П-броманілід-5-бром-2-оксоіндолін-3-гліоксилової кислоти, який проявляє антимікробну активність у відношенні corynebacterium diphtheriae

МПК С07Д 209/34 АбІК 31/40 'п-БРОМАНІЛІД-б-БРОМ-г-ОКСОІВДОЛІН-З-ГЛІОКСИЛОВОІ КИСЛОТИ, ЯКИЙ ПРОЯВЛЯЄ АНТИМІКРОБНУ АКТИВНІСТЬ У ВІДНОіШНІ Corynebacterium Diphtheriae В ина хід ві д нос ит ьс я д о хі м і ко- фар м а це вт ич ної пр ом исл о во сті І с то су єт ь ся с инт ез у бі о ло гіч но а кт ивних р еч о вин , а са ме п- бр о манІл Ід у-5 -б ро м- 2 ~о ксо І нд ол І н-3 - глІ о кс ило воІ кис лот и фор мул и : о Г II І ^о Н Вказана сполука виявляє значну антимікробну активність у відношенні CowfKi&xedevtLHf с*лргМ&4*ищ і Ш же бути використана в медичній практиці у якості ефективного протидифтерійного засобу . Препаратом порівняння обрано антимікробний препарат дека метоксин [Машковский М.Д. Лекарственные средства: Пособие для врачей: В 2-х т,- 13-е изд., новое.-Харьков: Торгсинг, 1998.-т. 2,- с. 422.3 (1,Ю-Декаметилен-б1с(Ы»Ы-диметилметоксикарбонІлметил)амонІго дихлорид 5 який є аналогом сполуки, яка эаяв) ляехься, за біологічною активністю І в різних лікарських формах використовується у КЛІНІЧНІЙ практиці, як антисептичний засіб. Поряд з позитивними властивостями денаметоксин , як типовий представник четвертинних амонійних основ , виявляє виражені загальнотоксичні властивості, здатен ку^улювати в організмі з проявами органотропних ефектів . Крім того, при нераціональному використанні декаметоксин виявляє селективні властивості , в .результаті яких формуються лікарсько СТІЙКІ штами мікроорганізм Найбільш близьким за ХІМІЧНОЮ структурою до спотуки, яка заявляється, є 3~(2,4~динІтрофенІл)-гІдразон 7-карбоксиІзатину 1 Патент України № 20120 А" 3-(2,4-дшІтрофенІл)-гІдразон 7-карбоксиїзатину, який проявляє антимікробнуактивність у відношенні &гсш!ш(ои>блщ ні И-сшси&ои сш^іьи^ та антигрибкову активність у відношен СЬІІЇШЖЛ ,"j тивність у відношенні ^ який проявляє антимікробну ак S^CLjsrtwto&oeAMj Оииіллл^ грибкову активність у відношенні І проти QotMoLtoLx- aJJU &си. Недоліком відомої сполуки є обмежений спектр біологічної актив ності. Сполука неактивна у відношенні дифтерійного носія. Винахід вирішує задачу створення нових лікарських препаратів спрямованої дії, які мають високу протидифтерійну активність І низьку токсичність. Суть винаходу заключаеться у створенні нової сполуки п~броманІлІду-о-бром-2-оксоІндолІн~3-глІоксшговоІ кислоти формули яка проявляє антимікробну активність у відношенні Синтез нової хімічної сполуки здійснюється шляхом конденсації етилового ефіру о-бром-2-оксоІндолІн-З-глІоксиловоІ кислоти з п-броманіліном у середовищі диметилформаміду (ДВА) або в результаті конденсації о-бром-2-оксоІндолІну з етиловим ефіром п-бромоксанілової кислоти у присутності етилату натрію. з Одержаний п-броманІлІд-б-бром-^-оксоІндолІн-З-глІоксиловоІ кислоти - це кристалічний порошок жовтого кольору , розчинний у ДМФА, діоксані, важко розчинний у спирті І нерозчинний у воді . Вказана сполука невідома з джерел наукової літератури , що свідчить про II новизну. Пропонована сполука Ілюструється наступними прикладами . Приклад І. До І,3£> г (0,004 моль) етилового ефІру-5~бром-2-оксоІндолІн-З-глІоксиловоІ кислоти додають 3 мл ДШГАС 0,69 г (0,004 моль) п-броманіліну. Суміш нагрівають на кип'ячій водяній бані зі зворотним холодильником протягом 20 хв. Реакційну масу виливають у 10 мл води І підкислюють розведеною соляною кислотою до рН 3-4. Осад, що виділився, відфільтровують, промивають водою І кристалізують з водного діоксану . Вихід 1,5 г (87,5 %) Ітопя. біля 278° С з розкладенням. С 16НЮВ52Ы2°3' МвМ- 438> 08- Знайдено, %: С 43,98; Н 2,02; N 6,51; вирахувано, %: С 43,87; Н 2,3; Ы 6,39. Приклад II, До розчину етилату натрію, приготованого з 0,23 г (0,01 моль) металічного натрію І 15 мл абсолютного етанолу додають 2,12 г (0,01 моль) 5-бром-2-оксоІндолІну І нагрівають до розчинення. До одержаного розчину додають 2,72 (0,01 моль) етилового ефіру п-бромоксанілової кислоти . Розчин кип'ятять зі зворотним холодильником на водяній бані протягом 40 хв, охолоджують І виливають у 10 мя води. Розчин підкислюють розведеною соляною кислотою до рН 3-4, осад відфільтровують, промивають водою І кристалізують з водного діоксану . Вихід 1,6 г (93 %). Хтопл. біля 278° С з розкладенням. С16Ы10Вг2Ы203. М.м. 438,08. Знайдено, %: С 43,78; Н 2,41; N 5,42; вирахувано, %; С 43,87; Н 2,3; Ы 6,39. 'ІН-ІМР (ДМС0-Д3): IS,63 (ІН,С,ОН (енольної форми)); 11,99 4 (IH, С,ЫН); И, 23 (ІН, С, ЫН); 8,30 (III, С, Н-4); 7.89 (2Н, Д, Н-2(); /,о0 (2Н, Д, Н-31); о,19 (ЇН, Д, Н-6); 5,02 (IH, Д, Н-7). Індивідуальність сполуки підтверджена даними ТЖ з використанням пластинок "Сорбфіл". Значення RJ- у системах: метанолхлороформ (90:10) - 0,58; метанол-аміак (100:1,5) - 0,62; метанол-ацетон-оцтова кислота (25:2о:0,5) - 0,35, Примітка: ПМР-спектр записано на приладі " Ь*шк&і ^-200" у даС0-Д6) внутрішній стандарт ТМС. П Приклад Ш. Вивчення антимікробної активності у відношенні -їх&?іел*и #п a Uj*tetk&su CU буЛО ПрОВ ЄД ЄНО МЄТОД ОМ подвійних серійних розведень з наступним висівом на густі по живні середовища з використанням референс - І КЛІНІЧ НИХ штамів дифтерійних бактерій з різною ступіннй токсиноутворекня , у тому числі (Uytiu^fcx^N^'^'um. сіірґІлЖклл *®-* ГУЧ4Г(В, } dc^t^t^£^xjid^ju''uk Для досліджуваної сполуки була вивчена гостра токсичність на білих мишах обох статей масою 17-21 г шляхом одноразового перорального введення їм досліджуваної речовини . За наслідками дослідження, сполука що заявляється, належить до нетоксичних речовин. Результати проведених досліджень наведені в таблиці І , з якої видно, що сполука, яка заявляється, виявляє антимікробну дію в 4-6 разів вищу, ніж препарат порівняння - декаметоксин. При цьому звертає на себе увагу те, що до переваг цієї сполуки слід віднести вибіркову антимікробну дію, що на відміну від декаметоксину у значній мірі виключає можливість формування стійких штамів дифтерійної палочки. Мінімальна подавляюча концентрація (МШ() сполуки, яка заявллється, у 2-3 разів перевищує МПК декаметоксину І в 5000-20000 Таблиця І Антимікробна активність (МПК, мкг/мл та МБК, мкг/мл) та гостра токсичність (^3^QS МГ/КГ) ! * і t і 'л&и cue. PW~