Застосування суміші етилового естеру ейкозапентаєнової кислоти та етилового естеру докозагексаєнової кислоти для лікування серцевої недостатності

Цей винахід належить до галузі фармацевтичної хімії і серцево-судинної медицини і забезпечує спосіб профілактики і керування серцевою недостатністю(неспроможністю) і застійною серцевою недостатністю: дві серцеві хвороби, в яких друга є результатом прогресування першої. Серцева недостатність - стан, при якому насосна функція серця є неадекватною для виконання тілесних метаболічних вимог. У залежності від різної серйозності дефіциту насосної функції, серцева недостатність, може бути безсимптомною або клінічно проявленою. Серцева недостатність може мати різні причини, наприклад: - міокардиальна дисфункція, що є найбільш частою причиною в результаті редукованої скорочуваності і також втрати скорочувальної тканини; - об'ємне навантаження, в результаті розладів, що вимагають шлуночок виштовхува ти більшу кількість крові, ніж нормальну у хвилину; - навантаження тиском в результаті розладів, що збільшують резистентність відтіку від шлуночків. Застійна серцева недостатність - результат прогресування серцевої недостатності. Крім того, широкий спектр хвороб міг викликати ослаблене наповнення або звільнення камер серця, такі як: хвороби, що виникають в результаті моногенного (сімейна гіпертрофічна кардіоміопатія, мітохондріальні кардіоміопатії) або мультигенного дефекта, що пов'язані з факторами зовнішнього середовища, такими як тютюнопаління, дієти, фізичне навантаження, вторинні серцеві хвороби. Усі ці хвороби беруть "загальний кінцевий шлях" до застійної серцевої недостатності, що показує спочатку погіршення молекулярних механізмів і потім погіршення шлуночкової функції і - застійної серцевої недостатності. Тому, застійна серцева недостатність поліетиологічний синдром, що випливає з анатомо-функціональної аномалії серця в нездатності забезпечення удару, адекватного метаболічним вимогам тканин або підтримки ударного об'єму високим тиском наповнення. Застійна серцева недостатність характеризується клінічними ознаками й вторинними симптомами до неадекватної відповіді на тілесні метаболічні вимоги. Цей стан може бути гострим або хронічним. Патофізіологічні інтерпретації застійної серцевої недостатності мали видатну еволюцію в часі. Цей синдром розглядався як недостатність насосної функції, пов'язаної з нирковою дисфункцією у 50-60 роках, як насосна дисфункція, пов'язана зі збільшенням периферичної резистентності у 70-80 роках і розглядається в даний час як недостатність насосної функції, пов'язаної з нейро-гормональною активацією з гемодинамічними погіршеннями в результаті, яке охоплює дисфункцію багатьох органів і систем. Існуюча фармакотерапія серцевої "насосної функції" включає використання ліків, що мають різний механізм дії на різні ланки етіопатогенезу хвороб. Ми згадуємо, наприклад: інгібітори АПФ (ангіотензингконвертуючий фермент), сечогінних засоби, недигіталісні позитивно-інотропні препарати типу адренергічних та інгібіторів фосфодіестерази, артеріолярні і венулярні вазодилататори, наприклад гідралазин та ізосорбіду динітрат, бета-блокатори, такі як метопролол та бісопролол і похідні дигіталісу, наприклад дигітоксин. Застійна серцева недостатність - у даний час одна з найбільш важливих причин захворюваності і смертності в промислових країнах, як чітко демонструється представленим рядом випадків: у США 4.7 мільйона людей має застійну серцеву недостатність, з інцидентністю, що дорівнює 400,000 нових випадків у рік. Поширеність хронічної серцевої недостатності підвищується від 8 випадків застійної серцевої недостатності на 1,000 суб'єктів віком від 50 до 59 років до 66 випадків на 1,000 суб'єктів віком між 80 і 89 роками. Якщо ми думаємо, що приблизно 35% пацієнтів з серцевою недостатністю були госпіталізовані принаймні один раз у рік і що 80% чоловіків і 65% жінок помирають у межах 6 років, сутність проблеми соціального здоров'я з'являється в її повному драматичному доказі. Крім того, інциндентність серцевої недостатності, здається, збільшується, як це не парадоксально зі зменшенням показника смертності для інфаркту міокарду і для інших серцево-судинних хвороб. Старіння популяції здається є фактором, що підсилює доречність феномену. Тому, мається потреба безпечного і зручного способу профілактики і лікування серцевої недостатності і застійної серцевої недостатності, особливо у пацієнтів літнього віку для того, щоб відновлювати (або керувати) насосною функцією серця. Цей винахід забезпечує спосіб профілактики і терапевтичного лікування серцевої недостатності ізастійної серцевої недостатності у пацієнтів, які мають потребу в такому лікуванні, який включає введення такому пацієнтові терапевтично ефективної кількості есенційних жирних кислот, що містить суміш (20:5ω 3) етилового ефіра ейкозапентаєнової кислоти (ЕПК) і (20:6ω 3) етилового ефіру докозагексаєнової кислоти (ДГК) самостійно або в комбінації з іншим терапевтичними агентом. В даній галузі відомо, що деякі есенційні жирні кислоти, особливо ω 3 ПНЖК, що містяться, наприклад в риб'ячому жирі, мають терапевтичний ефект при профілактиці або лікуванні серцево-судинних розладів, наприклад при профілактиці й лікуванні випадків атеротромбозу і гіперліпідемії. [WO 89/11521] описує особливо виробничий процес для екстракції сумішей, що мають високий вміст поліненасичених кислот, також включаючи ЕПК і ДГК і їх складні етилові ефіри з тваринних або рослинних масел. Суміші жирних кислот, зокрема ЕПК/ДГК, отримані згідно WO 89/11521, позначені як особливо корисні для лікування серцево-судинних патологій. Тому, об'єктом існуючого винаходу є використання есенційної жирної кислоти, яка містить суміш етилового ефіру ейкозапентаєнової кислоти (ЕПК) і етилового ефіру докозагексаєнової кислоти (ДГК) у виготовленні медикаменту для профілактики і лікування серцевих захворювань, вибраних з серцевої недостатності і застійної серцевої недостатності, як хронічної, так і гострої. Для зручності розкриття, етиловий ефір ейкозапентаєнової кислоти і Етиловий ефір докозагексаєнової кислоти згадані тут нижче відповідно як "ЕПК" і "ДГК". Есенційна жирна кислота, відповідно до винаходу, є переважно жирною кислотою, що має високий вміст ЕПК і ДГК, наприклад вміст ЕПК і ДГК вище, ніж 25ваг.%, переважно від приблизно 30ваг.% до приблизно 100ваг.% , зокрема приблизно 85ваг.%. ЕПК присутня у ЕПК/ДГК суміші переважно в межах від 25ваг.% до приблизно 45ваг.% і ДГК є присутнім переважно у відсотку в межах від 55ваг.% до приблизно 75ваг.%. У всякому разі, найбільш переважне відношення між ЕПК і ДГК - приблизно 0.6-1.1/1.3-1.8; особливо переважно 0.9/1.5. Есенційна жирна кислота згідно з винаходом може бути отримана відомими способами, наприклад як [описано в патенті США 5,656,667 і WO 89/11521]. Об'єктом даного винаходу є також використання есенційної жирної кислоти, що містить суміш етилового ефіру ейкозапентаєнової кислоти (ЕПК) і етилового ефіру докозагексаєнової кислоти (ДГК) для виготовлення медикаменту для профілактики й лікування серцевих захворювань, вибраних з серцевої недостатності і застійної серцевої недостатності, хронічної і гострої, де медикамент для терапії зкомбінований з іншим терапевтичним агентом. Термін "інший терапевтичний агент" означає додатковий агент або два, або більше додаткових агентів, переважно від 2 до 10, особливо від 2 до 6 згідно з інструкціями лікаря, що можуть призначені в комбінації, тобто кожний самостійно або окремо (по суті одночасно або послідовно) з есенційною жирною кислотою, що містить суміш ЕПК і ДГК. Приклади терапевтичних агентів для такої профілактики або комбінованої терапії згідно з винаходом інгібітори АПФ, АНП-інгібітори, АПФ/АНП-інгібітори, інгібітори ангіотензин II конвертуючого ензиму, діуретики, позитивно-інотропні засоби, інгібітори фосфодіестерази, артеріолярні і венозні вазодилататори, бетаблокатори і дигіталісні глікозиди або їх суміш. ΑΗΠ(ΝΕΡ) означає пептидазу деградації атріального натрійуретичного пептиду (АНП). Приклади інгібіторів АПФ: каптоприл, еналаприл, лізинопріл, фозиноприл, цилазаприл, беназаприл, периндоприл, квінаприл, раміприл, трандолаприл і делаприл, особливо цилазаприл, каптоприл і еналаприл. Приклади АПФ/АНП-інгібіторів: омапатрилат, сампатрилат і L-фенілаланін, Ν-[(2S)-2-(меркаптометил)-1оксо-3-фенілпропіл]-4-(2-тіазоліл) (сполука Ζ13752Α, продукт компанії Zambon). Приклади антагоністів рецепторів ангіотензину II: кандезартан, вальзартан, лозартан. Приклади діуретиків: гідрохлортіазид, трихлорметіазид, хлортіазид, хлорталідон, тріамтерен, клофенамід, фуросемід, тораземід, етакринова кислота, етозолін, спіронолактон і амілорид, у випадку в комбінації з калійзберігаючими препаратами, що є відомими в галузі, зокрема фуросемід і гідрохлортіазид. Приклади допамінергічних агентів - допамін і ібопамін. Приклади інгібіторів фосфодіестерази: амринон, мілринон, еноксимон і букладезин, зокрема амринон і еноксимон. Приклади артеріолярних і венулярних дилататорів: гідралазин і ізосорбіду динітрат. Приклади бета-блокаторів: візопролол, практолол, метопролол, буциндол, карведілол, Атенолол, бісопролол, целіпролол і невіболо, зокрема візопролол, карведілол і метопролол. Приклади дигіталісних глікозидів: ацетилдигітоксин, ацетилдигоксин, дигітоксин, дигоксин, ланатозид С, дескланозид, метилдигоксин і гітоформат, особливо дигітоксин, дигоксин, ацетилдигоксин і метилдигоксин. Приклади позитивно-інотропних агентів: пімобендан і веснаринон, особливо пімобендан. Подальший об'єкт винаходу - спосіб для профілактики і лікування серцевої хвороби, вибраної з серцевої недостатності і застійної серцевої недостатності, хронічної і гострої, який полягає у введенні пацієнту, який має потребу в цьому терапевтично-ефективної кількості ненасиченої есенційної кислоті, що містить суміш етилового ефіру ейкозапентаєнової кислоти (ЕПК) і етилового ефіру докозагексаєнової кислоти (ДГК). Подальший об'єкт винаходу - спосіб профілактики і лікування лікування серцевої хвороби, вибраної з серцевої недостатності і застійної серцевої недостатності, хронічної і гострої, який полягає у введенні пацієнту, який має потребу в цьому, терапевтично-ефективної кількості ненасиченої есенційної кислоти, що містить суміш етилового ефіру ейкозапентаєнової кислоти (ЕПК) і етилового ефіру докозагексаєнової кислоти (ДГК) у комбінації з іншим терапевтичним агентом. Термін "у комбінації" означає, що есенційна жирна кислота, що містить суміш ЕПК+ДГК і інший терапевтичний агент призначаються в такій кількості і відокремлені таким призначенням у часі, щоб отримати терапевтичний ефект. Використання есенційної жирної кислоти відповідно до винаходу надзвичайно корисно в профілактиці й лікуванні серцевої недостатності і застійної серцевої недостатності, як хронічної, так і гострої, зокрема у людей літнього віку, наприклад старше, ніж 60 років, у суб’єктів з іншими формами кардіопатії і, зокрема у суб'єктів, що перенесли інфаркт міокарду, дякуючи факту, що цей препарат добре переноситься. Кількість есенційної жирної кислоти, яку потрібно призначати пацієнтові, як окремий терапевтичний агент або в комбінації з іншим терапевтичним агентом, залежить від його вмісту ЕПК/ДГК. Зокрема кількість есенційної жирної кислоти, що має вміст ЕПК/ДГК приблизно 85ваг.%, щоб призначати пацієнтові, може змінитися від приблизно 0.7г до приблизно 1.5г щодня. Більш переважно, кількість есенційної жирної кислоти, з вмістом ЕПК/ДГК приблизно 85ваг.% і ЕПК/ДГК співвідношення 0.9/1.5 становить приблизно 1 грам щодня. Ця кількість може призначатись у формі декількох щоденних розділених доз або переважно як разова доза, щоб досягти бажаного рівня у крові. Звичайно, клініцист може змінити кількість препарату (або його суміш з іншим терапевтичним агентом) для призначення, беручи до уваги стан пацієнта, вік і вагу. Кількість додаткового терапевтичного агента, коли призначається в комбінації з есенційною жирною кислотою, є по суті кількістю, звичайно використовуваною клініцистом у терапії. У всякому разі, клініцист може змінити кількість цього додаткового препарату (або сумішей додаткових препаратів), базуючись на клінічній картині пацієнта. Комбіноване використання есенційної жирної кислоти відповідно до винаходу й іншого терапевтичного агента надає синергічний або суперадитивний ефект, а саме: значне покращення клінічного стану пацієнта на відміну того, що спостерігається при призначенні есенційної жирної кислоти або іншого терапевтичний агента самостійно. Крім того, більший терапевтичний ефект комбінованої терапії не супроводжується зростанням токсичності. Тому, цей винахід забезпечує клініциста новим способом терапевтичного лікування, ефективного для профілактики і лікування серцевої недостатності і застійної серцевої недостатності або, принаймні, поліпшення станів пацієнтів, що страждають від таких серцевих захворювань або поліпшення якості життя. Дійсно, на основі клінічних маркерів, що є на сьогоднішній день корисними для розуміння різних стадій серцевої недостатності і прогресування її до явної застійної серцевої недостатності, клініцист може використовува ти цей винахід і попереджувати або, принаймні, затримувати її розвиток. Фармацевтичні препарати відповідно до існуючого винаходу можуть бути виготовлені способами, відомими в даній галузі. Переважний шлях введення - пероральний, але лікар може використовувати інші шля хи, наприклад парентеральний. Терапевтичний агент для комбінованої терапії, відповідно до винаходу, може бути одержаний, як відомо в цій галузі. Есенційна жирна кислота може бути одержана, наприклад, у формі желатинових капсул, як описано нижче. Желатинові капсули Відповідно до способів, відомим в фармацевтичній галузі, капсули виготовляють з наступною композицією, яка містить 1г активного інгредієнта (ЕПК - ДГК 85ваг.%) у кожній капсулі. Пропис 1. етиловий ефір ЕПК 525мг/капс ДГК етиловий ефір 315мг/капс D-альфа-токоферол 4МО/капс желатин 246мг/капс гліцерин 118мг/капс червоний оксид заліза 2.27мг/капс жовтий оксид заліза 1.27мг/капс. Пропис 2. - етилові ефіри полі ненасичених жирних кислот 1000mg; - вміст у етилових ефірах ω-3 поліненасичених кислот (ЕПК, ДГК) 850мг; D, L-альфа-токоферол 0.3мг cукцинат желатину 233мг гліцерин 67мг п-гідроксибензоат натрію 1.09мг пропіл п-гідроксибензоат натрію 0.54мг.