Застосування комбінації донепезилу та мемантину для лікування хвороби альцгеймера

Застосування композиції, яка містить ефективну кількість донепезилу або його фармацевтично ефективної солі та ефективну кількість мемантину або його фармацевтично ефективної солі, для виготовлення лікарського препарату для лікування слабкого порушення пізнавальної здатності або деменції, пов’язаної з хворобою Альцгеймера у стадії від помірної до важкої. (19) (21) 20041109789 (22) 22.05.2003 (24) 25.04.2008 (86) PCT/DK03/00342, 22.05.2003 (31) PA 2002 00844 (32) 31.05.2002 (33) DK (46) 25.04.2008, Бюл.№ 8, 2008 р. (72) ТОМСЕН ЛАРС ЛЮККЕ, ПЕДЕРСЕН АННЕРС ҐЕРСЕЛ (73) Х. ЛУННБЕК А/С (56) WENK GARY L. ET AL.: 'No interaction of memantine with acetyl - cholinesterase inhibitors 3 країнах Європейського співтовариства для лікування хвороби 1 Альцгеймера в помірно важкій або важкій формі. Незважаючи на дуже різні механізми дії, лікарські препарати обох типів можуть бути використані для лікування хвороби Альцгеймера, хоч і на різних стадіях розвитку хвороби. Таким чином, цей винахід відноситься до способу комбінованого лікування пацієнта, який страждає синдромом деменції, де вказаний спосіб передбачає введення даному пацієнту першого компоненту, яким є інгібітор(и) ацетилхолінестерази, і другого компоненту, яким є NMDA-антагоніст. Цей винахід також відноситься до фармацевтичної композиції, що містить перший компонент, яким є інгібітор(и) ацетилхолінестерази, і другий компонент, яким є NMDA-антагоніст.ацетилхолінестерази є, але не Інгібіторами обмежуються ними: - Донепезил, відома сполука, описана в [патенті ЕР 296560 і в патенті США №4895841]; - Галантаміни, використовувані для лікування хвороби Альцгеймера й описані в [патенті ЕР 236684 і в патенті США № 4663318]; - Ривастигмін, описаний в національних заявках, відповідних [патенту США № 5602176 і патенту Великобританії № 2203040]; - Такрин, використовуваний для лікування холінергічних дефіцитних станів, таких як хвороба Альцгеймера, й описаний в [патенті ЕР 328535 і в патенті США № 4816456]. Аналогічним чином, якщо цей винахід розглядати в ширшому сенсі, то другим _ компонентом є сполука, яка функціонує як антагоніст або як частковий антагоніст NMDA, і для визначення його активності існують аналізи, такі як аналіз, описаний [Ebert et al., European Journal of Pharmacology 1997, 333, 99-104]. Крім сполук, згаданих вище, є й інші сполуки, які мають бажану дію. При цьому переважно, щоб такі сполуки виявляли антагонізм у вищезазначеному аналізі. винахід відноситься до комбінації однієї Цей сполуки, що належить до групи інгібіторів ацетилхолінестерази, і однієї сполуки, що належить до групи NMDA-антагоністів. Цей винахід також відноситься до комбінації двох сполук першої групи з однією або двома сполуками, вибраними із сполук другої групи, і навпаки. Незважаючи на те, що можуть бути використані всі можливі комбінації сполук першої і другої груп, проте переважними є наступні комбінації: мемантин/донепезил, мемантин/галантамін, мемантин/ривастигмін і мемантин/такрин. сполуки існують у формі різних Якщо вказані поліморфів, ізомерів, енантіомерів або таутомерів, то цей винахід також відноситься до цих варіантів і до їх різних солей або сольватів. Цей винахід також відноситься до активних метаболітів вказаних сполук. Хвороба Альцгеймера Хвороба Альцгеймера характеризуються деякими з наступних симптомів: - деменція; 82480 4 порушення пізнавальної здатності (наприклад, порушення мови, погана пам'ять, порушення рухових функцій, порушення сприйняття, тобто афазія, апраксія, агнозія); прогресуюче погіршення пам'яті та пізнавальних функцій. При цьому найчастіше зустрічаються наступні асоційовані з даною хворобою симптоми: депресія, безсоння, афективна нестриманість, марення, ілюзії, галюцинації, емоційна або фізична експлозивність, схильність до крику, схильність до безцільного блукання, агресивність, сильне збудження, апатія, патології, пов'язані з прийняттям їжі, сексуальні розлади і втрата ваги. У останній стадії розвитку хвороби спостерігається підвищена моторика, міоклонічні судоми або порушення ходи. Оскільки хвороба Альцгеймера зараз не піддається лікуванню, то ускладнення цієї хвороби та асоційовані з нею симптоми часто приводять до виникнення безлічі захворювань, які вимагають лікування. Лікування таких захворювань і пов'язані з ним побічні ефекти створюють серйозні труднощі в дотриманні режиму терапії пацієнтами, а також особами, що доглядають за такими хворими. Тому позитивним результатом лікування хвороби Альцгеймера вважається поліпшення пізнавальної здатності. Позитивним результатом лікування даної хвороби можна також вважати уповільнення прогредієнтності хвороби або затримка звичайної прогредієнтності хвороби. Поліпшення стану також визначається за його вторинними симптомами або за асоційованими симптомами психотичного характеру. Зниження споживання або повне припинення прийому, наприклад, антипсихотичних засобів, антидепресантів, транквілізаторів або седативних препаратів також є ознаками позитивної відповіді на лікування, направленого на усунення основних причин, які викликають деменцію, тобто хвороби Альцгеймера. При комбінованому лікуванні повинен бути оцінений синергічний ефект введення комбінованих доз, а загальна доза окремих сполук при комбінованому лікуванні, відповідна сумарним дозам, використовуваним для кожної окремої сполуки, повинна бути знижена. Цей винахід відноситься до лікування слабкого порушення пізнавальної здатності і деменції, незалежно від причин, що їх викликають. Наприклад, такою деменцією може бути хвороба Альцгеймера, судинна деменція; деменція, що асоціюється з хворобою тілець Леві, деменція, що асоціюється із СНІДом, або деменція, що асоціюється з поразкою лобновісочної частки. Крім того, в контексті цього винаходу хвороба Альцгеймера включає всі стадії цього захворювання, тобто слабку, помірну і важку стадії.контексті цього винаходу слабке порушення У пізнавальної здатності характеризується симптомами, описаними Петерсоном та ін. Фармацевтичні композиції Для приготування фармацевтичних композицій цього винаходу ефективну кількість активних інгредієнтів у формі кислотно-адитивної або 5 82480 лужно-адитивної солі або у формі основи змішують до однорідної суміші з фармацевтично прийнятним носієм, що може мати дуже різноманітні форми залежно від переважної форми препарату, який вводиться. Ця фармацевтична композиція переважно є разовою лікарською формою, відповідною для перорального, інтраназального, ректального, підшкірного або парентерального введення. Наприклад, для приготування композиції в пероральній лікарській формі, з метою виготовлення рідинних композицій для перорального введення, такій як суспензії, сиропи, еліксири і розчини, можуть бути використані будьякі звичайні фармацевтичні середовища, такі як, наприклад, вода, гліколі, олії, спирти тощо; а для виготовлення порошків, пілюль, капсул і пігулок можуть бути використані тверді носії, такі як крохмалі, цукри, каолін, мастильні агенти, зв'язувальні агенти, дезинтегратори тощо. Пігулки і капсули, завдяки простоті їх введення, є найбільш переважними разовими лікарськими формами для перорального введення, і для їх приготування звичайно використовуються тверді фармацевтичні носії. Для парентеральних композицій носієм звичайно є стерильна вода, принаймні, за більшою частиною, але при цьому можуть бути включені й інші інгредієнти, наприклад засоби для поліпшення розчинності. Для полегшення введення і для досягнення однаковості дозування особливо переважно, щоб вищезазначені фармацевтичні композиції були приготовані у вигляді стандартної лікарської форми. Термін "стандартна лікарська форма", використовуваний в описі та у формулі винаходу, означає фізично дискретні одиниці, придатні для введення уніфікованих доз, де кожна з них містить заздалегідь певну кількість активного інгредієнта, розраховану так, щоб в комбінації з потрібним фармацевтичним носієм продукувався потрібний терапевтичний ефект. Прикладами таких стандартних лікарських форм є пігулки (включаючи пігулки з насічкою та пігулки з покриттям), капсули, драже, упаковані порошки, облатки, розчини або суспензії для ін'єкцій, лікарські препарати в об'ємі чайної ложки і столової ложки, і розділені роздрібні дози. до, під NMDA-антагоніст може бути введений час або після введення інгібітора ацетилхолінестерази, за умови, що час між введенням NMDA-антагоніста і введенням Комп’ютерна верстка В. Клюкін 6 інгібітора ацетилхолінестерази є таким, щоб вказані інгредієнти діяли синергічно на ЦНС. При одночасному введенні NMDA-антагоніста та інгібітора ацетилхолінестерази, особливо відповідною вважається композиція, що містить інгібітор ацетилхолінестерази і NMDA-антагоніст. Такі композиції можуть бути одержані так, як описано вище. Одночасне введення може бути також здійснено шляхом введення активних інгредієнтів в двох окремих стандартних лікарських формах. При послідовному введенні NMDA-антагоніста фармацевтична композиція може містити, наприклад, набір, який включає дискретні стандартні лікарські форми, що містять NMDAантагоніст, і дискретні стандартні лікарські форми, що містять інгібітор ацетилхолінестерази, де обидві ці форми знаходяться в одному й тому ж контейнері або в одній і тій же упаковці, наприклад в блістерній упаковці. Діапазони доз Дози першого і другого компонентів вибирають так, щоб вони полегшували симптоми захворювання у пацієнта. Вибір таких доз залежить від декількох чинників, таких як ефективність вибраних сполук, спосіб введення, вік і вага пацієнта, тяжкість стану, що піддається лікуванню тощо При цьому передбачається, що вибір доз буде зроблений фахівцем, який може для довідки використовувати відповідну літературу, де приводяться рекомендовані дози для При цьому для NMDA-антагоніста, зокрема кожної сполуки. для мемантину, можуть бути використані наступні інтервали доз: 0,1мг-500мг, більш переважно 150мг, а найбільш переважно 2-25мг активного інгредієнта на дозу. Відповідно до цього винаходу переважною дозою є 20мг. Доза другого компонента, зокрема інгібітора ацетилхолінестерази, залежить від дози NMDAантагоніста, що вводиться, і навпаки. Середня добова доза інгібітора ацетилхолінестерази складає від 0,1мг до 500мг, переважно 1 - 50 мг, а найбільш переважно 2 -_2!нмг активного інгредієнта на дозу. Відповідно до цього винаходу нижче наведені схеми введення для доступних інгібіторів ацетилхолінестерази: Такрин 10 - 40 мг чотири рази на день Донепезил 5 -10 мг на день Ривастигмін 3 -12 мг на день Галантамін 4 - 24 мг на день Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601