Застосування n-(1-нафтил)аміду-2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти як стреспротективного засобу

Застосування N-(1-нафтил)аміду-2оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти формули: O C C O N H N H UA Оскільки стрес супроводжує велику кількість патологічних станів, тому нові лікарські засоби повинні бути високоефективними при малій дозі, тривалому прийомі і досить безпечними. Наявний арсенал лікарських засобів недостатній для ефективного корегування стресорних та післястресорних змін в організмі. Тому створення нових препаратів з подібною фармакологічною активністю є актуальним завданням. З метою зменшення ушкоджуючого впливу стресорних факторів на організм можуть застосовуватись транквілізатори, нейролептики, антидепресанти, ноотропи, нейропептиди, адаптогени, антиоксиданти, гормональні та інші препарати. Найбільш перспективним є використання агоністів (19) Винахід відноситься до фармації і медицини, а саме до засобів зі стреспротективною дією. Стрес є актуальною проблемою біології і медицини, провідною ланкою численних захворювань. Дія стресорних факторів призводить до порушення обміну речовин, що негативно позначається на організмі в цілому. Фактори довкілля, як фізичні так і емоційні, можуть спричиняти стресорні реакції різної інтенсивності. Стрес також є одним з синдромів, який закономірно супроводжує гіпокінезію, асептичне запалення, травму, голодування та ін. Тому існує необхідність створення нових лікарських препаратів, які здатні попереджати та ефективно корегувати стресорні ушкодження внутрішніх органів. (11) 89551 як стреспротективного засобу. C2 OH (13) (21) a200802048 (22) 18.02.2008 (24) 10.02.2010 (46) 10.02.2010, Бюл.№ 3, 2010 р. (72) БОЛОТОВ ВАЛЕРІЙ ВАСИЛЬОВИЧ, КОЛІСНИК СЕРГІЙ ВІКТОРОВИЧ, ДЕВ'ЯТКІНА ТЕТЯНА ОЛЕКСІЇВНА, ЛУЦЕНКО РУСЛАН ВОЛОДИМИРОВИЧ, ВАЖНИЧА ОЛЕНА МИТРОФАНІВНА (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ (56) UA 31653 C2 15.12.2000 UA 55085 C2 17.03.2003 SU 749063 A1 10.09.1996 WO 03/082853 A1 09.10.2003 WO 0204440 A1 17.01.2002 US 2003069245 A1 10.04.2003 WO 2007044560 A2 19.04.2007 Cook; Pollock; Journal of the Chemical Society; 1949; 3007-3011; 2 3 бенздіазепінових рецепторів, аналогів самої g аміномасляної кислоти, ноотропних препаратів і антиоксидантів. Як стреспротективний засіб найчастіше використовують бенздіазепіновий транквілізатор діазепам [1]. Препарат зменшує внутрішній неспокій, страх, тривогу, напругу, підвищену дратівливість, має антиапатичну і снодійну активність за рахунок стимуляції бенздіазепінових рецепторів в постсинаптичному ГАМК-А рецепторному комплексі лімбічної системи, таламуса, гіпоталамуса, ретикулярної формації і вставних нейронів бокових рогів спинного мозку. Однак діазепам викликає в'ялість, сонливість, атаксію, підвищену втомлюваність, диплопію, ністагм, тремор, знижує швидкість реакцій і концентрацію уваги, порушує короткотривалу пам'ять, порушує свідомість, викликає депресію, головний біль, запаморочення, антеградну амнезію та інколи парадоксальні реакції (збудження, тривогу, галюцинації, напади люті, неадекватну поведінку), алергію, брадикардію, запор. Цей препарат не застосовують при гострих захворюваннях печінки і нирок, глаукомі, вагітності і під час періоду лактації, а також у водіїв транспортних засобів, дітей і людей похилого віку. Для зменшення негативного впливу стресорних факторів широко застосовують мексидол [2]. Для нього характерна антигіпоксична, нейропротекторна, антиоксидантна, ангіопротекторна, ноотропна, анксиолітична і мембранопротекторна дія. Він підвищує резистентність організму до негативних наслідків стресу, а також ефективно їх корегує. Недоліком даного препарату є побічна дія, така як розвиток алергічних реакцій, блювання, сухість слизової оболонки ротової порожнини. Мексидол протипоказаний при нирковій і печінковій недостатності. Відомий N-(1-нафтил)амід-2-оксоіндолін-3гліоксилової кислоти, який проявляє антигіпоксичну та антиоксидантну активність [3]. Завданням винаходу є розширення арсеналу стреспротективних препаратів за рахунок застосування N-[-(1-нафтил)аміду-2-оксоіндолін-3гліоксилової кислоти за новим призначенням в якості стреспротективного засобу для зменшення наслідків негативного впливу надзвичайних факторів на організм. Поставлене завдання вирішується шляхом застосування N-(1-нафтил)аміду-2-оксоіндолін-3гліоксилової кислоти формули: OH O C C O N H N H 89551 4 в якості стреспротективного засобу. Авторами вперше було виявлено стреспротективну дію зазначеного засобу. Стреспротективні властивості N-(1-нафтил)аміду-2-оксоіндолін-3гліоксилової кислоти не відомі з джерел літератури. Стреспротективна дія N-(1-нафтил)аміду-2оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти може бути пов'язана з пригніченням активності центральних стрес-реалізуючих систем, активацією центральних і периферичних стрес-лімітуючих систем та антиоксидантною дією. N-(1-нафтил)амід-2-оксоіндолін-3-глюксилової кислоти утворений взаємодією етилового ефіру 2оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти і aнафтиламіну в еквімолекулярних співвідношеннях у середовищі ДМФА. N-(1-нафтил)амід-2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти одержують наступним чином: до розчину етилового ефіру 2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти у диметилформаміді додають a -нафтиламін. Реакційну суміш кип'ятять зі зворотним холодильником протягом 40 хвилин. Реакційну масу охолоджують, виливають у воду, а осад, який утворився, відфільтровують, промивають водою та кристалізують із водного діоксану. Винахід ілюструється прикладами. Приклад 1. Вивчення стреспротективної дії N(1-нафтил)аміду-2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти проводили на білих щурах-самцях лінії Вістар на моделі гострого іммобілізаційного стресу за Сел'є, який відтворювали шляхом жорсткої іммобілізації щурів на спині протягом трьох годин. Отримані дані порівнювали з дією рефренспрепарату мексидол. Для визначення стреспротективної активності використано режим профілактичного введення N(1-нафтил)аміду-2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти. Субстанцію ex tempore суспендували у воді для ін'єкцій, використовуючи емульгатор Твін-80 (1 крапля на 25мг досліджуваної речовини) і вводили тваринам у дозі 12мг/кг маси тіла внутрішньочеревинно за 30хв. до початку гострого стресу. Препарат порівняння мексидол вводили внутрішньочеревинно у дозі 100мг/кг, яка є адекватною для експериментальної оцінки стреспротективної активності. Тварини контрольної групи одержували еквівалентний об'єм розчинника - персикову олію з Твіном-80. В якості критерію стреспротективної дії обрано показники тріади Сел'є. Ці інтегральні показники дозволяють надійно оцінити наявність захисної дії і є основою для подальшого вивчення її механізмів. Статистичну достовірність відмінностей розраховували з використанням критерію t Стьюдента і критерію c2 . Результати дослідження наведені в таблиці. 5 89551 6 Таблиця Вплив заявленого засобу і мексидолу на показники тріади Сел'є при гострому стресі Відносна маса Варіанти дослідів (дослідні групи тварин) Ушкодження слизової оболонки шлунку Надниркові залоЧастота % множинність зи,.10-4 0,061±0,007 0,130±0,008 0 0 0,043±0,009* 0,270±0,012 100* 2,5* 0,61±0,06** 0,140±0,00988 50** 1 тимус,.10-3 1. Інтактні (10) 2. Стрес (10) 3. Стрес+ мексидол (10) 4. Стрес+ N-(1-нафтил)амід-2-оксоіндолін-3гліоксилової кислоти(10) 0,062±0,01** 0,16±0,01** 0** 0** Примітки: 1 - в дужках - кількість спостережень; 2 - *- р