Фармацевтичні композиції, що містять водорозчинні проліки пропофолу, та способи їх застосування

1. Застосування сполуки Формули І як медикаменту для забезпечення седації в свідомому стані у суб'єкта, яке включає введення суб'єкту, що потребує такого стану, сполуки формули І: Формула І O O Z+ P O O Z+ O 2 або її фармацевтично прийнятної солі, де кожний Z незалежно один від одного вибирають з групи, що включає водень, іон лужного металу та амін; де сполуку вводять у кількості від приблизно 2 мг/кг до менше ніж 15 мг/кг; і 3 86923 4 введення другого засобу, вибраного зі снодійних, 10. Застосування за п. 7, в якому сполуку формули знеболюючих та седативних засобів. І вводять шляхом парентерального вливання. 8. Застосування за п. 7, в якому другий засіб виби11. Застосування за п. 7, в якому сполуку формули рають з групи, що включає мідазолам, опіатні анаІ вводять шляхом однієї або більше ін'єкцій ударльгетики, пропофол та їх комбінації. них доз. 9. Застосування за п. 8, в якому другий засіб являє собою опіатний анальгетик, вибраний з групи, що включає меперидин, фентаніл та їх комбінації. Перехресне посилання на споріднені заявки Ця заявка підтверджує пріоритет, згідно з Кодексом законів США §119 (е), патентної заявки США № 60/370,213, зареєстрованої 8 квітня 2002 p., і патентної заявки США № 60/370,245, зареєстрованої 8 квітня 2002 p., опис кожної з яких включений в цю заявку у вигляді посилання у всій його повноті. Винахід стосується композицій, що містять водорозчинні проліки пропофолу, і способів введення таких проліків, включаючи способи індукування і підтримання подовжених періодів седації. Пропофол (2,6-діізопропілфенол) являє собою низькомолекулярне похідне фенолу, яке широко застосовують у якості снодійного або седативного засобу для внутрішньовенного застосування у введенні і підтриманні наркозу або седативного ефекту у людей та тварин. Його корисні властивості у якості анестезуючого засобу включають: зручність застосування внутрішньовенним шляхом, швидке настання і вихід з наркозу, швидке виведення з організму і такий профіль побічних ефектів, що робить його переважним порівняно з іншими ін'єкційними анестезуючими засобами, такими як барбітурати. Застосування ін'єкційних анестезуючих засобів взагалі, і, зокрема, пропофолу у введенні і підтриманні загального наркозу отримало широке визнання в області анестезії за останні 15 років. За науковими повідомленнями, внутрішньовенний наркоз пропофолом має декілька переваг перед попередніми способами, наприклад, більш прийнятне введення, оскільки пацієнтам не треба боятися масок, задушення або непереборного запаху летких анестезуючих засобів; швидке і прогнозоване відновлення після анестезії; простота регулювання глибини анестезії шляхом регулювання внутрішньовенної дози пропофолу; знижена ймовірність виникнення негативних реакцій порівняно з інгаляційними анестетиками; а також знижена дисфорія, нудота і блювання після виходу з наркозу (Padfield N.L., Introduction, History and Development, in: Padfield NL (Ed.) Ed., Total Intravenous Anesthesia, Butterworth Heinemann, Oxford 2000). На додаток до седативної і анестезуючої дії, пропофол має ряд інших властивостей, корисних для біологічного і медичного застосування. Наприклад, описана його протиблювотна дія (McCollum JSC et al, Anesthesia 43 (1988) 239), протиепілептична дія (Chilvers С.R., Laurie P.S., Anesthesia 45 (1990) 995) і протизудна дія (Borgeat et al, Anesthesiology 76 (1992) 510). Протиблювотна і протизудна дія звичайно проявляються при субгіп нотичних дозах, тобто, при дозах, що зумовлюють нижчі концентрації пропофолу у плазмі, ніж потрібні для седативного ефекту або для наркозу. З іншого боку, протиепілептична дія спостерігається в широкому діапазоні концентрацій у плазмі (Borgeat et al., Anesthesiology 80 (1994) 642). Крім того, було зроблене припущення, що пропофол, завдяки його протиокислювальним властивостям у біологічних системах, може бути корисним у лікуванні запальних захворювань, зокрема, запальних захворювань з респіраторним компонентом, і у лікуванні нейронних ушкоджень, пов'язаних з нейродегенерацією або травмою. Вважається, що такі захворювання пов'язані з виробленням видів бактерій, що реагують з киснем, і тому вони піддаються лікуванню антиоксидантами (див., наприклад, патент США 6,254,853, Hendler et al.). Пропофол звичайно виготовляють для клінічного застосування у вигляді масляної емульсії у воді. Препарат має обмежений термін придатності і виявив схильність до бактеріального або грибкового забруднення, що зумовлює випадки постхірургічних інфекцій (Bennett S.N. et al., N Eng. J Med 333 (1995) 147). Внаслідок густо-білого кольору препарату бактеріальне або грибкове забруднення не може бути виявлене простим візуальним оглядом ампули. Пропофол не тільки має низьку водорозчинність, але також викликає біль на ділянці ін'єкції, який часто доводиться полегшувати за допомогою місцевих анестетиків (Dolin S.J., Drugs and Pharmacology, in: N. Padfield, Ed., Total Intravenous Anesthesia, Butterworth Heinemann, Oxford 2000). Внаслідок його виготовлення у складі ліпідної емульсії, його внутрішньовенне застосування також пов'язане з небажаною гіпертригліцеридемією у пацієнтів, особливо у пацієнтів, що отримували довготривале вливання (Fulton В. і Sorkin E.M., Drugs 50 (1995) 636). Препарат у вигляді ліпідної емульсії також створює труднощі для його спільного застосування з іншими внутрішньовенними лікарськими засобами. Будь-які фізичні зміни препарату, наприклад, зміна розміру ліпідної краплі, може привести до змін у фармакологічних властивостях лікарського засобу і викликати побічні ефекти, такі як емболія легенів. Також при застосуванні пропофолу для анестезії описана значна кількість випадків асфіксії, що є, очевидно, залежною від дози, швидкості ін'єкції і премедикації (Reves, J.G., Glass, P.S.A., Lubarsky D.A., Non-barbiturate Intravenous Anesthetics. In: R.D. Miller et al., Eds, Anesthesia. 5th Ed. Churchill Livingstone, Philadelphia, 2000). Респіраторних на 5 86923 6 слідків застосування таких доз пропофолу, що Пацієнти віддають перевагу цій методиці, і вона є викликають наркоз, включаючи зниження дихальефективним способом надання седативної дії, ного об'єму і асфіксію, зазнають до 83% пацієнтів застосовуваного анестезіологом. (Bryson et al., Drugs 50 (1995) at 520). Відомо таПорівняно із седативними засобами, що широкож, що дози пропофолу, які викликають наркоз, ко застосовуються, такими як мідазолам або інші, спричиняють помітний гіпотензивний ефект, що є пропофол забезпечує подібний або кращий седазалежним від дози і концентрації в плазмі (Reves тивний ефект, що визначають шляхом оцінки якосet al., вище). Гіпотензія, пов'язана з піковими рівті седативного ефекту і/або проміжку часу, коли нями в плазмі пропофолу після швидкої ін'єкції пацієнти зазнавали необхідних рівнів седативного ударної дози, іноді потребує застосування кероваефекту (див. Fulton В. and Sorkin E.M., Drugs 50 них інфузійних насосів або розділення ударної (1995) 636). Швидше відновлення і подібна або дози наркозу на декілька менших поступово зросменша амнезія, пов'язана з пропофолом, роблять таючих доз. Крім того, короткий період несвідомойого привабливою альтернативою іншим седативсті, зумовлений ударними дозами наркозу, робить ним засобам, особливо для пацієнтів, що потрепропофол придатним лише для коротких медичбують лише короткого седативного ефекту. Проте, них операцій. На підставі усіх цих причин, проповнаслідок можливості гіперліпідемії, пов'язаної з фол для введення і/або підтримання наркозу звипрепаратами пропофолу, що застосовуються на чайно повинен використовуватися у специфічному цей час, а також розвитку звикання до його седадля кожного конкретного пацієнта режимі під нативних ефектів, корисність пропофолу для пацієнглядом анестезіолога, і лікарі-неанестезіологи чатів, що потребують більш тривалого ефекту, не так сто вважають його непридатним для амбулаторнодобре визначена. На підставі усіх цих причин, ісго застосування. нує клінічна необхідність у водних, стабільних На додаток до застосування у введенні і підпрепаратах безпечних седативних або снодійних триманні наркозу, пропофол успішно використозасобів, застосовуваних шляхом ін'єкцій або вливують у якості седативного засобу разом із місцевань. вою або регіонарною анестезією у свідомих Отримання водорозчинних і стабільних проліпацієнтів. Його седативні властивості також виконів пропофолу, описане у патенті США 6,204, 257 ристовують у діагностичних операціях, що є дисStella et al., дає можливість пристосувати їх для комфортними для свідомих пацієнтів, наприклад, вирішення описаних вище проблем і дослідити при колоноскопії або при візуалізуючих процедуфармацевтичні переваги водних проліків пропорах. Пропофол використовують у якості седативфолу при наданні і підтриманні седативного ефекного засобу для дітей, яких піддають діагностичту і наркозу у пацієнтів. Проліки за винаходом відним візуалізуючим процедурам або променевій різняються від пропофолу тим, що 1-гідроксигрупу терапії. Одна з нещодавніх розробок стосується пропофолу замінюють групою фосфонооксиметитакого застосування пропофолу для отримання льного ефіру: седативного ефекту, що регулюється пацієнтом. Не вдаючись в теорію, можна зробити припущення, що проліки зазнають гідролізу під дією лужних фосфатаз поверхні ендотеліальних клітин з вивільненням пропофолу. У патенті Stella показано, що проліки мають високу стабільність при рівнях pH, придатних для виготовлення фармацевтичних композицій, і швидко розкладаються in vivo у фізіологічних умовах. У першому аспекті винахід стосується способу індукування або підтримання загального наркозу у суб'єкта, що потребує такого стану. Спосіб включає введення щонайменше однієї ін'єкції ударної дози сполуки Формули І: або її фармацевтично прийнятної солі, при цьому кожний Ζ незалежно один від одного вибирають з групи, що включає водень, іон лужного 7 86923 8 металу та амін. Сполуку застосовують у кількості На Рис.1 показані середні виміряні концентравід >10 до ~50 мг/кг ваги тіла. ції у плазмі пропофолу, отримані після внутрішВ іншому аспекті винахід стосується способу ньовенних вливань за цільовою концентрацією індукування або підтримання загального наркозу. пропофолу (ліва панель), та концентрації пропоЦей спосіб включає введення ефективної кількості фолу після вливань Осполуки формули І, або її фармацевтично прийняфосфонооксиметилпропофолу динатрієвої солі тної солі, та введення другого анестезуючого або ("проліків"; права панель) у суб'єктів-людей. Це седативного засобу. дослідження було проведене на дев'яти добровоВ наступному аспекті винахід стосується спольцях чоловічої статі для демонстрації корисності собу індукування або підтримання загального нарвливання водного розчину Окозу у суб'єкта. Цей спосіб включає введення спофосфонооксиметилпропофолу динатрієвої солі луки формули І, або її фармацевтично прийнятної для індукування та підтримання загального наркосолі, у першій кількості, достатній для забезпечензу. ня втрати свідомості, та введення сполуки формуНа Рис.2 показані середні результати BISли І, або її фармацевтично прийнятної солі, у друіндексу (біспектрального індексу) та показники за гій кількості, достатній для підтримання втрати шкалою OAA/S, а також виміряні концентрації у свідомості. плазмі пропофолу, отримані після внутрішньовенВинахід також стосується способу надання суних вливань за цільовою концентрацією Об'єкту седативного ефекту. Цей спосіб включає фосфонооксиметилпропофолу динатрієвої солі у введення суб'єкту, що потребує такого ефекту, суб'єктів-людей. Це дослідження було проведене парентеральної ін'єкції ударної дози сполуки форна дванадцяти здорових добровольцях для демули І, або її фармацевтично прийнятної солі, у монстрації корисності вливання водного розчину кількості від ~2 мг/кг до ~15 мг/кг. О-фосфонооксиметилпропофолу динатрієвої солі В іншому аспекті спосіб забезпечення седації у для індукування та підтримання седації у свідомосуб'єкта включає введення суб'єкту, що потребує му стані. такої седації, парентерального вливання сполуки На Рис.3 показані середні зміни в BIS-індексі формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, добровольців-людей, що отримали ударну дозу 20 у кількості від ~5 до ~25 мг/хв. мг/кг О-фосфонооксиметилпропофолу динатрієвої В наступному аспекті винаходу спосіб забезсолі (AQ 20 мг/кг) порівняно з добровольцямипечення седації включає введення суб'єкту, що людьми, що отримали швидке вливання пропофопотребує такої седації, ефективної кількості сполулу, розраховане на отримання еквівалентного піку ки формули І, або її фармацевтично прийнятної BIS-індексу (еквівалент дипривана, 2,8мг/кг). Діагсолі, та введення другого анестезуючого або седарама показує, що застосування проліків може зативного засобу. безпечити настання седації та наркозу з такою ж В наступному аспекті винаходу спосіб лікуваншвидкістю, що й при застосуванні пропофолу, але ня щонайменше одного розладу, вибраного з груїх ефект є тривалішим та відрізняється більш попи, що включає епілептичний стан, нудоту або ступовим зникненням. блювоту, зуд, патологічні респіраторні стани, поНа Рис.4 показані середні зміни в BIS-індексі в'язані з окислювальним пошкодженням тканин, та добровольців-людей, що отримували ін'єкції ударпатологічні стани із запальним компонентом, них доз 5-30мг/кг О-фосфонооксиметилпропофолу включає введення суб'єкту, що потребує такого динатрієвої солі. Методика цього дослідження лікування, ефективної кількості сполуки формули І описана у прикладі 3. або її фармацевтично прийнятної солі. Детальний опис винаходу В наступному аспекті винахід стосується фарБуло виявлено, що рівень пропофолу у плазмі мацевтичної композиції, що включає анестетичну після вливань проліків пропофолу є значно ефеккількість сполуки формули І, або її фармацевтично тивнішим у пригніченні активності ЕЕГ (електроенприйнятної солі, другий анестезуючий або седатицефалограми) та забезпеченні снодійного ефекту вний засіб та фармацевтично прийнятний носій, у суб'єктів-людей, ніж рівень пропофолу у плазмі розріджувач або наповнювач. після вливань самого пропофолу (Рис.3). ПрекраВинахід також стосується фармацевтичної сні та несподівані властивості проліків у якості закомпозиції, що включає ефективну для протиблюсобу для вливань також були продемонстровані їх вотної дії кількість сполуки формули І, або її фарздатністю швидко індукувати та підтримувати семацевтично прийнятної солі, другий протиблювотдацію у свідомому стані у суб'єктів-людей, яка моний засіб та фармацевтично прийнятний носій, же швидко регулюватися за рахунок змінення розріджувач або наповнювач. швидкості вливання. В наступному аспекті винахід стосується фарЗгідно з першим варіантом здійснення винахомацевтичної композиції, що включає ефективну ду, загальний наркоз індукують або підтримують у для протизудної дії кількість сполуки формули І, суб'єкта шляхом парентерального вливання проліабо її фармацевтично прийнятної солі, другий проків пропофолу у кількості, достатній для забезпетизудний засіб та фармацевтично прийнятний ночення і/або підтримання втрати свідомості. Пролісій, розріджувач або наповнювач. ки являють собою сполуку формули І: Короткий опис малюнків 9 86923 10 ін'єкцій ударних доз становлять від ~ 2 мг/кг до менш ніж 15 мг/кг, та більш переважно від ~ 5 мг/кг до ~ 10 мг/кг. Індукування седації у суб'єкта в свідомому стані шляхом ін'єкції ударної дози сполуки формули І може потребувати вищої дози, ніж підтримання вже присутньої седації у свідомому стані. Так, наприклад, седація у свідомому стані може бути індукована у пацієнта ін'єкцією ударної дози від ~7,5 мг/кг до ~10 мг/кг і потім підтримуватися додатковими ін'єкціями ударної дози від ~2 до ~4 мг/кг. Якщо седація у свідомому стані має бути індукована або повинна підтримуватися шляхом або її фармацевтично прийнятну сіль, де кожпарентерального вливання, відповідні швидкості ний Ζ незалежно один від одного вибирають з грувливання сполуки формули І звичайно становлять пи, що включає водень, іон лужного металу та від ~5мг/хв до ~25 мг/хв, більш типово від ~7 мг/хв амін. Кожний Ζ переважно являє собою іон лужнодо ~20 мг/хв, та ще більш типово від ~7 мг/хв до го металу, зокрема, іон натрію. ~15 мг/хв. Як і у випадку введення шляхом ін'єкцій Сполука формули І може бути застосована ударних доз, швидкості вливання для індукування окремо або спільно з одним або більше додаткоседації у свідомому стані можуть бути вище, ніж вих активних засобів, наприклад, снодійних, знешвидкості для підтримання седації. Так, наприболюючих, протизапальних, амнезійних, міорелакклад, седація у свідомому стані може бути індукосантів та седативних засобів. вана у пацієнта вливанням зі швидкістю від ~7 Необмежуючі приклади таких додаткових замг/хв до ~25 мг/хв, а потім підтримуватися вливансобів включають мідазолам, фентаніл, меперидин ням зі швидкістю від ~5 мг/хв до ~15 мг/хв. та пропофол. Такі додаткові активні засоби можуть Тривалі періоди седації у свідомому стані бабути введені у склад фармацевтичної композиції, жані, наприклад, при процедурах, які можуть сприщо містить сполуку формули І, або можуть бути чиняти неприємні відчуття, наприклад, візуалізуючі застосовані у вигляді окремих фармацевтичних дослідження, під час яких суб'єктів заключають у препаратів. Композиція може включати сполуку вузьку ЯМР-камеру на тривалі періоди часу; колоформули І та один або більше додаткових анестеноскопія; хірургічні операції під спінальною анесзуючих або седативних засобів, необмежуючі притезією; хірургія ока та ін. клади яких включають мідазолам, фентаніл, мепеЯк засоби для вливань, сполуки формули І ридин та пропофол. мають відмінні властивості, і їх введення суб'єкту Якщо сполуку формули І вводять суб'єкту шляхом вливання, як буде зрозуміло фахівцям, шляхом парентерального вливання для підтриможе здійснюватися кількома шляхами. Напримання загального наркозу, типовий діапазон приклад, сполука може вводитися через внутрішньодатних доз становить від ~10 мг/хв до -35 мг/хв, венну "крапельницю". В альтернативі, можуть бути більш типовий - від ~ 15 мг/хв до ~30 мг/хв, та ще використані інфузійні насоси з електронним більш типовий - від ~ 15 мг/хв до -20 мг/хв. управлінням. У залежності від медичного признаВ іншому варіанті здійснення винаходу у сучення вливань та від індивідуальних потреб суб'єкта індукують або підтримують протягом триваб'єкта, швидкість вливання може час від часу релого періоду часу седацію у свідомому стані. Сегулюватися. Наприклад, суб'єкт, що потребує дація може бути індукована або може седації, в ході медичної процедури може потребупідтримуватися шляхом введення ефективної ківати підвищеної або зниженої швидкості вливання лькості сполуки формули І або її фармацевтично для відповідного регулювання глибини седації. прийнятної солі. Фахівцям у відповідній області Суб'єкт, що потребує наркозу, наприклад, може медицини буде зрозуміло, що на практиці для цьоспочатку отримати сполуку формули І у вигляді го варіанту здійснення може бути застосований ударної дози або при високій швидкості вливання будь-який придатний шлях введення. Шляхи введля досягнення швидкої втрати свідомості, а потім дення, придатні для цього аспекту винаходу, - при зниженій швидкості вливання для підтриманвключають, наприклад, пероральне та парентераня несвідомого стану під час медичної процедури; льне введення, при цьому парентеральне введенглибина наркозу, знов-таки, може регулюватися ня є переважним. Придатні шляхи парентеральношляхом підвищення або зниження швидкості влиго введення включають, наприклад, підшкірний, вання. Наприклад, для збільшення глибини нарковнутрішньом'язовий та, переважно, внутрішньозу у несвідомого суб'єкта швидкість вливання мовенний. Способи застосування, придатні для цього же бути підвищена до ~500 мг/хв на короткий аспекту винаходу, включають однократні ін'єкції період часу. ударних доз сполуки формули І або безперервні Варіації у швидкості вливання для даної провливання, які можуть здійснюватися протягом трицедури можуть бути заздалегідь визначені завдяки валих періодів часу. Тривалість вливання буде використанню програмованих інфузійних насосів зумовлена медичним призначенням таких вливань змінної швидкості. Тому можливе досягнення у та індивідуальними потребами суб'єкта, у залежсуб'єктів прогнозованих або фактичних рівнів споності від обставин. Відповідні рівні доз для індукулуки формули І (або пропофолу, що вивільняється вання або підтримання седації у суб'єкта в свідоз неї) у плазмі або місцевих концентрацій відповімому стані шляхом однократної або багатократних дно до вимог медичної процедури. Інфузійні насо 11 86923 12 си змінної швидкості також можуть бути застосовання суб'єктів, що страждають на епілептичний вані для такого введення сполуки формули І, що стан. Суб'єкту, що потребує такого лікування, ввоуправляється пацієнтом. Введення, що управлядять дозу сполуки формули І у кількості, достатній ється пацієнтом, може бути, наприклад, корисне для запобігання, пригнічення або полегшення епідля свідомих пацієнтів, що потребують седації, лептичного стану. Цей варіант здійснення винаходля контролю нудоти та блювоти, наприклад, пісду особливо корисний для лікування status epilepляхірургічної або пов'язаної з хіміотерапією при ticus. Придатні дози для лікування пацієнтів, що лікуванні раку, та для контролю локалізованого страждають на епілептичний стан, можуть змінюабо загального важковиліковного зуду, пов'язаного ватися від субгіпнотичних доз, описаних вище, до із сверблячими станами. вищих, гіпнотичних доз, відповідно до індивідуальФахівцям буде зрозуміло, що сполуки формуних потреб пацієнта. Індивідуальні придатні дози ли І, які є корисними для індукування та підтриможуть бути визначені фахівцями, зокрема, на мання наркозу та седації, як описано вище, також основі рекомендацій, наведених тут. Наприклад, будуть корисними для лікування інших медичних придатну дозу для несвідомого пацієнта у стані станів, відомих як такі, що піддаються лікуванню status eptiepticus можна визначити та відповідним пропофолом. Тому наступний аспект винаходу чином регулювати на основі спостереження за стосується способу пригнічення нудоти та блювоти судомною активністю мозку на електроенцефалоу суб'єкта, в якому сполуку формули І вводять суграмі, аналогічно способам, описаним нижче у б'єкту у кількості, достатній для пригнічення нудоти Прикладі 1. Наприклад, якщо епілептичний стан та блювоти. Цей аспект винаходу особливо корисмає лікуватися однократною або багатократними ний для застосування у випадках, коли суб'єкт ін'єкціями сполуки формули І, відповідні типові страждає на нудоту та блювоту, пов'язану з хіміодози становлять від ~ 0,1 мг/кг до 40 мг/кг, звичайтерапією при лікуванні раку, або коли суб'єкт но від ~ 1 мг/кг до ~30 мг/кг, та найчастіше від ~ 5 страждає на післяопераційну нудоту та блювоту. мг/кг до ~20 мг/кг ваги тіла. Наприклад, якщо епіСпосіб застосування сполуки у цьому аспекті вилептичний стан має лікуватися парентеральним находу включає ін'єкцію ударної дози або вливанвливанням сполуки формули І, відповідні типові ня з постійною або змінною швидкістю, як описано швидкості вливання становлять від ~ 1 мг/хв до вище. Сполуки можуть вводитися пероральним ~30 мг/хв, звичайно від ~ 2 мг/хв до ~20 мг/хв. або парентеральним шляхом, при цьому парентеУ наступному аспекті винахід стосується споральний, особливо внутрішньовенний шлях, є песобу інгібування окислення біологічного матеріалу, реважним. В цьому аспекті винаходу сполуки фов якому матеріал піддають контакту з ефективною рмули І переважно вводять у субгіпнотичних кількістю сполуки формули І. дозах, тобто, концентрації пропофолу у плазмі, що Винахід також стосується способу лікування досягаються після введення сполуки формули І, патологічного стану із запальним компонентом у не викликають втрати свідомості, і, якщо суб'єкт пацієнта, в якому пацієнтові вводять фармакологітакож не потребує седації, переважно не викликачно ефективну кількість сполуки формули І. Цей ють седації. Наприклад, якщо нудота або блювота варіант здійснення винаходу особливо корисний має лікуватися шляхом парентерального вливання для лікування патологічного стану нервової систесполуки формули І, відповідні типові швидкості ми, що включає запальний компонент. вливання будуть становити від ~1 мг/хв до ~20 У наступному аспекті винахід стосується спомг/хв, більш типові - від ~2 мг/хв до ~15 мг/хв. собу лікування патологічного респіраторного стану У наступному аспекті винахід стосується споу пацієнта, в якому пацієнтові вводять фармаколособу лікування зуду, пов'язаного із сверблячим гічно ефективну кількість сполуки формули І, вистаном у суб'єкта, в якому сполуку формули І ввозначеної вище. Цей варіант здійснення винаходу дять суб'єкту у кількості, достатній для запобіганособливо корисний при патологічних респіраторня, полегшення, або пригнічення локалізованого них станах, пов'язаних з окислювальним пошкоабо загального зуду. Спосіб застосування сполуки дженням тканин. у цьому аспекті винаходу включає ін'єкцію ударної У наступному аспекті винахід стосується сподози або вливання з постійною або змінною швидсобу лікування, в якому сполуку формули І, визнакістю, як описано вище. Сполуки можуть вводитичену вище, вводять суб'єкту у комбінації з цитосся пероральним або парентеральним шляхом, при татичним хіміотерапевтичним засобом, та в якому цьому парентеральний, особливо внутрішньовенсуб'єкт страждає на рак. ний шлях, є переважним. В цьому аспекті винахоДози, описані вище, є приблизними і не повиду сполуки формули І переважно вводять у субгіпнні розглядатися як обмеження винаходу. Фахівнотичних дозах, тобто, концентрації пропофолу у цям буде зрозуміло, що при визначенні дози до плазмі, що досягаються після введення сполуки уваги повинні прийматися багато факторів, що формули І, не викликають втрати свідомості, і, впливають на дію лікарського засобу, включаючи якщо суб'єкт також не потребує седації, переважно вік, стать, дієту та фізичний стан суб'єкта. не викликають седації. Наприклад, якщо зуд, поМетоди хімічного синтезу проліків пропофолу в'язаний із сверблячим станом, має лікуватися формули І з пропофолу описані у патенті США шляхом парентерального вливання сполуки фор6,204,257 Stella et al., опис якого включений в цю мули І, відповідні типові швидкості вливання бузаявку у вигляді посилання. Проліки пропофолу дуть становити від ~ 1 мг/хв до ~20 мг/хв, більш формули І є водорозчинними та можуть бути виготипові - від ~ 2 мг/хв до ~15 мг/хв. товлені у вигляді водних розчинів або інших зручСполука формули І, або її фармацевтично них фармацевтичних композицій. Такі композиції прийнятна сіль, може бути застосована для лікуможуть містити ефективну кількість сполуки фор 13 86923 14 мули І у комбінації з одним або більше фармацевВиявилося, що однократні ударні дози водотично прийнятних носіїв, наповнювачів, розріджурозчинних проліків формули І забезпечують втрату вачів і/або допоміжних речовин. Будь-яке фармасвідомості по суті з тією ж швидкістю, що й рівноцевтично прийнятне водне середовище може бути цінне швидке вливання пропофолу. Виявилося, що використане для виготовлення фармацевтичних однократні ударні дози сполук формули І не вискладів, наприклад, стерильна вода, фізіологічний кликають болю на ділянці ін'єкції та забезпечують розчин або суміш води та органічного розчинника, відносно тривалий період несвідомості. Крім того, такого як пропіленгліколь, етанол тощо. Концентвиявилося, що введення сполук формули І рідше рація проліків у складі найчастіше становить від ~ приводить до випадків апное та інших побічних 0,5 до ~20% (ваг./об.), переважно від ~ 1 до ~10%. ефектів, звичайно пов'язаних із використанням Склад також може містити антиоксидант для пропофолу. Ці фактори сприяють можливості ввеуникнення або зниження окислювального розкладення відповідних концентрацій сполук формули І дення проліків на водонерозчинні сполуки. У випау вигляді однократних, ударних доз, що є ефектидку застосування антиоксиданта його концентравними для індукування наркозу. ція найчастіше становить від ~ 0,1 до ~1% Концентрація проліків у препараті змінюється (ваг./об.). Можуть бути використані різноманітні у залежності від їх конкретного призначення та антиоксиданти, включаючи монотіогліцерол, глюзвичайно становить від ~0,5 до ~20% (ваг./об.), татіон, лимонну кислоту, аскорбінову кислоту, мебільш типово від ~ 1 до ~10%. Переважним спосотабісульфіт натрію, комплексони металів, такі як бом введення однократної ударної дози є внутріЕДТА, та інші антиоксиданти. шньовенна ін'єкція. Якщо композиції призначені для парентеральЗагальний наркоз може бути індукований у суного застосування, розчини переважно повинні б'єкта введенням однократної ударної дози сполубути виготовлені таким чином, щоб їх тонічність, ки формули І у кількості, достатній для забезпетобто, осмотичний тиск, по суті був таким самим, чення втрати свідомості. Подібним чином, як у нормальних фізіологічних рідинах, для того загальний наркоз може підтримуватися у суб'єкта щоб уникнути здуття після введення або швидкого введенням однократної або багатократних ін'єкцій поглинання композиції внаслідок різниці концентударних доз сполуки формули 1. Придатні ефекрацій іонів у композиції і у фізіологічних рідинах. тивні ударні дози звичайно становлять від ~10 до Якщо необхідно, може бути введений модифікатор ~50 мг/кг ваги тіла. Нижня межа діапазону придаттонічності у придатній кількості, яка може бути ної дози для загального наркозу звичайно буде визначена досвідченим фахівцем на основі дослістановити дещо вищу величину порівняно з дозадів за стандартними методиками. У випадку застоми, потрібними для седації у свідомому стані. Тасування модифікатора тонічності його кількість ким чином, хоча індивідуальна реакція пацієнта на складає від ~0,1 до ~1% (ваг./об.). Придатні модидію лікарського засобу буде залежати від багатьох фікатори тонічності включають хлорид натрію, факторів, як зрозуміло досвідченим фахівцям, догліцерин, борну кислоту, хлорид кальцію, декстрози, використовувані для індукування або підтризу, хлорид калію та інші. мання загального наркозу, переважно становлять pH препарату переважно підтримують на рівні, вище 10 мг/кг. Типові переважні діапазони вклющо забезпечує довготривалу стабільність препачають від >10 мг/кг до ~40 мг/кг, частіше від ~15 рату при кімнатній температурі. У більшості випадмг/кг до ~30 мг/кг ваги тіла. Індукування загального ків придатна pH становить від ~7 до ~10, переважнаркозу шляхом ін'єкції ударної дози може потрено щонайменше ~8,5. Розчин може бути бувати вищої дози, ніж підтримання наркозу набуферизований із використанням стандартного ступними ін'єкціями ударних доз. Так, наприклад, буфера, ефективного у діапазоні pH 7-10, наприударна доза від ~15 мг/кг до ~30 мг/кг може бути клад, карбонатного, фосфатного, боратного або використана для забезпечення втрати свідомості у гліцинового. Один з переважних буферів являє пацієнта, а після цього загальний наркоз може собою трометамін (2-аміно-2-гідроксиметил-1,3підтримуватися ін'єкціями ударних доз від ~10 пропандіол), відомий як TRIS. Кількість буфера, мг/кг до ~20 мг/кг. Численні фактори можуть вплинеобхідна у цьому випадку, складає від ~10 до ~25 вати на дію ліків та повинні прийматися до уваги ммоль. при визначенні дози, включаючи вік, стать, дієту та Препарат може також включати інші компонефізичний стан пацієнта. Досвідченому фахівцеві нти. Наприклад, у випадку багатодозної пляшечки буде нескладно визначити без зайвих досліджень препарат може містити консервант, такий як бенвідповідні схеми введення проліків пропофолу. зиловий спирт. Препарат також може містити доДози та режими введення не мають якихось спепоміжні розчинники, такі як поліетиленгліколь цифічних обмежень. Таким чином, препарат може (PEG 200, PEG 400), пропіленгліколь і/або етанол. бути введений будь-яким придатним шляхом, пеКонцентрації допоміжних розчинників можуть вареважно парентеральним. Придатні шляхи паренріюватися у широкому діапазоні, найчастіше від 0 терального введення сполуки формули І включадо ~20%. ють, без обмежень, підшкірний, Препарати можуть випускатися, наприклад, у внутрішньом'язовий та, переважно, внутрішньоскляних пляшечках, заздалегідь заповнених венний. шприцах або в ампулах. Препарати можуть вводиДоза сполуки формули І для введення однотися за допомогою стандартних розріджуючих кратної ін'єкції ударної дози може змінюватися з розчинів для внутрішньовенних ін'єкцій, наприметою досягнення різної тривалості седації у неклад, D5W, нормального сольового розчину або свідомому або свідомому стані, якої вимагає конклактованого розчину Рінгера. ретна медична процедура або індивідуальні меди 15 86923 16 лікування зуду можуть застосовуватися будь-яким чні потреби пацієнта. Наприклад, якщо потрібна придатним шляхом, та переважно застосовуються тривалість несвідомості ~25 хвилин, суб'єкт може внутрішньовенно. Придатні способи парентеральотримати однократну внутрішньовенну ударну ного введення включають, без обмежень, підшкірдозу ~20 мг/кг сполуки формули І. Якщо, наприний, внутрішньом'язовий та, переважно, внутрішклад, потрібна тривалість несвідомості ~45 хвиньовенний. лин, внутрішньовенна ударна доза може бути збіФармацевтичні композиції за винаходом також льшена до ~25 мг/кг. З іншого боку, для ефективні для забезпечення протиблювотного індукування седації у свідомому стані на період ефекту у суб'єкта. Придатні типові протиблювотні ~15-25 хвилин може бути використана ін'єкція ~10 композиції містять ефективну кількість сполуки мг/кг. Шляхом варіювання ударної дози сполуки формули І, другий протиблювотний засіб та фарформули І досвідчений фахівець може змінювати мацевтично прийнятний носій, розріджувач або тривалість седації у несвідомому і/або свідомому наповнювач. Допоміжні протиблювотні засоби, стані у даного суб'єкта відповідно до медичної придатні для застосування у фармацевтичних процедури, для якої її індукують. Додаткові варіації композиціях за винаходом, добре відомі фахівцям можуть бути здійснені шляхом спільного застосуі включають, без обмежень, антихолінергічні засовання додаткових лікарських засобів. Так, наприби, антигістамінергічні засоби, бутирофенони, феклад, якщо пацієнту має бути наданий седативний нотіазини, каннабіноїди, бензаміди, глюкокортикоефект ударною дозою 5-10 мг/кг сполуки формули їди, бензодіазепіни та серотонергічні антагоністи. І, глибина та тривалість седації може бути змінена Специфічні протиблювотні засоби включають, шляхом спільного застосування опіатних анальгенаприклад, атропін, гіосцин, дифенгідрамін, прохтиків, таких як меперидин або фентаніл. Придатна лорперазин, хлорпромазин, галоперидол, дропедоза фентанілу для спільного застосування може ридол, тетрагідроканнабінол, метоклопрамід, тристановити від ~0,1 до ~3 мкг/кг ваги тіла, переважметобензамід, дексаметазон, лоразепам та но від ~0,5 до ~2, більш переважно ~1,5 мкг/кг. одансетрон. Однократна ударна доза сполуки формули І є Крім того, фармацевтичні композиції за винаефективною для лікування нудоти або блювоти, ходом ефективні для забезпечення протизудного зокрема післяопераційної нудоти та блювоти (ПОефекту у суб'єкта. Придатні типові протизудні комНБ), та нудоти і блювоти, пов'язаної з хіміотерапіпозиції містять ефективну кількість сполуки форєю при лікуванні раку. Для досягнення протиблюмули І, другий протизудний засіб та фармацевтичвотного ефекту проліки переважно вводять у но прийнятний носій, розріджувач або наповнювач. субгіпнотичних дозах, тобто, концентрації пропоДопоміжні протизудні засоби, придатні для застофолу у плазмі, що досягаються після введення сування у фармацевтичних композиціях за винапроліків, не викликають втрати свідомості, і, якщо ходом, добре відомі фахівцям і включають, наприсуб'єкт також не потребує седації, переважно не клад, антигістаміни та кортикостероїди. викликають седації. Приблизні ударні дози для Інші активні компоненти можуть бути присутні ін'єкції сполуки формули І, що пригнічують нудоту у препаратах за винаходом або можуть застосовуабо блювоту, становлять від ~ 0,1мг/кг до ~15 ватися спільно з ними. Додаткові активні компонемг/кг, переважно від ~ 1 мг/кг до ~10 мг/кг, та більш нти включають, без обмежень, снодійні, знеболюпереважно від ~ 1 мг/кг до ~5 мг/кг. Препарати для ючі, протизапальні, амнезійні, міорелаксанти та лікування нудоти або блювоти можуть вводитися седативні засоби. Необмежуючі приклади включабудь-яким придатним шляхом, та переважно ввоють тіопентон, метогекситон, діазепам, мідазолам,дяться парентерально. Придатні способи паренкетамін, етомідат, пропофол, дроперидол, морфін, терального введення включають, без обмежень, петидин, фентаніл, меперидин, алфентаніл, суфепідшкірний, внутрішньом'язовий та, переважно, нтаніл та реміфентаніл. Придатні кількості таких внутрішньовенний. активних компонентів можуть бути визначені фахіОднократна ударна доза сполуки формули І вцями за допомогою не більш ніж стандартних також є ефективною для лікування зуду. Фармацеекспериментів. втичні композиції для лікування зуду включають Препарати можуть випускатися, наприклад, у ефективну кількість сполуки формули І, достатню скляних пляшечках, заздалегідь заповнених для запобігання або пригнічення зуду, та фармашприцах або в ампулах. Препарати можуть вводицевтично прийнятний носій, розріджувач або напотися за допомогою стандартних розріджуючих внювач. Такі композиції можуть застосовуватися розчинів для внутрішньовенних ін'єкцій, наприбудь-яким придатним шляхом, та переважно заклад, D5W, нормального сольового розчину або стосовуються внутрішньовенно. Проліки переважлактованого розчину Рінгера. но вводять у субгіпнотичних дозах, тобто, конценПриклади трації пропофолу у плазмі, що досягаються після Наступні приклади наведені для більш детавведення сполуки формули І, не викликають втрального пояснення винаходу. Ці приклади повинні ти свідомості, і, якщо суб'єкт також не потребує розглядатися лише як ілюстративні, а не обмежуседації, переважно не викликають седації. Приючі. 2%-ний водний розчин О-фосфонооксиметилблизні ударні дози ін'єкції сполуки формули І для пропофолу виготовляли у вигляді композиції, лікування зуду становлять від ~ 0,1 мг/кг до ~15 представленої нижче у Таблиці 1. мг/кг, переважно від ~ 1 мг/кг до ~10 мг/кг, та більш переважно від ~ 1 мг/кг до ~5 мг/кг. Препарати для 17 86923 Таблиця 1 Компонент О-фосфонооксиметил-пропофол Хлорид натрію Монотіогліцерин TRIS, за стандартом USP (трометамін) pH Концентрація 2% (20 мг/мл) 0,4% 0,5% 20 ммоль 9±0,5 Приклад 1 Цей приклад порівнює ефекти внутрішньовенних вливань за цільовою концентрацією (ВЦК) пропофолу та О-фосфонооксиметилпропофолу динатрієвої солі (AQUAVAN™) на електричну активність мозку та свідомість здорових добровольців чоловічої статі. У 20-мл пляшечці приготували стерильний розчин, що містив 20 мг/мл AQUAVAN™ та 0,4% ваг. NaCl. pH розчину відрегулювали до 8,6±0,4 з використанням НСl або NaOH, у залежності від потреби. Дев'ять добровольців чоловічої статі (віком від 19 до 35 років, вагою тіла від 70 до 86 кг) отримували пропофол у вигляді вливань за цільовою концентрацією (ВЦК) при трьох різних цільових концентраціях протягом 60 хвилин. Після 14денного періоду вимивання ті самі добровольці отримували ВЦК-вливання AQUAVAN™ з ідентичними цільовими концентраціями пропофолу ("перевернутий" план експерименту). Схема вливання включала лінійно підвищувану концентрацію пропофолу до 5 мкг/мл протягом перших 20 хвилин, цільову концентрацію 3 мкг/мл протягом наступних 20 хвилин та цільову концентрацію пропофолу у 18 плазмі 1,5 мкг/мл протягом наступних 20 хвилин. Через 60 хвилин вливання припиняли. ЕЕГ записували з використанням системи САТЕЕМО, а аналіз даних виконували на основі відведень O1-Cz. Усіх суб'єктів тестували кожні 1,5 хвилини на втрату та відновлення свідомості (LOC та ROC), а також на втрату та відновлення рогівкового рефлексу (LOCR та ROCR). Зразки артеріальної крові відбирали через заздалегідь визначені інтервали часу протягом 240 хвилин після початку вливання. Концентрації у плазмі AQUAVAN™ та пропофолу вимірювали, користуючись валідованим методом аналізу LC/MS/MS та валідованим методом аналізу HPLC-FL (див. Рис. 1). При підвищенні концентрацій у плазмі пропофолу обидві групи показали зниження медіанної частоти спектра (MPF) в ЕЕГ та зсув від aдіапазон-домінованої ЕЕГ у бік d-діапазондомінованої ЕЕГ. Хоча в обох групах були досягнуті схожі концентрації пропофолу у плазмі, але спостерігалося більше зниження MPF для пропофолу в плазмі, отриманого з вливання AQUAVAN™, порівняно з пропофолом у плазмі, отриманим з вливання пропофолу, і цей ефект тривав довше після того, як вливання були припинені. Клінічні параметри також ілюструють ефективність вливань AQUAVAN™: Суб'єкти, що отримували вливання AQUAVAN™, показали настання наркозу приблизно у той самий час після початку вливання, що й суб'єкти, які отримували вливання пропофолу. Ефекти AQUAVAN™ також були більш тривалими, ніж ефекти пропофолу, як показано нижче у таблиці 2: Таблиця 2 Час (хв.) до: LOC LOCR ROCR ROC AQUAVAN™ 9±2 16±5 46±15 73±13 Приклад 2 У цьому прикладі показані ефекти вливань за цільовою концентрацією (ВЦК) AQUAVAN™ на рівні уваги та седації здорових добровольців. Стерильний розчин AQUAVAN™ готували, як описано вище у Прикладі 1. Досліджували шістьох добровольців жіночої статі (віком 28±3 років, вагою 57±4 кг) та шістьох чоловічої статі (віком 32±6 років, вагою 78±9 кг). ВЦК-вливання AQUAVAN™ протягом 2 годин забезпечило адекватну седацію. Вибрана початкова цільова концентрація пропофолу, що вивільняється з AQUAVAN™, становила 1,8 мкг/мл. Седацію оцінювали як адекватну, якщо, згідно з модифікованою Оцінкою Спостерігача за Шкалою Уваги та Седації (OAA/S), показник за шкалою OAA/S становив 2-3. Через 60 хвилин цільову концентрацію підвищували до 2,4 або 3 мкг/мл, якщо показник за шкалою OAA/S становив 4 або 5, відповідно, або знижували до 1,4 мкг/мл, якщо показник за шкалою OAA/S становив 0-1. За допомогою монітора As Пропофол 13±2 19±6 32±10 47±10 pect® A-1000 та двох фронтальних електричних відведень записували величини BIS-індексу. Вимірювали ЕКГ, кров'яний тиск, частоту серцевих скорочень, ступінь насичення гемоглобіну артеріальної крові киснем (SаО2) та GPI (глікозил фосфатидиліноситол), а також концентрації пропофолу в плазмі. Усі величини наведені у вигляді середніх величин ±стандартне відхилення. Кількість AQUAVAN™, що вливали протягом 2 годин, склала 2534±506 мг. Показник за шкалою OAA/S через 60 хвилин склав 3,7±1,1. Через 60 хвилин цільову концентрацію довелося підвищити до 2,4 мкг/мл у 7 добровольців та до 3,0 мкг/мл у 2 добровольців. На Рис.2 показані середні результати для BIS-індексу та OAA/S, а також виміряні концентрації пропофолу у плазмі. Через 4,2±2,5 хвилин після зміни цільової концентрації ВЦК показник за шкалою OAA/S дійшов до цільового діапазону 2-3. Через 18±3 хвилин після припинення вливання добровольці відновилися до показника 5 за шкалою OAA/S. Величини BIS знижувалися 19 86923 20 паралельно зі зниженням показників OAA/S від влення (ROC) свідомості та тривалість несвідомо96±2 перед вливанням до 74±13 протягом першої сті (DOU). Реєстрували негативні явища. години та до 64±14 протягом другої години влиСтатистичний аналіз виконували з використанням вання. Виміряні концентрації пропофолу у плазмі критерію знакових рангів Уілкоксона, U-критерію склали 1,2±0,39 та 1,9±0,66 мкг/мл протягом перМанна-Уітні, критерію хі-квадрат та кореляції Піршої та другої години вливання, відповідно. Систосона, у належних випадках. лічний кров'яний тиск знизився від 134±14 до У групах 5 та 10 мг/кг AQUAVAN™ не було до106±10 мм рт. ст. або на 21%. Частота серцевих сягнуто LOC. У групах 20 та 25 мг/кг AQUAVAN™ скорочень підвищилася з 64±14 до 72±8 або на усі суб'єкти досягли LOC. Суттєвої різниці у часі 13%. досягнення LOC між AQUAVAN™ та пропофолом Ці результати показують, що вливання не було. ROC настало суттєво пізніше, та DOU AQUAVAN™ може проводитися для підтримання була суттєво довша для AQUAVAN™ порівняно з адекватного рівня седації при показнику за шкапропофолом (Таблиця 3). У той час як настання та лою OAA/S 2-3 протягом 2 годин. При використанні зниження BIS було подібним для обох препаратів, способу вливання ВЦК, після підвищення цільової BISpeak для AQUAVAN™ настав пізніше, ніж для концентрації у крові швидко настає підвищення пропофолу (AQUAVAN™: 630±225; пропофол: рівнів седації. 358±315, р