не доцільне, бо препарат повільно всмоктується і, зв'язуючись з білками крові, забезпечує терапевтичний ефект на протязі доби. Використання інших методів введення препарату є протипоказаним. Використання Ессенціале-Н у кількості менше 5мл на протязі курсу є найбільш оптимальним, бо вплив меншою дозою призводить до втрати достатньої терапевтичної дії, а збільшення концентрації може привести до появи токсичної дії препарату , що стримує рішення поставленої задачі. Введення ацетилсаліцилової кислоти у кількості 100мг на добу є також найбільш оптимальним, бо менше дозування препарату обмежує вплив на спонтанну агрегацію тромбоцитів, а від того, веде до появи мікро тромбозів і в судинах плаценти , а більша кількість може викликати запалення слизової шлунку, що впливає на рівень ефективності та послабляє вплив обмеження розвитку ускладнень у подальшому. При цьому важливим є початок лікування, саме з 12 тижня вагітності. Це зумовлене, переважно тератогенною дією ацетилсаліцилової кислоти на ембріон, що сприяє розвитку ембріопатій та розвитку вроджених вад розвитку плоду. Введення Фрагміну з 6 по 12 тиждень вагітності у меншій кількості (2,5тис. ME), чим з 20 по 24 І з 30 по 34 тиждень (5,0тис. ME) зумовлене меншою потребою організму вагітної жінки в препараті на ранніх термінах вагітності, вра ховуючи меншу ступінь імунізації організму, і вплив інши х факторів на перебіг вагітності із збільшенням терміну вагітності, а 10 денна тривалість курсу, в кожному з циклів - достатнім терапевтичним ефектом, що має досить довгий ефект післядії. В тім, інтервали запропонованих циклів (6-12, 20-24, 30-34 тижні) мають зв'язок з підвищенням ефективності та зменшенням вірогідності проявів подальших ускладнень, бо відповідають за критичні терміни вагітності у які можуть проявитися ускладнення вагітності. За цих умов використання способу забезпечує підвищення ефективності на 40-50% і зменшує вірогідність проявів подальших ускладнень майже у 2,5 рази. Експериментальні дослідження дозового режиму Фрагміну на фоні лікування Ессенціале Η і ацетилсаліциловою кислотою та ефективності терапії АФС, асоційованого з інфекцією при звичній втраті вагітності (див. табл.і) інформують про те, що запропоновані межі диференційних значень дозового режиму Фрагміну на фоні лікування Ессенціале-Н і ацетилсаліциловою кислотою є оптимальними, а використання інших значень дози збільшує кількість прееклампсій (НПГ-гестозу) та повторних втрат плоду. Відомості, які підтверджують можливість здійснення винаходу з отриманням вищезазначеного технічного результату полягають в наступному. Для здіснення способу терапії антифосфоліпідного синдрому асоційованого з інфекцією при звичній втраті вагітності залучають гепарином, як прямий антикоагулянт (виробництва фірми «PHARMACIA», Франція), Ессенціалє Н, як бло-катор антифосфоліпідних антитіл (з торговою маркою «Ессенціалє Н» в ампулах по 5 мл, з терміном зберігання 5 років, виробництва фірми Ай. Наттерманн енд СайІ ГмбХ, Німеччина), ацетилсаліцилову кислоту, як «Аспікард» виробництва фірми ВАТ «Концерн Стірол», Україна) та «Фрагмін» французької фірми «PHARMACIA», як низькомолекулярний гепарин. Спосіб терапії антифосфоліпідного синдрому асоційованого з інфекцією при звичній втраті вагітності передбачає визначення наявності вагітності та АФС, введення у навколопупкову зону фрагміну, в дозі 2,5тис. ME на добу, протягом 10 діб, у період з 6 по 12 тиждень вагітності. Надалі, з 20 по 24 і з 30 по 34 тиждень вагітності, протягом 10 днів, дозування Фрагміну збільшують до 5,0 тис. МБ на день, в 2-3-му триместрі вагітності. Потім вводять Ессенціалє Н, внутрішньовенно, по 5мл у розведенні з 5-10мл крові пацієнтки, 1 раз на добу. Термін лікування співпадає з термінами лікування Фрагміном. Аспірином починають впливати з 12 тижня вагітності, в дозі 100мг на добу, внутрішньо після їжі один раз на день, у безперервному режимі до пологів, і в післяпологовому періоді ще 7-14 днів. Таким чином, наведені данні свідчать про виконання наступних умов заявленого винаходу: заявлений спосіб при здійсненні забезпечує досягнення технічного результату; винахід призначений для використання в медицині, насамперед в акушерстві, переважно для лікування АФС; для заявленого об'єкта в тому вигляді, як він охарактеризований у незалежному пункті викладеної формули винаходу, підтверджена можливість його відтворення за допомогою наданих в заявці або відомих до дати пріоритету засобів перетворення технічного результату. Отже, заявлений винахід відповідає умові «промислова придатність». Таблиця 1 Дослідження дозового режиму фрагміну на фоні лікування Ессенціалє Η і аспірином та ефективності терапії АФС Доза*, фрагміну тис. МЕ 2,5 5,0 10,0 Без лікування Кількість вагітних Початок лікування ЗАФС, % Без патології, (триместр) % 1 25 25 2 11 25 3 13 25 10 Кількість прееклампсій ЗАФС, % 4 1,8 38 40 Кількість повторних втрат плоду Без патології, ЗАФС, % Без патології, % % 8 8 8 7,7 20 Джерела інформації: 1. Баркаган З.С., Сердюк Г.В. и др. Опыт применения этапного плазмафереза для предупреждения потери плода женщинами, в крови которых циркулируют антикоагулянты волчаночного типа. Тер. арх., 1989, 7, 124-128. 2. Баркаган З.С. Новые данные о механизмах действия и возможностях лечебно-профилактического применения гепаринов. I Сибирская конф. по актуальным вопр. фармакотерапии. Красноярск, 1996, 5-7. 3. Баркаган З.С, Дорохов А.Е. и др. Проблемы современной контролируемой терапии антифосфолипидного синдрома. II Сибирская конф. по актуальным вопр. фармактерапии. Красноярск, 1997, 1-5. 4. Баркаган З.С. Учение о тромбофилиях: Медико-социальное значение, успехи и перспективы диагностики, профилактики и лечения. I Сибирская конф. по актуальным вопр. фармакотерапии. Красноярск, 1996, 3-5. 5. Баркаган З.С, Сердюк Г.В. Невынашивание беременности и мертворожде-мость при нарушениях в системе гемостаза. Гематол. и трансфузиол., 1992,4, 6. А.Г.Коломиец, В.И.Вотяков и др. Моделирование и специфическая химиоп-рофилактика неблагоприятного влияния острой герпетической инфекции на течение беременности, плод и новорожденного (экспериментальное исследование). Ак.гин.,1990;5:68-70. 7. А.С.Кидралиева. Тактика ведения женщин с привычным невынашиванием беременности и АФС Дисс. на соиск. уч.ст.канд.мед.наук, 1994. Москва. .