Стабільна фармацевтична суміш, яка містить мексидол

Винахід відноситься до галузі медицини, а саме до препаратів для профілактики та лікування різних форм ішемічної хвороби серця, атеросклерозу, також гострих форм порушення кровообігу, церебральних інсультів. Мексидол-3-гідрокси-6-метил-2-етил піридину сукцинат є антиоксидантом, наявність у структурі гідроксигрупи викликає фото-термо окислювальну деструкцію молекули. Мексидол використовується у вигляді різноманітних фармацевтичних лікарських форм (розчини для ін'єкцій, пігулок, капсул). Пероральні суміші, які містять мексидол [пігулки - патент РФ №2065299 1994р. та капсули - патенти РФ №2145855, 1999р. та №2144822 1998р.] мають певні недоліки. Так, описувані у патенті РФ №2065299 пігулки містять високій відсоток допоміжних речовин, мас.%: Мексидол Біла глина Крохмаль картопляний Кальцій стеаринново кислий Кислота стеаринова Метилцелюлоза Пігулка містить оболонку, полімерна основність якої є метилцелюлоза в кількості 25,0-50,0%, твін-80 83,250 диоксид титану - 8,3-250. Покриття оболонкою істотно ускладнює технологію виготовлення лікарської форми. Ядро пігулки містить високий відсоток таких допоміжних речовин, як саме: крохмалю, від 16,7 до 33,3% , від 16,7 до 33,3%. Сполучення крохмалю та глини білої. Сполучення крохмалю у зазначеному високому вмісті не забезпечує стабільної якості пігулок, навіть у стадії виготовлення ядро пігулок жовтішає. У патенті РФ №2144822 капсульної маси, яка містить мексидол. мексидол 50,0 крохмаль 40,5-50,5 полівінілпірролідон 2,4-2,8 магній стеариновокислий 0,9-1,2 тальк 0,9-1,1 Вміст капсул кремового кольору. З формули винаходу витікає, що вміст крохмалю є майже еквівалентним вмісту мексидолу. Такий склад не забезпечує якості капсульного порошку (кремовий колір). У патенті №2145855 приведено склад капсульного порошку, вага %: мексидол 30-60 крохмаль 17,0-35 полівінілпірролідон 2,5-3,5 мікрокристалічна целюлоза 7,7-12,2 цукор молочний 12,0-18,0 Такий склад не забезпечує стабільної якості порошку, сумарний вміст цукру молочного та крохмалю від 29% до 53% призводить до пожовтіння, незважаючи на введення мікрокристалічної целюлози. Найближчим аналогом є лікарська форма мексидола у вигляді 5% водного розчину, містить 5г мексидола, води для ін'єкцій до 100мл [Машковський М.Д. Лікарські засоби, Видання 13, 1997, т.2, с.197]. Недоліком цієї лікарської форми мексидолу є нестабільна якість, зокрема кольоровість розчину (еталон кольоровості 66, ГФIX, вип.1, с.194). Завдання цього винаходу є утворення стабільних фармацевтичних сумішей, які містять мексидол в різноманітних лікарських формах: розчини для ін'єкцій, гранульовані порошки в капсулах , та пігулки для перорального вживання. Поставлене завдання вирішується введенням до фармацевтичних композицій мексидолу бур штинової кислоти, а також вибором допоміжних речовин, та їх співвідношенням, які забезпечують стабільність лікарських форм мексидолу протягом не менш ніж два роки, зокрема, відсутність надбавляння у лікарських формах. Введення не описуваного раніш у сполуках мексидолу стабілізатора бурштинової кислоти, а також нового співвідношення допоміжних розчинів; мікрокристалічної целюлози, полівінілпіролідону додатково стабілізує якість фармацевтичних сумішей у вигляді гранульованих порошків, а також поліпшує їх те хнологічні якості при виготовленні. Бурштинова кислот являючись ендогенним метаболітом, крім стабілізації сумішей виконує певну біологічну роль та сприяє енергетичному метаболізму клітинних мембран, підвищує вміст відновленого глутатіона - показника антиоксидантної системи. [Івницький Ю.Н., Головко А.І., Софронов Г.Л. Бурштинова кислота у системі засобів метаболічної корекції функціонального стану, та резистентності організму. С.П., 1998, с.28]. Таким чином, введення бурштинової кислоти у фармацевтичні суміші мексидолу може також сприяти поліпшенню фармацевтичних властивостей препарату. Запропоновані фармацевтичні суміші містять такі співвідношення інгредієнтів, мас. %: Водний розчин для ін'єкцій мексидол 5,0-6,0 бурштинова кислота 0,5,5,0 трилон Б 0,0-0,2 вода для ін'єкцій до 100,0 Гранульований дорошок у капсулах мексидол 50,0-60,0 целюлоза мікрокристалічна 20,0-35,0 крохмаль 15,0-20,0 полівінілпірролідон низькомолекулярний 4,0-6,0 бурштинова кислота 0,5-5,0 трилон Б 0,0-0,2 магній стеариновокислий 0,8-1,0 тальк 0,6-1,1 Пігулки мексидол 50,0-60,0 целюлоза мікрокристалічна 14,0-25,0 крохмаль 15,0-25,0 полівінілпірролідон низькомолекулярний 4,0-6,0 бурштинова кислота 0,5-5,0 трилон Б 0,0-0,2 натрій крохмалю гліколят 0,0-5,0 магній стеариновокислий 0,8-1,0 тальк 0,0-1,0 колідон CL 0,0-3,0 Запропоноване співвідношення діючого, та допоміжних речовин є оптимальним, зокрема, винайдене експериментальним шляхом, та забезпечує відсутність надбарвника в лікарських формах, стабільну якість препарату протягом 2 років і терапевтичну дію. Нижче приведені способи одержання нових фармацевтичних сумішей, в яких міститься мексидол. Приклад 1. У простерилізований реактор завантажують 850мл стерильної води для ін'єкцій, при перемішуванні засипають 50,0г мексидолу та 5,0г бурштинової кислоти, масу нагрівають до 30-35°С, після розчинення, водою для ін'єкцій, об'єм доводять до 1,0л. Розчин фільтрують через фільтр з діаметром пор 0,22мкм, розливають в ампули по 2мл, та стерилізують при 100°С протягом 30 хвилин. Одержують 490 ампул, які містять безбарвний, прозорий розчин, який є стабільним при зберіганні протягом 2 років, відповідно вимогам до фармацевтичного засобу. Приклад 2. Одержують аналогічно прикладу 1, на базі 60,0г мексидолу, та 50,0г бурштинової кислоти. Одержують 490 ампул, які містять прозорий безбарвний розчин, стабільний протягом 2 років, відповідно вимогам до фармацевтичного засобу. Приклад 3. Одержують аналогічно прикладу 1, на базі 50,0г мексидолу, та 5,0г бурштинової кислоти, 0,2г тріпону Б. Таким чином одержують 490 ампул, які містять прозорий безбарвний розчин, стабільний протягом 2 років, відповідно вимогам до фармацевтичного засобу. Приклад 4. У змішувач завантажують 125г просіяного мексидолу, 36г просіяної мікрокристалічної целюлози, 51,5г картопляного крохмалю, сухого, просіяного, 2,5г подрібненої бурштинової кислоти, та 12,5 натрій крохмалю гліколята. Суміш перемішують протягом 5-10 хвилин, потім порціями додають 14,3г 7% розчину низькомолекулярного полівінілпіролідону, ретельно перемішуючи масу після кожного додавання. Вологу масу гранулюють через сито №20, гранули висушують при 50-55°С протягом 1 години. Висушені гранули подрібнюють на грануляторі через сито, з діаметром отворів 1,25мм. Висушений гранулят у кількості 233,7г завантажують у змішувач, додають 2,46г стеориновокислого просяного магнію, 7,738г колідону CL, 2,46г просіяного тальку, суміш перемішують протягом 5-7 хвилин. Таким чином, одержано 245,26г гранул для таблетування, які містять 122,63г мексидолу та не мають жовтого надбарвника. Одержана суміш є стабільною протягом 2 років, та є придатною для таблетування відповідно вимогам до фармацевтичних засобів. Приклад 5. У змішувач завантажують 100г просіяного мексидолу, 50г просіяної мікрокристалічної целюлози, 33,4г сухого, просіяного картопляного крохмалю, та 2,0г бурштинової кислоти. Суміш перемішують протягом 5-7 хвилин, потім порціями додають 106г 10% розчину низькомолекулярного полівінілпіролідону, ретельно перемішуючи масу після кожного додання. Вологу масу гранулюють через сито з діаметром отворів 2,0мм, поміщають до сушильної камери, та висушують при 50-55°С протягом 1 години. Сухі гранули подрібнюють за допомогою гранулятора через сито з діаметром отворів 0,8мм. Висушений гранулят в кількості 193,0г завантажують у змішувач, додають 1,97 просіяного стеориновокислого магнію, та просіяного тальку, суміш перемішують протягом 5-7 хвилин. Одержують 196,54г гранульованого порошку, який містить 98,27г мексидолу, який не має надбарвнику, стабільний протягом 2 років, відповідно вимогам до фармацевтичної суміші. Приклад 6. Аналогічно прикладу 4 одержують 238,62г сухо го грануляту на базі 125г просіяного мексидолу, 50,0г мікрокристалічної целюлози, 37,5 картопляного крохмалю, 12,5г низькомолекулярного полівінілпіролідону у вигляді 8% розчину, 12,5г бурштинової кислоти , та 5г натрій гліколяту крохмалю. Сухий гранулят опудрюють сумішшю 4,92г колідону CL, 2,46г стеориновокислого магнію. Одержують 245,50г маси для таблетування, з вмістом 122,75г мексидолу. Маса є стабільною протягом 2 років, без наявності надбарвника, відповідно вимогам до фармацевтичної суміші. Приклад 7. Аналогічно прикладу 4., додатково завантажують 0,1г тріпону Б., здобувають 194,18г сухого грануляту із 100г мексидолу, 40,0г мікрокристалічної целюлози, 39,2г картопляного крохмалю, 10,0г бурштинової кислоти, 8,0г розчину низькомолекулярного полівінілпірролідону, у ви гляді 8% водного розчину. Сухий гранулят опудрюють сумішшю 1,575г стеориновокислого магнію, та 1,182г тальку. Одержано 245,50г маси для таблетування, яка містить 122,75г мексидолу, стабільною при зберіганні протягом більш ніж 2 років, відповідно вимогам до фармацевтичного засобу. Приклад 8. Аналогічно прикладу 5, здобувають 194,18г сухого грануляту із 100г мексидолу, 40,0г мікрокристалічної целюлози, 39,2г сухого картопляного крохмалю, 10,0г бурштинової кислоти, 8,0г розчину низькомолекулярного полівінілпірролідону, у вигляді 8% водного розчину. Сухий гранулят опудрюють сумішшю 1,575г стеориновокислого магнію, та 1,182г тальку. Одержано 196,54г гранульованого порошку, який містить 98,27г мексидолу, який є стабільним протягом 2 років, придатного до капсулювання, відповідно вимогам до фармацевтичного засобу. Приклад 9. Аналогічно прикладу 5, додатково завантажують 0,1г тріпону Б. Одержано 196,54г гранульованого порошку, який містить 98,27г мексидолу, стабільного протягом 2 років, придатного , відповідно вимогам до фармацевтичного засобу.