b-(4-n,n-діетилсульфамоїлбензоїл)-2-хлорфенілгідразин, що має протизапальну та анальгетичну активність

Данное изобретение относится к сульфамидам, а именно к b-(4-N,N-диэтилсульфомоилбензоил)-2хлорфенил гидразину формулы NHNH-CO -SO2 N(C 2 H5 )2 C1 (1) обладающего противовоспалительной и анальгетической активностью. Известны противовоспалительные, а также анальгетические препараты, относящиеся к другим группам соединений. Например, амидопирин, анальгин и др. (1), фенилуксусной кислоты - вольтарен (2). Перечисленные препараты имеют ряд недостатков: высокая токсичность, различные побочные реакции. Целью настоящего изобретения является расширение арсенала изыскание новых производных сульфамидов, обладающих более высокой противовоспалительной и анальгетической активностью, с высокой активностью и низкой токсичностью. Поставленная цель достигается описываемым b-(4-N,N-диэтилсульфамоилбензоил)-2хлорфенилгидразином формулы 1. Синтез этого соединения осуществлялся по схеме. C NHNH2 Cl Cl + O O NHNH-CN(C2H5)3 -SO2N(C2H5)2 Cl - HCl SO 2N(C 2H5)2 Пример. 1 раствору 1,29г (0,01 моля) 2-хлорфенилгидразина и 1,4мл (0,01 моля) триэтиламина в 20мл безводного диоксана прибавляют по каплям при охлаждении и перемешивании раствор 2,76г (0,01 моля) хлорангидрида b-(4-N,N-диэтилсульфамоил-бензойной кислоты в 5мл безводного диоксана. Через 15 минут к охлажденной реакционной смеси прибавляют воду до растворения осадка триэтиламмония хлорида, подкисляют соляной кислотой (1:1) до рН 2,0 и осаждают 5-кратным объемом воды. Выделившийся кристаллический осадок отфильтровывают, промывают водой, этанолом и кристаллизируют из этанола. Выход 2,90г (76%). Найдено, %: 10,95 C17H20C1N3 O3S Вычислено, %: 11,00 Т.пл. 150-151°С. Соединение 1 представляет собой бесцветный кристаллический порошок без запаха, растворимый в органических растворителях - ацетоне, хлороформе, бензоле, ДМФА, этаноле при нагревании, не растворимый в воде и эфире. Строение синтезированного соединения подтверждено данными элементного анализа, ИК-, и УФспектров, и его индивидуальности - методом тонкослойной хлороматографии. Противовоспалительную активность определяли на белых мышах весом 18-20г. Воспаление вызывалось путем введения в толщу одной из лапок 0,1мл 10%-ного водного раствора каолина. Исследуемое вещество вводили в желудок за 1ч до инъекции каолина в дозе, эквимолярной эффективной дозе вольтарена (25мг/кг). Антиэкссудативн ую активность оценивали через 4ч (максимум развития каолинового отека). Процент угнетения отека высчитывали по формуле: Y - Yo % ингибиции = k ´ 100%, Yk где Yk - величина отека в контроле, Yo - величина отека в опыте. Результаты опытов представлены в табл. 1. Полученные данные обрабатывались методами вариационной статистики. Остр ую токсичность соединения изучали на белых мышах обоего пола весом 18-20г. Исследуемое вещество вводили в дозах 500, 1000, 2000, 3000, 4000мг-кг. Наблюдения за животными вели в течение 7 дней. Максимальная доза, которую можно, ввести животному составила 4000мг/кг. Гибель животных не наступила. Поэтому по классификации Сидорова К.К. (2) соединение относится к разряду практически нетоксичных. Изучение анальгетической активности проводили на модели уксуснокислых корчей, которые вызывали внутрибрюшинными введением 3% уксусной кислоты в дозе 300мг/кг. Препаратом сравнения является анальгин (ЕД50 - 50мг/кг). Исследуемое вещество и препарат сравнения в эквимолярных дозах вводили внутрижелудочно за 1ч до инъекции уксусной кислоты. Анальгетическую активность оценивали по способности вещества снижать количество судорожных движений задних конечностей экспериментальных животных (белые мыши 18-20г). Результаты экспериментов представлены в табл. 2. Жаропонижающее действие излучали на модели молочной лихорадки у крыс, вызванной введением теплового кипяченого молока в дозе 5мг/кг. Исследуемое вещество вводили дозе, эквимолярной КД50 ацетилсалициловой кислоты (100мг/кг) за 1ч до инъекции молока. Измерение температуры в прямой кишке проводили до инъекции, через 1 и 2ч после инъекции молока. Результаты экспериментов свидетельствуют о том, что исследуемое вещество препятствуе т повышению температуры тела (35,4°±20,2 - исходная и 36,4°±0,4 - через 2ч). Применение в этих условиях ацетилсалициловой кислоты вызывало через 1ч повышение температуры тела в среднем на 1°, с дальнейшим снижением до исходного уровня. Повышение температуры тела контрольных животных продолжалось на протяжении 3ч и достигло 38.4°±0,3 к концу эксперимента. Эффективность дозы b-(4-N,N-диэтилсульфамоилбензоил)-2-хлорфенилгидразина рассчитывали по методу Штабского Б.М. по формуле: (50 - Y1) × ( X 2 - X1 ) ЕД50 = X1 + ( Y2 - Y1) где X1 - доза, вызывающая эффект меньше, чем у 50% животных; Х2 - доза, вызывающая эффект больше, чем у 50% животных; Y1 - активность (%) от дозы X1 ; Y2 - активность (0) при использовании дозы Х2. Эффективная доза изучаемого соединения составляет 22,2мг/кг. Таким образом, исследуемое вещество превосходит по противовоспалительной активности вольтарен, являясь практически нетоксичным веществом, обладает анальгетическим действием, приближающимся к анальгину и препятствует повышению температуры тела. Вышеизложенное позволяет сделать вывод о возможности использования b-(4-N,Nдиэтилсульфамоилбензоил)-2-хлорфенилгидразина в медицине в качестве противовоспалительного, анальгетического и жаропонижающего средства. Кроме того, изучение вещество может входить в состав комбинированных противовоспалительных, анальгетических и жаропонижающих средств, так как оно не оказывает влияния на активность микросомальных ферментов печени (тест гексеналового сна).