Способи лікування післяопераційного болю шляхом застосування антагоніста фактора росту нервів та композиції, що його містять

1. Спосіб лікування післяопераційного болю в індивідуума, що включає введення індивідууму ефективної кількості антагоніста фактора росту нервів (NGF), який є антагоністичним антитілом проти NGF. 2. Спосіб за п. 1, де пригнічується або полегшується біль у спокої. 3. Спосіб за п. 1, де пригнічується або полегшується механічно викликаний біль. 4. Спосіб за п. 1, де антагоністичне антитіло проти NGF являє собою людське антитіло. 5. Спосіб за п. 1, де антагоністичне антитіло проти NGF являє собою гуманізоване антитіло. 6. Спосіб за п. 1, де антагоністичне антитіло проти NGF зв'язує людський NGF. 7. Спосіб за п. 6, де антагоністичне антитіло проти NGF зв'язує людський NGF з афінітетом зв'язування приблизно 0,1 нМ або менше, ніж приблизно 0,1 нМ. 8. Фармацевтична композиція для лікування післяопераційного болю, що містить фармацевтично ефективну кількість антагоністичного антитіла проти NGF і фармацевтично прийнятний носій. 9. Набір для лікування післяопераційного болю, який включає антагоніст NGF та інструкції по застосуванню антагоніста NGF для лікування післяопераційного болю, де антагоніст NGF є антагоністичним антитілом проти NGF. UA (21) a200504330 (22) 08.10.2003 (24) 25.02.2010 (86) PCT/US03/32089, 08.10.2003 (31) 60/417,237 (32) 08.10.2002 (33) US (46) 25.02.2010, Бюл.№ 4, 2010 р. (72) ШЕЛТОН ДЕВІД Л., US, ВЕРГАРА ДЖЕРМАН ДЖ., US (73) РІНАТ НЬЮРОСАЙЄНС КОРП., US (56) WO 01/78698 A, 25.10.2001 WO 01/64247 A, 07.09.2001 LEEM J W ET AL: "Anti-NGF treatment suppresses abnormal pain behaviors induced after spinal cord injury in the rat" SOCIETY FOR NEUROSCIENCE ABSTRACTS, vol. 26, no. 1-2, 2000, pages Abstract No.-633.1, XP009071058 BRENNAN T J ET AL: "Role of nerve growth factor in a rat model for postoperative pain" SOCIETY FOR NEUROSCIENCE ABSTRACTS, vol. 24, no. 1-2, 1998, page 880, XP009071059 HONGO J-A S ET AL: "ANTIBODY BINDING REGIONS ON HUMAN NERVE GROWTH FACTOR IDENTIFIED BY HOMOLOG- AND ALANINESCANNING MUTAGENESIS" HYBRIDOMA, LIEBERT, NEW YORK, NY, US, vol. 19, no. 3, 2000, pages 215-227, XP002951932 KOIZUMI S ET AL: "K-252A A SPECIFIC INHIBITOR OF THE ACTION OF NERVE GROWTH FACTOR C2 2 (19) 1 3 362-364 (1989)), і його активність опосередкована через 2 різних зв'язаних з мембраною рецептори, рецептор тирозинкінази ТrkА і рецептор р75, який структурно зв'язаний з іншими членами сімейства рецепторів фактора некрозу пухлини (Chao, et al., Science 232: 518-521 (1986)). У доповнення до впливів NGF на нервову систему, з'являється все більше даних про його участь в процесах поза нервовою системою. Наприклад, було показано, що екзогенно введений NGF посилює судинну проникність (Often, et al., Eur J. Pharmacol. 106: 199-201 (1984)), посилює Τ- і В-клітинні імунні реакції (Otten, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 10059-10063 (1989)), викликає диференціювання лімфоцитів і проліферацію тучних клітин, і спричиняє вивільнення розчинних біологічних сигналів з тучних клітин (Matsuda, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85: 6508-6512 (1988); Pearce, et al., J. Physiol. 372: 379-393 (1986); Bischoff, et al., Blood 79: 2662-2669 (1992); Horigome, et al., J. Biol. Chem. 268: 14881-14887 (1993)). Хоча було показано, що NGF, який додається екзогенно, здатний спричиняти всі вказані ефекти, важливо зазначити, що лише зрідка було показано, що ендогенний NGF важливий при будьякому з вказаних процесів in vivo (Torcia, et al., Cell. 85(3): 345-56 (1996)). Тому не зрозуміло, який може бути ефект інгібування біологічної активності ендогенного NGF, якщо він має місце. NGF продукується рядом типів клітин, включаючи тучні клітини (Leon, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 3739-3743 (1994)), В-лімфоцити (Torcia, et al., Cell 85: 345-356 (1996)), кератиноцити (Di Marco, et al., J. Biol. Chem. 268: 2283822846)), гладком'язові клітини (Ueyama, et al., J. Hypertens. 11: 1061-1065 (1993)), фібробласти (Lindholm, et al., Eur. J. Neurosci. 2: 795-801 (1990)), бронхіальні епітеліальні клітини (Kassel, et al., Clin, Exp. Allergy 31: 1432-40 (2001)), ниркові мезангіальні клітини (Steiner, et al., Am. J. Physiol. 261: F792-798 (1991)) і міотрубочки скелетних м'язів (Schwartz, et al., J. Photochem, Photobiol. В 66: 195200 (2002)). Рецептори NGF були виявлені на різноманітних типах клітин поза нервовою системою. Наприклад, TrkA був виявлений на моноцитах, Т- і В-лімфоцитах і тучних клітинах людини. Зв'язок між підвищеними рівнями NGF і різноманітними запальними станами спостерігався у хворих людей, а також на декількох експериментальних моделях у тварин. Вони включають системний червоний вовчак (Bracci-Laudiero, et al., Neuroreport. Lett. 4: 563-565 (1995)), розсіяний склероз (Bracci-Laudiero, et al., Neurosci. Lett. 147: 9-12 (1992)), псоріаз (Raychaudhuri, et al., Acta Derm, l'enereol. 78: 84-86 (1998)), артрит (Falcimi, et al., Ann. Rheum. Dis. 55: 745-748 (1996)), інтерстиційний цистит (Okragly, et al., J. Urology 161: 438441 (1991)) і астму (Braun, et al., Eur. J. Immunol. 28: 3240-3251 (1998)). Отже, підвищення рівня NGF в периферичних тканинах пов'язане із запаленням, і це спостерігалося при ряді форм артриту. Синовіальна оболонка пацієнтів, уражених ревматоїдним артритом, виявляє високі рівні NGF, в той час, як повідомлялося про те, що в незапаленій синовіальній обо 89610 4 лонці NGF не виявляється (Aloe, et al, Arch. Rheum. 35: 351-355 (1992)). Аналогічні результати спостерігалися у щурів з експериментульно викликаним ревматоїдним артритом (Aloe, et al., Clin. Exp. Rheumatol. 10: 203-204 (1992)). Повідомлялося про підвищення рівня NGF у трансгенних мишей з артритом, нарівні зі збільшенням кількості тучних клітин (Aloe, et al., Int. J. Tissue ReactionsExp. Clin. Aspects 15: 139-143(1993)). Лікування екзогенним NGF веде до посилення болю та больової чутливості. Це ілюструється тією обставиною, що ін'єкція NGF веде до значного посилення болю і больової чутливості і на експериментальних моделях у тварин (Amann, et al., Pain 64, 323-329 (1996); Andreev, et al., Pain 63, 109-115 (1995)) і людини (Dyck, et al., Neurology 48, 501-505 (1997); Petty, et al., Annals Neural. 36, 244246 (1994)). Виявляється, що NGF діє через безліч механізмів, включаючи індукцію нейротропіну BDNF (Apfel, et al., Моl. Cell. Neurosci. 7(2), 134-142 (1996); Michael, et al., J. Neurosci 17, 8476-8490 (1997)), який в свою чергу змінює обробку больових сигналів у спинному мозку (Hains, et al., Neurosci Lett. 320(3), 125-8 (2002); Miletic, et al., Neurosci Lett. 319(3), 137-40 (2002); Thompson, et al., Proc. Natl Acad Sci USA 96(14), 7714-8 (1999)), викликаючи зміни периферичних і центральних з'єднань сенсорних нейронів і інших нейронів, що передають біль, в спинному мозку (Lewin, et al., European Journal of Neuroscience 6,1903-1912 (1994); Thompson, et al., Pain 62, 219-231 (1995)), викликаючи зміни росту аксонів (Lindsay, RM, J. Neurosci. 8(7), 2394-405 (1998)), викликаючи експресію рецепторів брадикініну (Peterson et al., Neuroscience 83: 161-168 (1998)), викликаючи зміни експресії генів, відповідальних за активацію нервів і проведення в них, зокрема, іонних каналів (Boettger, et al., Brain 125 (Pt 2), 252-63 (2002); Kerr, et al., Neuroreport 12(14), 3077-8 (2001); Gould, et al., Brain Res 854(1-2), 19-29 (2000)), потенціювання зв'язаного з болем рецептора VR1 (Chuang, et al., Nature 411 (6840), 957-62 (2001)); і викликаючи патологічні зміни в м'язах (Foster, et al., J. Pathol 197(2), 245-55 (2002)). Багато з вказаних змін відбуваються безпосередньо на сенсорних нейронах, що передають больове відчуття, і, очевидно, не залежать від супутнього запалення. Крім того, існують, щонайменше, 2 інших типи клітин, які, як відомо, реагують на NGF, і які можуть брати участь в змінах відчуття болю або больової чутливості. Повідомлялося, що перша з них, тучна клітина, реагує на NGF дегрануляцією (Yan, et al., Clin. Sci. (Lond) 80: 565-569 (1991)) або в інших дослідженнях викликає або збільшує продукцію або вивільнення медіатору спільно з іншими речовинами (Pearce and Thompson, J. Physiol. 372: 379393 (1986), Kawamoto, et al., J. Immunol. 164: 64126419 (2002)). Було ясно показано у щурів, що больові реакції, опосередковані NGF, щонайменше, в деякій мірі опосередковані тучними клітинами (Lewin, et al., Eur. J. Neurosci. 6: 1903-1912 (1994), Woolf, et al., J. Neurosci. 16: 2716-2723 (1996)), хоча потенційну релевантність цього ще треба показати у людини. Також відомо, що первинні симпатичні нейрони реагують на NGF і також беруть 5 участь в больовій сигналізації (Aley, et al., Neuroscience 71: 1083-1090 (1996)). Ясно, що видалення симпатичної інервації модифікує гіперальгезію, що зазвичай спостерігається у відповідь на лікування NGF (Woolf, et al., J. Neurosci. 16: 2716-2723 (1996)). Щорічно 23000000 пацієнтів зазнають хірургічних процедур. Біль зазвичай локалізується поблизу ділянки операції. Післяопераційний біль може мати 2 клінічно важливих аспекти, а саме, біль у спокої або біль, який виникає, коли пацієнт не рухається, і механічний біль, який посилюється рухом (кашель/чхання, вставання з ліжка, фізіотерапія тощо). Великою проблемою лікування післяопераційного болю при великих операціях є те, що препарати, що використовуються в даний час, мають різноманітні виражені побічні ефекти, які затримують видужання, подовжують госпіталізацію і піддають певні вразливі групи пацієнтів ризику важких ускладнень. Післяопераційний біль або біль, який виникає після операції або травматичного ушкодження, являє собою серйозну і часто важковиліковну медичну проблему. Існують 2 загальні категорії медикаментозної терапії для лікування болю, обидві з яких мають недоліки. Перша категорія включає нестероїдні протизапальні препарати (NSAID), які застосовуються для лікування незначного болю, але терапевтичне застосування яких обмежується небажаними шлунково-кишковими ефектами, такими як ерозія слизової оболонки шлунка, утворення пептичної виразки або запалення 12-палої кишки та товстої кишки. NSAID також можуть викликати токсичну дію на нирки при тривалому застосуванні. І, крім того, як описано нижче, не дуже ефективні для лікування болю, пов'язаного з певними станами, або такими, що виникають при них, включаючи післяопераційний біль. Друга категорія включає морфін та споріднені опіоїди, які застосовуються для лікування болю від помірного до важкого, але терапевтичне застосування яких обмежене в зв'язку з небажаними ефектами, такими як седативний ефект, сплутану свідомість, запор, пригнічення дихання, ниркова коліка, толерантність до тривалого застосування та ризик залежності. Тому необхідні сполуки, які можна застосовувати для лікування болю, з меншою кількістю або відсутністю побічних ефектів. Біль часто класифікують як «запальний», «нейропатичний» або «вісцеральний», але дані традиційні загальні позначення мають властиві їм проблеми. Вони надають механістичну аналогію або ідентичність серед усіх джерел болю в межах однієї з вказаних дуже загальних категорій. Дійсно, існує багато різних типів запального болю та джерел болю, які не є ані запальними, ані нейропатичними. Крім того, типи болю, які мають запальний компонент, і/або традиційно іменуються «запальними», не означають, що інші фізіологічні аспекти не беруть участі в больовому стані. Наприклад, і остеоартрит, і інтерстиційний цистит повинні були б бути визначені за їх назвами як стерильні запальні стани відповідно суглобів або сечового міхура, але ясно, що болі, пов'язані з вказаними двома станами, механістично абсолютно відмінні один 89610 6 від одного. На це вказують різні ефекти даного типу протибольового лікарського лікування відносно вказаних типів болю. Більшість пацієнтів з остеоартритом отримують добре полегшення болю (щонайменше, спочатку) при лікуванні NSAID. Однак лікування NSAID абсолютно неефективне при інтерстиційному циститі. Післяопераційний біль (що взаємозамінно іменується болем після розрізу) часто розглядається як різновид запального болю. Хоча у післяопераційному болі може бути «запальний» компонент, в нього чітко залучені додаткові механізми. Наприклад, під час операції або іншої травми розрізаються та рвуться і судини, і нерви. Це не відбувається в тканині, що піддається тільки запаленню. Ясно, що перерізання нерва може викликати активність, що продовжується, яка сприймається як болісна. Крім того, перерізання кров'яних судин веде до відносної ішемії тканини, також болісного стимулу, який не присутній під час одного запалення. Різні механізми, що беруть участь у хірургічному або викликаному пошкодженням болю, в порівнянні із запаленням, ілюструються фармакологією, що змінюється, і анатомічними субстратами, що лежать в основі полегшення болю при двох станах. Yamamoto, et al., (Brian Res. 909(1-2): 138144 (2001)) показали, що інгібування спинномозкової кислотної дипептидази, зв'язаної з Nацетилом-альфа (NAALADase), викликає виражене послаблення механічного болю, який супроводжує запальний стимул ін'єкції карагінану. Однак у паралельних експериментух, де NAALADase інгібували ідентичним чином після розрізу, не було послаблення механічного болю. Дані спостереження демонструють, що біохімія або фармакологія, що лежать в основі післяопераційного болю, відрізняються від таких, що лежать в основі запального болю. Анатомічні структури, важливі в модуляції больового відчуття, також були досліджені при післяопераційних і інших больових станах (Pogatzki, et al., Anesthesiology, 96(5): 1153-1160 (May (2002)). Низхідні впливи для стовбура головного мозку, конкретніше, рострального середнього відділу довгастого мозку, є важливими медіаторами повторної гіперальгезії при загальних запальних, нейропатичних і вісцеральних больових станах. При пошкодженні ділянки стовбура головного мозку не спостерігалася зміна якої-небудь больової реакції, виміряної після розрізу. Дані результати вказують на те, що первинна і вторинна гіперальгезія після розрізу не модулюються низхідним впливом з RMM (рострального середнього відділу довгастого мозку). Відсутність внеску низхідних сприяючих впливів з RMM у вторинну гіперальгезію після розрізу ікроножного м'яза підтримує твердження про те, що викликаний розрізом біль включав механізми, відмінні від запального та нейропатичного болю. У доповнення до очевидних відмінностей післяопераційного або викликаною травмою болю від запального, вісцерального або нейропатичного болю, ці результати демонструють, що механізми, що беруть участь в післяопераційному болі (або болі, викликаному травмою), чітко відрізняються від інших видів болю. Далі, 7 можливість застосування конкретного фармакологічного (або іншого) втручання при лікуванні післяопераційного болю не прогнозується шляхом тестування вказаного фармакологічного засобу або втручання на моделях запального, вісцерального або нейропатичного болю. Зникнення болю у спокої і збереження болю при активності і у відповідь на механічні стимули біля ділянки рани також присутні у пацієнтів після операції (Moiniche, et al., Acta Anaesthesiol. Scand. 41: 785-9 (1997)). Дослідження свідчать про те, що біль у спокої і біль, що викликається внаслідок розрізу, ймовірно, передається різними популяціями висхідних волокон і/або різними рецепторами. Крім застосування місцевих анестетиків для інгібування цих викликаних реакцій, є декілька препаратів, які помітно зменшують біль при кашлі та русі після операції. Було показано, що попереднє лікування місцевим анестетиком для блокування болю під час експериментального розрізу спочатку запобігає болю, що продовжується, і первинній механічній гіперальгезії. Біль від розрізу також зникає, коли лідокаїн ін'єктується після травми. Однак у міру послаблення дії місцевого анестетика, первинна гіпералгезія повертається. У пацієнтів ін'єкції місцевих анестетиків, зроблені перед операцією, приблизно еквівалентні ін'єкціям, зробленим для зменшення болю після операції (Moiniche, et al., Anesthesiology 96: 725-41 (2002)). Клінічні експериментульні дослідження на добровольцях і преклінічна модель розрізу узгоджуються в тому, що введення місцевого анестетика перед або після розрізу приблизно еквівалентні. Активація центральних нейронів, що передають біль, під час розрізу і підвищена чутливість не є необхідними для видів поведінки, пов'язаних з болем, через декілька днів. Скоріше, у випадку розрізів, посилена реактивність центральних нейронів і біль потребують аферентної вхідної імпульсації, що продовжується, від місця розрізу. Представляється, що після послаблення дії будь-якого анальгезуючого лікування, проведеного перед розрізом, знов підвищується чутливість хірургічної рани та генеруються больові реакції (Pogatzki, et al., J. Neurophysiol 87: 721 (2002)). Ділянка гіперальгезії (включаючи не травмовану зону), викликану розрізами, також картували. Вторинна гіпералгезія (гіпералгезія поза ділянкою пошкодження) являє собою показник посиленої реактивності центральної нервової системи, тобто центральної сенсибілізації. Було також зазначено, що ділянка запальної гіперемії або почервоніння (можливо, внаслідок аксонних рефлексів), викликана розрізом, відрізнялася від ділянки гіперальгезії. На відміну від болю в спокої і первинної механічної гіперальгезії, велика ділянка гіперальгезії ніколи не формувалася, коли перед розрізом робили ін'єкцію місцевого анестетика. Більше того, її не можна було усунути ін'єкцією місцевого анестетика після розрізу. У пацієнтів після операції у деяких випадках певні види лікування значно зменшують ділянку гіперальгезії, але істотно не модифікують клінічні показники післяопераційного болю (бальні оцінки болю і споживання опіоїдів). 89610 8 Було показано, що при скороченні ділянки гіперальгезії після колектомії не відбувається істотного зменшення гострого болю, однак це пов'язано зі зменшенням кількості хворих, у яких розвинувся залишковий біль навіть через 6 місяців після колектомії (De Kock, et al., Pain 92: 373-80 (2001)). Застосування антитіла проти NGF для лікування хронічного вісцерального болю було описано (див. публікацію РСТ №WO 01/78698). Brennan et al. повідомляють про введення імуноадгезину ТrkА на щурячій моделі післяопераційного болю (див. Society for Neuroscience Abstracts 24(1-2) 880 (1998)). Всі наведені в даному описі посилання, включаючи патентні заявки і публікації, повністю включені як посилання. Даний винахід оснований на відкритті, що антагоністи NGF ефективні при лікуванні післяопераційного болю. Лікування спрямоване на один або декілька аспектів післяопераційного болю, як розкрито в даному описі. В одному аспекті винахід включає спосіб запобігання або лікування післяопераційного болю (що взаємозамінно називається як «біль після розрізу» або «посттравматичний біль») введенням антагоніста фактора росту нервів (NGF). Було показано відповідно до винаходу, що антагоністи NGF здатні інгібувати або блокувати біль, що виникає внаслідок післяопераційного болю, включаючи біль внаслідок операції або різаної рани, або травми. В іншому аспекті винахід включає способи зниження виникнення післяопераційного болю, полегшення післяопераційного болю, зменшення післяопераційного болю і/або затримки розвитку або прогресування післяопераційного болю в індивідуума, причому вказані способи включають введення ефективної кількості антагоніста NGF. В іншому аспекті винахід включає способи збільшення больового порога в індивідуума, що включають введення ефективної кількості антагоніста NGF. В іншому аспекті винахід включає способи посилення загоєння травматичної рани, викликаної операцією і/або травмою, в індивідуума, що включають введення ефективної кількості антагоніста NGF. У деяких варіантах реалізації біль у спокої пригнічується, полегшується і/або запобігається, у деяких варіантах реалізації механічно викликаний біль (включаючи біль в результат руху) пригнічується, полегшується і/або запобігається, і в деяких варіантах реалізації термічно викликаний біль пригнічується, полегшується і/або запобігається. У деяких варіантах реалізації механічно викликаний біль пригнічується, полегшується і/або запобігається введенням антитіла проти NGF. У деяких варіантах реалізації біль у спокої пригнічується, полегшується і/або запобігається введенням антитіла проти NGF. У деяких варіантах реалізації термічно викликаний біль пригнічується, полегшується і/або запобігається введенням антитіла проти NGF. У деяких варіантах реалізації алодинія (тобто, підвищена реакція (тобто, збільшена больова чутливість) на зазвичай не больовий стимул) пригнічується, полегшується і/або запобіга 9 ється, і/або гіпералгезія (тобто, підвищена реакція на зазвичай больовий або неприємний стимул) пригнічується, полегшується і/або запобігається. У ще одних варіантах реалізації алодинія і/або гіпералгезія є термічною або механічною (тактильною) за природою, або болем у спокої. У деяких варіантах здійснення, біль являє собою хронічний біль. В інших варіантах реалізації біль пов'язаний з ділянкою розрізу, рани або травми і/або ділянкою, розташованою близько до ділянки розрізу, рани і/або травми, в ній або біля неї. Антагоніст NGF, придатний для застосування у способах за винаходом, являє собою будь-який засіб, який може прямо або опосередковано привести до зниженої біологічної активності NGF. У деяких варіантах реалізації антагоніст NGF (наприклад, антитіло) зв'язує (фізично взаємодіє з) NGF, зв'язується з рецептором NGF (таким як рецептор trkA і/або р75) і/або зменшує (гальмує і/або блокує) низхідну передачу сигналів рецептором NGF (наприклад, інгібітори передачі сигналів кінази). Відповідно, в деяких варіантах реалізації антагоніст NGF зв'язує (фізично взаємодіє з) NGF. В іншому варіанті реалізації антагоніст NGF зв'язується з рецептором NGF (таким як рецептор trkA і/або р75). В інших варіантах реалізації антагоніст NGF зменшує (гальмує і/або блокує) низхідну передачу сигналів рецептором NGF (наприклад, інгібітори передачі сигналів кінази). В інших варіантах реалізації антагоніст NGF інгібує (зменшує) синтез і/або вивільнення NGF. В іншому варіанті реалізації антагоніст NGF являє собою антагоніст NGF, який не є імуноадгезином TrkA (тобто, є відмінним від імуноадгезину TrkA). В іншому варіанті реалізації антагоніст NGF відмінний від антитіла проти NGF. В іншому варіанті реалізації антагоніст NGF відмінний від імуноадгезину TrkA і відмінний від антитіла проти NGF. У деяких варіантах реалізації антагоніст NGF зв'язує NGF (такий як hNGF) і значно не зв'язується з спорідненими нейротропінами, такими як NT-3, NT4/5 і/або BDNF. У деяких варіантах реалізації антагоніст NGF вибраний з будь-якого одного або декількох: антитіла проти NGF, антисмислової молекули, направленої на NGF (включаючи анти смислову молекулу, направлену на нуклеїнову кислоту, що кодує NGF), анти смислову молекулу, направлену на рецептор NGF (такий як TrkA і/або р75) (включаючи антисмислову молекулу, направлену на нуклеїнову кислоту, що кодує рецептор NGF), сполуку, що інгібує NGF, структурний аналог NGF, домінантно-негативну мутацію рецептора TrkA і/або р75, який зв'язує NGF, антитіло проти TrkA, антитіло проти р75 та інгібітор кінази. В іншому варіанті реалізації антагоніст NGF являє собою антитіло проти NGF. У ще одних варіантах реалізації антитіло проти NGF є гуманізованим (таким як описане в даному описі антитіло Е3). У деяких варіантах реалізації антитіло проти NGF являє собою антитіло Е3 (як описано в даному описі). В інших варіантах реалізації антитіло проти NGF включає один або декілька CDR антитіла Е3 (наприклад, 1, 2, 3, 4, 5 або, в деяких варіантах реалізації, усі 6 CDR з Е3). В інших варіантах реалізації антитіло є людським. У ще одних варіантах реалізації антитіло проти NGF 89610 10 включає амінокислотну послідовність варіабельної ділянки важкого ланцюга, показану в таблиці 1 (SEQ ID NO:1) і амінокислотну послідовність варіабельної ділянки легкого ланцюга, показану в таблиці 2 (SEQ ID NO:2). У ще одних варіантах реалізації антитіло включає модифіковану константну ділянку, таку як константна ділянка, яка є імунологічно інертною, наприклад, не запускає опосередкований комплементом лізис, або не стимулює антитіло-залежну клітинно-опосередковану цитотоксичність (ADCC). В інших варіантах реалізації константна ділянка модифікована, як описано в Eur. J. Immunol. (1999) 29: 2613-2624; заявці РСТ №PCT/GB/01441 і/або в заявці на патент Великобританії №9809951.8. У деяких варіантах реалізації антагоніст NGF зв'язується з NGF. У ще одних варіантах реалізації антагоніст NGF являє собою антитіло, яке специфічно зв'язується з NGF (таким як людський NGF). У ще одних варіантах реалізації антитіло зв'язує по суті той самий епітоп NGF, що і антитіло, вибране з будь-якого одного або декількох з наступних мишачих моноклональних антитіл: МАb 911, МАb 912 і МАb 938 (див. Hongo, et al., Hybridoma 19: 215-227 (2000)). У деяких варіантах реалізації антагоніст NGF зв'язується з рецептором trkA. Антагоніст NGF може являти собою моноклональне антитіло проти людського NGF (анти-hNGF), яке здатне зв'язуватися з hNGF і ефективно інгібувати зв'язування hNGF з людським TrkA (hTrkA) і/або ефективно інгібувати активацію рецептора людського TrkA. Афінітет зв'язування антитіла проти NGF з NGF (таким як hNGF) може складати від приблизно 0,10нМ до приблизно 1,0нМ, від приблизно 0,10 до приблизно 0,80нМ, від приблизно 0,15 до приблизно 0,75нМ і від приблизно 0,18 до приблизно 0,72нМ. В одному варіанті реалізації афінітет зв'язування складає приблизно від 2нМ до 22нМ. У деяких варіантах реалізації, афінітет зв'язування становить приблизно 10нМ. В інших варіантах реалізації афінітет зв'язування складає менше, ніж приблизно 10нМ. В інших варіантах реалізації афінітет зв'язування становить приблизно 0,1нМ або приблизно 0,07нМ. В інших варіантах реалізації афінітет зв'язування складає менше, ніж приблизно 0,1нМ або менше, ніж приблизно 0,07нМ. В інших варіантах реалізації афінітет зв'язування приймає будь-які значення, менші, ніж приблизно з наступних: 100нМ, приблизно 50нМ, приблизно 10нМ, приблизно 1нМ, приблизно 500пМ, приблизно 100пМ, або від приблизно 50пМ до будь-яких з: приблизно 2пМ, приблизно 5пМ, приблизно 10пМ, приблизно 15пМ, приблизно 20пМ, або приблизно 40пМ. У деяких варіантах реалізації афінітет зв'язування приймає будь-яке значення з приблизно 100нМ, приблизно 50нМ, приблизно 10нМ, приблизно 1нМ, приблизно 500пМ, приблизно 100пМ, або від приблизно 50пМ, або менше, ніж приблизно 50пМ. У деяких варіантах реалізації афінітет зв'язування приймає будь-які значення, менші, ніж приблизно менше, ніж будь-який з приблизно 100нМ, приблизно 50нМ, приблизно 10нМ, приблизно 1нМ, приблизно 500пМ, приблизно 100пМ, або приблизно 50пМ. В інших варіантах 11 реалізації афінітет зв'язування становить приблизно 2пМ, приблизно 5пМ, приблизно 10пМ, приблизно 15пМ, приблизно 20пМ, приблизно 40пМ або більше, ніж приблизно 40пМ. Як добре відомо в даній галузі, афінітет зв'язування можна виразити у вигляді KD, або константи дисоціації, при цьому зростання афінітета зв'язування відповідає зменшенню KD. Афінітет зв'язування мишачого моноклонального антитіла 911 проти NGF (Hongo et al., Hybridoma 19: 215-227 (2000)) з людським NGF становить приблизно 10нМ, а афінітет зв'язування гуманізованого антитіла Е3 проти NGF (описаний тут) з людським NGF становить приблизно 0,07нМ. Антагоніст NGF можна ввести перед, під час і/або після операції, розрізу і/або поранення, які викликають або пов'язані з післяопераційним болем. У деяких варіантах реалізації антагоніст NGF вводять перед операцією, розрізом або нанесенням на рани. Введення антагоніста NGF можна здійснити будь-яким шляхом, відомим в даній галузі, включаючи: перорально, внутрішньовенно, підшкірно, внутрішньоартеріально, внутрішньом'язово, внутрішньосерцево, інтраспінально, інтраторакально, внутрішньочеревинно, інтравентрикулярно, сублінгвально, і/або трансдермально. У деяких варіантах реалізації антагоніст NGF являє собою антитіло проти NGF, а введення здійснюється одним або декількома з наступних шляхів: внутрішньовенно, підшкірно, за допомогою інгаляції, внутрішньоартеріально, внутрішньом'язово, внутрішньосерцево, інтравентрикулярно і внутрішньочеревинно. Введення може бути системним, наприклад, внутрішньовенним або локалізованим. У деяких варіантах реалізації антагоніст NGF вводять у дозі приблизно від 0,1 до 10мг/кг маси тіла, а в інших варіантах реалізації антагоніст NGF вводять у дозі приблизно від 0,3 до 2,0мг/кг маси тіла. В іншому аспекті винахід надає композицію для лікування і/або запобігання післяопераційного болю, що містить ефективну кількість антагоніста фактора росту нервів (NGF) в комбінації з одним або декількома фармацевтично прийнятними ексципієнтами. У деяких варіантах реалізації антагоніст NGF являє собою антитіло, яке специфічно зв'язується з молекулою NGF. В іншому варіанті реалізації антагоніст NGF являє собою будь-який антагоніст, що згадується в даному описі. В іншому аспекті винахід надає набір для використання в будь-якому з описаних тут способів. У деяких варіантах реалізації набір містить будьякий з описаних в даному описі антагоністів NGF у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм. В іншому варіанті реалізації набір додатково містить інструкції по застосуванню антагоніста NGF в будь-якому з описаних у даному описі способів. Фіг.1 являє собою графік, що відображає оцінку кумулятивного болю в спокої, за даними за 24год. до операції («початковий рівень»), через 2год. після операції («після операції») і через 1 та 2 дні після операції. «Контроль» відноситься до лікування антитілом проти NGF, a «911» відноситься до тварин, що отримували лікування антитілом 911 проти NGF у дозі 35мг/мг (що також на 89610 12 зивається "МАb 911") (Hongo et al., Hybridoma 19: 215-227 (2000)). Лікування антитілом проти NGF значно зменшувало післяопераційний біль у спокої. Фіг.2 являє собою графік, що відображає оцінку термічного болю (гіпералгезії) за даними за 24год. до операції («початковий рівень»), через 4год. після операції («після операції») і через 1 та 2 дні після операції. «Контроль» відноситься до лікування антитілом проти NGF, а «911» відноситься до тварин, що отримували лікування антитілом 911 проти NGF у дозі 35мг/мг. Лікування антитілом проти NGF значно зменшувало післяопераційну термічну гіпералгезію. Фіг.3 являє собою графік, що відображає оцінку механічного болю (гіпералгезії) у відповідь на механічну стимуляцію, за даними за 24год. до операції («початковий рівень»), через 3год. після операції («після операції») і через 1, 2 і 3 дні після операції. «Контроль» відноситься до лікування антитілом проти NGF, a «911» відноситься до тварин, що отримували лікування антитілом 911 проти NGF. Лікування антитілом проти NGF у дозі 7мг/мг зменшувало механічно викликаний післяопераційний біль. Фіг.4 являє собою графік, що відображає оцінку болю у спокої, за даними через 24год. після операції, і що показує, що лікування гуманізованим антитілом Е3 проти NGF у дозі 0,02мг/мг, 0,1мг/кг, 0,6мг/кг або 1мг/кг зменшувало біль. «*» вказує на статистично велику відмінність (р