Біс-(4-сульфамоїлфенілгідразид) глутарової кислоти, який проявляє гепатозахисну активність та пролонгуючий гексеналовий наркоз

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к синтезу нового химического соединения бис-(4-ульфамоилфенилгидразида)глутаровой кислоты формулы I. HN NH ÑÎ CH2 CH2 CH2 ÑÎ NH NH SO2NH2 S O2NH2 обладающего гепатозащитной активностью и пролонгирующего гексеналовый наркоз. Полученное соединение и его свойства в литературе не описаны. Для лечения гепатитов и цирроза печени из отечественных препаратов нашел применение в медицине силибор, представляющий сумму флавоноидов из плодов расторопши пятнистой (Sllybum marlanum). Наряду с лечебным эффектом он обладает побочным действием - вызывает кожные аллергические реакции, что является его недостатком. Препаратом, улучшающим и усиливающим действие снотворных, а также используемым в качестве успокаивающего средства (при хирургических вмешательствах) является фенибут. Однако и он имеет недостатки - вызывает сонливость, относительно большой является максимальная разовая доза. Целью изобретения является расширение арсенала лекарственных средств для лечения токсических поражений печени и пролонгирования гексеналового наркоза. Поставленная цель достигается описываемым бис-(4-сульфамоилфенилгидразидом)глутаровой кислоты, синтез которого осуществляется по схеме: Cl NHNH 2 C O CH2 + CH2 CH2 NHNH ÑÎ CH 2 CH2 CH2 Ñ Î NHNH N(C 2H5)3 + 2HCl H 2NO 2S SO2NH 2 Cl C O SO2NH 2 Пример. К раствору 1,87г (0,01моль) 4-сульфамоилфенилгидразина и 1,4мл (0,01моль)триэтиламина в 30мл сухого диоксана прибавляют при охлаждении раствор 0,85г (0,005моль) дихлорангидрида глутаровой кислоты в 20мл сухого диоксана. К охлажденной реакционной смеси прибавляют 2-3мл воды для растворения осадка, подкисляют соляной кислотой (1:1) до рН 2,0 и осаждают 3-5-кратным объемом воды. Выделившийся кристаллический осадок отфильтровывают, промывают водой, этанолом и сушат на воздухе. Кристаллизуют из воды. Выход 2,05г (87%). Найдено, %: N 17,99 C 17H22N6О 6S2 Вычислено, %: N 17,86. Т.пл. 219-220°С 19 Rf=0,63 (хлороформ:этанол:ДМФА) 1 9 0,25 № государственной регистрации 10025990 Соединение I представляет собой белый или слегка с желтоватым оттенком кристаллический порошок без запаха, растворимый в ДМФА, 10% растворе едкого натра, при нагревании растворим в воде, не растворимый в этаноле, эфире, бензоле, диоксане, соляной кислоте. Строение синтезированного соединения подтверждено данными элементного анализа, ИК-спектроскопии, а его индивидуальность - методом тонкослойной хроматографии. При проведении фармакологических испытаний установлено, что бис-(4сульфамоилфенилгидразид)глутаровой кислоты обладает способностью ингибировать активность микросомальных ферментов печени, что способствуе т пролонгированию гексеналового наркоза на 75,9% в сравнении с контролем и в 3,7 раза превышает препарат сравнения фенибут. Вместе с тем заявляемое вещество проявляет гепатозащитную активность, приближающуюся к активности силибора. Таким образом, новое синтезированное соединение является перспективным для создания на его основе средств для лечения токсических поражений печени и пролонгирования гексеналового наркоза. Гепатозащитную активность определяли по Рейтману и Френкелю на белых мышах массой 18-20г, используя модель поражения печени тетрахлорметаном (ССl4). Исследуемое вещество и препарат сравнения силибор вводили животным внутрижелудочно в дозе 25мг/кг за 1 час до внутрижелудочного введения 50%-ного масляного масляного раствора CCl4 в дозе 1мг/100г веса животного. В качестве контроля использовали две группы животных. Одной из них вводили ССl4, вторая - интактная (без введения CCI4). Через 24ч животных забивали и в сыворотке крови определяли концентрацию пировиноградной кислоты в реакции с 2,4-динитрофенилгидразидом фотоэлектроколориметрическим методом, по изменению которой судили о активности фермента цитолиза-аланинаминотрансферазы. По активности фермента делали вывод о гепатозащитных свойства х исследуемых соединений. Процент гепатозащитной активности вещества и препарата сравнения рассчитывали по формуле (А - А о ) ´100 % активности = к (А к - А и ) где Ак - активность АлАТ в контрольной группе; Ао - активность АлАт в опытной группе; Аи - активность АлАТ в интактной группе. Полученные данные обрабатывались методами вариационной статистики. Результаты исследований представлены в табл.1. Влияние бис-(4-сульфамоилфенилгидразида)глутаровой кислоты на активность микросомальных ферментов печени оценивали по результатам теста "гексеналового сна". Эксперименты проводили на белых крысах массой 180-200г. Исследуемое вещество и препарат сравнения - фенибут, стабилизированные 0,2%-ным раствором твина-80 в виде суспензии, вводили внутрижелудочно в дозе 25мг/кг. Контрольная группа животных получала только 0,2%-ный раствор твина-80. Через 1ч после введения исследуемого вещества и препарата сравнения вводили внутрибрюшинно раствор гексенала в дозе 40мг/кг массы животного. По изменению продолжительности сна животных в опыте, по отношению к контрольным животным определяли активность изучаемого вещества и препарата сравнения в процентах, которую рассчитывали по формуле (Y - Y ) ´ 100 % увеличения времени сна = o k Yk где Yo - продолжительность сна в опыте; Yk - продолжительность сна в контроле. По степени увеличения продолжительности сна животных судили о способности изучаемых соединений влиять на активность микросомальных ферментов печени. Результаты представлены в табл.2. Остр ую токсичность бис-(4-сульфамоил-фенилгидразида)глутаровой кислоты исследовали на белых мышах обоего пола весом 18-20г. Вещество вводили внутрижелудочно в дозе 200, 300, 400, 500мг/кг. Наблюдение за животными вели в течение 7 суток. Среднесмертельная доза (ЛД50, табл.2) рассчитана по методу Штабского Б.М. по формуле (50 - Y1 ) × (X 2 - X1 ) ЛД50 = X1 + (Y2 - Y1 ) где X1 - доза, вызывающая гибель меньше, чем у 50% животных; Х2 - доза, вызывающая гибель больше, чем у 50% животных; · Y1 - % смертности от дозы X1 ; Y2 - % смертности от дозы Х2 . Следовательно, по классификации Сидорова К. К. соединение относится к малотоксичным веществам. Полученные данные свидетельствуют о том, что бис-{4-сульфамоилфенилгидразид)глутаровой кислоты обладает способностью ингибировать активность микросомальных ферментов печени и вместе с тем проявляет гепатозащитную активность, приближающуюся к активности силибора. Это может служить основанием для создания на его основе средств, потенцирующи х гексеналовый наркоз и оказывающих антитоксический эффект при отравлении ядами, токсичность которых обусловлена продуктами их метаболизма. Изложенное позволяет сделать вывод о целесообразности дальнейшего изучения бис-(4сульфамоилфенилгидразида)глутаровой кислоты с целью использования для лечения токсических поражений печени и потенцирования гексеналового наркоза.