Комбіноване лікування цукрового діабету

Реферат: Винахід належить до комбінованого застосування (2R,4аR,10bR)-6-(2,6-диметоксипіридин-3-іл)9-етокси-8-метокси-1,2,3,4,4а,10b-гексагідрофенантридин-2-олу або його фармацевтично прийнятної солі та римонабанту або його фармацевтично прийнятної солі для лікування цукрового діабету типу 2. UA 100497 C2 (12) UA 100497 C2 UA 100497 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Винахід стосується комбінацій відомого інгібітору ФДЕ4 з однією або двома іншими активними сполуками, які призначені для лікування цукрового діабету типу 2 і/або цукрового діабету типу 1, винахід також стосується фармацевтичних композицій, комбінованих продуктів і наборів, які містять зазначені комбінації, застосування таких комбінацій для лікування цукрового діабету типу 2 і/або цукрового діабету типу 1. Передумови створення даного винаходу Захворюваність цукровим діабетом зростає в усьому світі й за даними Всесвітньої організації охорони здоров'я досягає епідемічного рівня. Клінічний прояв і прогресування діабету часто значно розрізняється в різних країнах і звичайно відрізняється в етнічних групах в одній і тій же країні. У даний час від діабету страждають 151 мільйонів чоловік в усьому світі, і число захворілих за оцінками до 2025 р досягне 300 мільйонів чоловік. Існують дві основні форми діабету. Діабет типу 1 (інсулінозалежний цукровий діабет, IDDM) є, по-перше, наслідком аутоімунно-опосередкованої деструкції β-клітин підшлункової залози, що приводить до абсолютної недостатності інсуліну. По-друге, він є найпоширенішим хронічним захворюванням у дітей. Навпаки, діабет типу 2 (інсулінонезалежний цукровий діабет, NIDDM) характеризується резистентністю до інсуліну й порушеною секрецією інсуліну. Значна частина індивідуумів з початковим діагнозом діабет типу 2 згодом переходить у групу діабету типу 1, при якому спостерігається аутоімунна відповідь проти β-клітин. Оскільки в розвитку діабету приймають участь генетичні фактори, захворювання характеризується строгою сімейною спадковістю. Хоча встановлені моногенні синдроми резистентності до інсуліну, причиною яких є певний ген, такі випадки спостерігаються надзвичайно рідко. Припускають, що більш загальною причиною діабету є полігенія. Крім того, існують фактори ризику, пов'язані з поведінкою і способом життя. Діабет типу 2 звичайно є найпоширенішим у зв'язку із сидячим способом життя та ожирінням. Одним з основних доказів ролі поведінкових факторів в етіології діабету є швидке зростання захворюваності в популяцій, які швидко розвиваються за зразком культури Західних країн (у країнах, які піддаються "вестернізації"). Така переорієнтація до західного способу життя звичайно супроводжується ожирінням, зниженням фізичної активності й зміною дієти вбік споживання калорійної їжі, яка містить жир і прості вуглеводи. Концентрація глюкози в плазмі звичайно знаходиться у відносно вузькому інтервалі, незважаючи на значні зміни в джерелах живильних речовин (наприклад, їжа) і потреби в живильних речовинах (наприклад, після фізичного навантаження). Після нічного голодування в інсулінонезалежних тканинах, мозку (50 %) і внутрішніх органах (25 %) відбувається основна утилізація глюкози по всьому організму. В інсулінозалежних тканинах, жировій тканині та первинних скелетних м'язах відбувається утилізація інших 25 % глюкози. Такий високий рівень споживання глюкози компенсується при вивільненні глюкози з підшлункової залози. У відповідь на гіперглікемію після їжі індукується секреція інсуліну підшлунковою залозою, і комбінація гіперінсулінемії із глікемією прискорює споживання глюкози (внутрішніми та периферичними тканинами, первинними м'язами) і пригнічує продукцію глюкози в печінці. У зв'язку із цим надалі порушення на рівні β-клітин, м'язів і печінки приводять до розвитку непереносимості глюкози та цукрового діабету. Всі аномалії при розвитку діабету головним чином відбуваються в результаті порушення балансу між чутливістю до інсуліну та секрецією інсуліну. Початкова стадія діабету характеризується порушеною переносимістю глюкози та глікемією після їжі. У міру розвитку захворювання спостерігається гіперглікемія після голодування. Найбільш ранні детектовані аномалії при NIDDM пов'язані зі зниженням відповідної реакції організму на інсулін. Оскільки підшлункова залоза деякою мірою підсилює секрецію інсуліну та компенсує резистентність до інсуліну, то переносимість глюкози залишається в нормі. Однак згодом β-клітини втрачають здатність секретувати інсулін з високою швидкістю та резистентність до інсуліну приводить до розвитку порушеної переносимості до глюкози й в остаточному підсумку до цукрового діабету. Причина "виснаження" підшлункової залози залишається невідомою, однак порівняно недавно було встановлено, що при збільшенні рівня кисневих радикалів при стресі спостерігається ліпо- і глюкотоксичність. Резистентність до інсуліну при NIDDM розвивається в печінці та периферичних тканинах. У відповідь на ендогенну секрецію або екзогенне введення інсуліну продукування глюкози в печінці не здатне компенсувати рівень до нормального й споживання глюкози м'язами знижується. Збільшення швидкості вивільнення глюкози з печінки пов'язано головним чином зі збільшенням глюкогенезу. Описано множину порушень у дії інсуліну в м'язах на клітинному рівні, включаючи зниження активності інсулінорецепторної тирозинкінази, зниження транспорту глюкози та зниження активностей глікогенсинтази й піруватдегідрогенази. Аномалії пов'язані з порушенням двох 1 UA 100497 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 основних внутрішньоклітинних метаболічних шляхів утилізації глюкози: синтезу глікогену та окислювання глюкози. На ранніх стадіях NIDDM основне порушення полягає в нездатності інсуліну прискорювати споживання глюкози та зберігати її у вигляді глікогену. Одним з потенційних механізмів, які пояснюють непереносимість до глюкози, є збільшення рівня вільних жирних кислот, хронічно низький рівень активації імунної системи (підвищений рівень TNFα і IL6), зміна швидкості кровотоку в скелетних м'язах, збільшення перетворення аміліну на нерозчинну амілоїдну форму й токсичність глюкози. Діабет пов'язаний з різними фізіологічними порушеннями, такими як гіпертензія та дисліпідемія. При діабеті також збільшується ризик захворювання великих судин (захворювання коронарних артерій, інсульт, ампутація) і дрібних судин (сліпота, ниркова недостатність, нейропатія). Інфаркт міокарда, інсульт або ниркова недостатність приводять до летального результату в більше 70 % хворих діабетом. Висока смертність і важкий ступінь нейропатії, пов'язані з діабетом, приводять до необхідності активного медичного втручання. Існує декілька способів лікування діабету. Першим способом є зміна способу життя з метою поліпшення чутливості до ендогенного інсуліну. При цьому рекомендується збільшення фізичної активності та зниження маси тіла з використанням спеціальної дієти, а також зміна способу життя. На жаль, більшість людей з діагнозом цукрового діабету не знайомі із принципами харчування й не здатні підтримувати строгу дієту. Інший спосіб лікування включає збільшення біодоступності інсуліну при введенні екзогенного інсуліну, аналогів інсуліну та стимуляторів секреції інсуліну, таких як сульфонілсечовини. Вважають, що початковою дією сульфонілсечовини є деполяризація βклітин підшлункової залози за рахунок блокування АТФ-залежних калієвих каналів, що викликає викид іонів кальцію та стимулює секрецію інсуліну. Ефективними антигліперглікемічними агентами є бігуаніди, з яких найбільш часто використовується метформін. Метформін знижує глюконеогенез гепатоцитів і рівень вивільнення глюкози з печінки. Встановлено, що при введенні пероральних антидіабетичних засобів, таких як сульфонілсечовини та метформін, у режимі монотерапії або в комбінації спостерігається зниження рівня глюкози в плазмі натще, але гіперглікемія після їжі переважає в більш ніж 60 % пацієнтів і ймовірно пов'язана з безперервним підвищенням рівня гемоглобіну А1с. Інгібітори α-глюкозидази, наприклад, акарбоза й міглітол в основному діють на гіперглікемію після їжі. Лікування цукрового діабету інгібіторами α-глюкозидази засновано на вповільненні деградації крохмалю й сахарози в кишечнику. Ці вуглеводи повинні гідролізуватися αглюкозидазами до моносахаридів перед їх переносом через слизувату тонкого кишечнику. Оборотне інгібування глюкозидаз у щітковій облямівці слизуватої приводить до перерозподілу абсорбції вуглеводів з нижнього відділу кишечнику на більш розширену поверхню за всією довжиною тонкого кишечнику. Це явище супроводжується вповільненням абсорбції моносахаридів і зниженням рівня глюкози в крові після їжі. Іншим класом протидіабетичних лікарських засобів є тіазолідиндіони, такі як розиглітазон і піоглітазон, які є сенсибілізаторами інсуліну, і діють за рахунок активації γ-рецептора, який активується проліфератором пероксисоми (РРАRγ). РРАRγ головним чином експресується в жировій тканині, відіграє важливу роль в адипогенезі й модифікує синтез і зберігання жирних кислот. Зв'язування розиглітазону із РРАRγ приводить до зниження продукування ендогенної глюкози й збільшенню споживання глюкози в крові. Таке збільшення підвищує чутливість скелетних м'язів, печінки й жировій тканині до інсуліну. Поліпшення метаболізму глюкози при лікуванні розиглітазоном строго корелює зі зниженням метаболізму вільних жирних кислот у плазмі. Стимуляція розиглітазоном рецептора РРАRγ у жировій тканині й наступна диференціація адипоцитів приводить до утворення великого числа більш дрібних адипоцитів, які проявляють більш високу чутливість до інсуліну й продукують меншу кількість вільних жирних кислот, TNFα і лептину. У міжнародному патенті WO9914239 описані композиції для лікування цукрового діабету та ожиріння. Композиції містять принаймні два активних агенти з А, В та С, де принаймні один агент А є гормоном, який стимулює продукування цАМФ, принаймні один агент В є речовиною, що інгібує розпад циклічного нуклеотиду, і принаймні один агент С є гормоном, що стимулює продукування цГМФ. У міжнародній заявці WO0135979 описане спільне застосування інгібіторів ФДЕ3 і ФДЕ4 для лікування ожиріння. У міжнародній заявці WO0213798 описане застосування селективного інгібітору цГМФ ФДЕ5 для лікування синдрому резистентності до інсуліну, який визначений як одночасна наявність двох або більше захворювань, вибраних із групи, яка включає дисліпідемію, гіпертензію, цукровий діабет типу 2, порушення переносимості до глюкози, спадкоємний діабет, гіперурикемію і/або подагру, прокоагулюючий стан, атеросклероз і 2 UA 100497 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 тулубне ожиріння. У заявці DЕ 10150517 (яка знаходиться на розгляді) описані похідні тетрагідропіридазин-3-ону, які можна використовувати при лікуванні цукрового діабету. У міжнародній заявці WO2005023253 описано декілька інгібіторів ФДЕ4, призначених для лікування цукрового діабету. У статті "Diabetes 47", стор.570-575 (1998), описано, що пентоксифілін і роліплан проявляють ефективність при лікуванні аутоімунного діабету або інших станів, який характеризуються надлишковим продукуванням запальних цитокінів. В об'єкті даного винаходу описані комбінації та способи лікування, які з одного боку дозволяють підвищити ефективність лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1 іншими відомими антидіабетичними сполуками, а з іншого боку використовувати переваги дії інгібіторів ФДЕ4. Докладний опис варіантів здійснення винаходу Винахід стосується застосування селективного інгібітору ФДЕ4 (2R, 4aR, 10bR)-6-(2,6диметоксипіридин-3-іл)-9-етокси-8-метокси-1,2,3,4,4a, 10b-гексагідрофенантридин-2-олу, у даному контексті "сполука А", або його фармацевтично прийнятної солі в комбінації з однією або двома іншими активними сполуками або їх фармацевтично прийнятними солями, які призначені для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, і зазначені комбінації здійснюють сприятливу дію при лікуванні цукрового діабету типу 2 і/або типу 1 у порівнянні з лікуванням тільки одним селективним інгібітором ФДЕ4 (2R, 4aR, 10bR)-6-(2,6диметоксипіридин-3-іл)-9-етокси-8-метокси-1,2,3,4,4a, 10b-гексагідрофенантридин-2-олом або тільки однією зазначеною вище активною сполукою(сполуками). Отже, у першому об'єкті даного винаходу пропонується фармацевтична композиція, яка містить фармацевтичний склад, який включає сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, одну іншу активну сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, причому зазначена композиція призначена для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, і принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. У першому варіанті здійснення даного винаходу пропонується фармацевтична композиція, яка містить фармацевтичний склад, який включає кількість сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі, кількість однієї іншої активної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, яку можна використовувати для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, причому перша кількість і друга кількість разом становлять ефективну кількість для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, і принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. Відповідно, у другому об'єкті даного винаходу пропонується фармацевтична композиція, яка містить фармацевтичний склад, який включає сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, дві інші активні сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, які призначені для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, і принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. У другому варіанті пропонується фармацевтична композиція, яка містить фармацевтичний склад, який включає кількість сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі, кількості двох інших активних сполук або їх фармацевтично прийнятних солей, які призначені для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, причому перша, друга та третя кількість разом становлять ефективну кількість для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, і принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. Вищевказані фармацевтичні композиції призначені для введення сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі разом з однією або двома іншими активними сполуками або їх фармацевтично прийнятними солями, які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, і входять до складу однієї композиції. В іншому варіанті сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль і одна або дві інші активні сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, входять до складу окремих складів, при цьому принаймні один з таких складів містить сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, і принаймні один склад містить одну або дві інші активні сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1. Таким чином, у даному винаході пропонуються: Комбінований продукт, який містить наступні компоненти: (А) сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль; і (В) одну іншу активну сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, яка використовується для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, при цьому кожний з компонентів (А) і (В) одержують у вигляді суміші принаймні з однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною. В одному варіанті зазначеного комбінованого продукту пропонується комбінований продукт, який містить наступні компоненти: (А) кількість сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі; 3 UA 100497 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 і (В) кількість однієї іншої активної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, яка використовується для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, причому, перша та друга кількості разом складають ефективну кількість для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1 і де кожний з компонентів (А) і (В) знаходиться в суміші із принаймні однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною. Комбінований продукт, який містить компоненти: (А) сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, і (В) одну іншу активну сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, яка використовується для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, і (С) ще одну іншу активну сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, при цьому кожний з компонентів (А), (В) і (С) одержують у суміші принаймні з однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною. В іншому варіанті зазначеного комбінованого продукту пропонується комбінований продукт, який включає компоненти: (А) кількість сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі, і (В) кількість однієї іншої активної сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі, які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, і (С) кількість ще однієї іншої активної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, при цьому перша, друга й третя кількості разом становлять ефективну кількість для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, і при цьому кожний з компонентів (А), (В) і (С) одержують у суміші принаймні з однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною. Набір, який містить компоненти: (А) фармацевтичний склад, який включає сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль у суміші принаймні з однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, і (В) фармацевтичний склад, який включає одну іншу активну сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, у суміші принаймні з однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною. У ще одному варіанті зазначеного набору пропонується набір, який містить компоненти: (А) фармацевтичний склад, який включає кількість сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі в суміші принаймні з однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, і (В) фармацевтичний склад, який включає кількість однієї іншої активної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1 у суміші принаймні з однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, причому перша та друга кількість разом становлять ефективну кількість для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1. Набір, який містить компоненти: (А) фармацевтичний склад, який включає сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль у суміші принаймні з однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, і (В) фармацевтичний склад, який включає кількість однієї іншої активної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, у суміші принаймні з однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, і (С) фармацевтичний склад, який включає ще одну іншу активну сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль, яка використовується для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, у суміші із принаймні однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною. В одному варіанті зазначеного набору пропонується набір, який містить компоненти: (А) фармацевтичний склад, який включає кількість сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі в суміші принаймні з однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, (В) фармацевтичний склад, який включає кількість однієї іншої активної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, у суміші принаймні з однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, і (С) фармацевтичний склад, який включає кількість ще однієї іншої активної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, у суміші принаймні з однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, причому перша, друга та третя кількості разом становлять ефективну кількість для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1. Крім компонентів А та В (або А, В та С) набір за даним винаходом містить інформацію про послідовне або роздільне введення сполук пацієнту, який потребує в лікуванні цукрового діабету типу 2 і/або типу 1. Комбінації за даним винаходом призначені для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, бажано для лікування діабету 2 типу. Отже, додаткові обсяги винаходу включають: 4 UA 100497 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Застосування сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі та однієї іншої активної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, для одержання лікарського засобу, насамперед, фармацевтичної композиції за винаходом для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1. Застосування сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі та двох інших активних сполук або їх фармацевтично прийнятних солей, які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, для одержання лікарського засобу, насамперед, фармацевтичної композиції за винаходом для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1. Застосування сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі та однієї іншої активної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, для одержання лікарського засобу, який вводиться послідовно або роздільно, насамперед, комбінованого продукту або набору за винаходом для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1. Застосування сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі та двох інших активних сполук або їх фармацевтично прийнятних солей, які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, для одержання лікарського засобу, який вводиться послідовно або роздільно, насамперед, комбінованого продукту або набору за винаходом для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1. Сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль і одна інша активна сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1. Сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль і дві інші активні сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1. Фармацевтична композиція, комбінований продукт або набір за винаходом, призначені для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1. Інший об'єкт даного винаходу включає спосіб лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, який полягає у введенні пацієнту, який потребує такого лікування, фармацевтичної композиції, яка містить фармацевтичний склад, який включає кількість сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі та кількість однієї іншої активної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, причому перша кількість і друга кількість разом становлять ефективну кількість для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, і принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. Ще один об'єкт даного винаходу включає спосіб лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, який полягає у введенні пацієнту, який потребує такого лікування, фармацевтичної композиції, яка містить фармацевтичний склад, який містить кількість сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі та кількості двох інших активних сполук або їх фармацевтично прийнятних солей, які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, причому перша, друга та третя кількість разом становлять ефективну кількість для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, і принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. Інший об'єкт даного винаходу включає спосіб лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, який полягає у введенні пацієнту, який потребує такого лікування, комбінованого продукту, який включає компоненти: (А) кількість сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі, і (В) кількість однієї іншої активної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, при цьому перша та друга кількість разом становлять ефективну кількість для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, при цьому кожний з компонентів (А) і (В) одержують у суміші принаймні з однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, і компоненти (А) і (В) вводять послідовно або роздільно. Ще один об'єкт даного винаходу включає спосіб лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, який полягає у введенні пацієнту, який потребує такого лікування, комбінованого продукту, який містить компоненти: (А) кількість сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі, і (В) кількість однієї іншої активної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, і 5 UA 100497 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (С) кількість ще однієї іншої активної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, при цьому перша, друга та третя кількості разом становлять ефективну кількість для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, і кожний з компонентів (А), (В) і (С) одержують у суміші принаймні з однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, і кожний з компонентів (А), (В) і (С) вводять послідовно або роздільно. Фармацевтичні композиції за винаходом одержують при змішуванні першого активного агента із другим (і необов'язково третім) активним агентом. При зазначеному вище змішуванні першого активного агента із другим (і необов'язково третім) активним агентом їх переробляють на такий спосіб: а) на першій стадії змішують, потім переробляють принаймні в суміші з однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною й нарешті пресують, наприклад, у таблетки або мікротаблетки. або б) на першій стадії кожний активний агент переробляють окремо принаймні з однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною й одержують гранули або пелети, які містять тільки один із двох (або трьох) активних агентів, пелети або гранули змішують у свою чергу у відповідному співвідношенні і/або пресують - необов'язково з додатковою фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною - при цьому одержують, наприклад, таблетки або мікротаблетки, або одержаним складом заповнюють капсули. Отже, у ще одному об'єкті даного винаходу пропонується спосіб одержання фармацевтичної композиції, який полягає в тому, що змішують перший активний агент, яким є сполука А або її фармацевтично прийнятна сіль, із другим (і необов'язково третім) активним агентом, яким є один або дві інші активні сполуки, які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або діабету типу 1. Одночасне введення сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі та однієї або двох інших активних сполук або її(їх) фармацевтично прийнятної(их) солі(солей), які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або діабету типу 1, переважно здійснюють при введенні пацієнту, який потребує лікування цукрового діабету типу 2 і/або діабету типу 1, фармацевтичної композиції за даним винаходом у вигляді однієї лікарської форми, такої як, наприклад, однієї капсули, таблетки або ін'єкції. Компоненти (А), (В) і необов'язково (С) у складі комбінованого продукту, а також набору, можна вводити послідовно або роздільно протягом усього курсу лікування цукрового діабету типу 2 і/або діабету типу 1. Послідовне або окреме введення сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі й однієї або двох інших активних сполук або її(їх) фармацевтично прийнятної(их) солі(солей), які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або діабету типу 1, переважно здійснюють при введенні пацієнту, який потребує лікування цукрового діабету типу 2 і/або діабету типу 1, компонентів (А), (В) і необов'язково (С) у складі комбінованого продукту або набору за винаходом у вигляді окремих лікарських форм, таких як, наприклад, окремі капсули, таблетки або ін'єкції. В іншому варіанті один (або два) з компонентів (А), (В) і необов'язково (С) переробляють на таблетки або капсули, і інші компонент(и) переробляють на іншу форму для введення, наприклад, ін'єкцією або інгаляцією. Послідовне введення проводять протягом короткого періоду часу між введенням компонентів (А), (В) і необов'язково (С) у складі комбінованого продукту або набору за винаходом (наприклад, протягом часу, необхідного для проковтування однієї таблетки після іншої). Окреме введення проводять протягом короткого та тривалого періоду часу між введенням компонентів (А), (В) і необов'язково (С) у складі комбінованого продукту або набору за винаходом. Однак у даному винаході принаймні один з компонентів вводять у період, коли інший(і) компонент(и) ще впливають на організм пацієнта, який проходить курс лікування. У кращому варіанті спостерігається синергетична дія на організм пацієнта, який проходить курс лікування. При спільному введенні сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі та однієї або двох інших активних сполук або її(їх) фармацевтично прийнятної(их) солі(солей), яка(які) використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або діабету типу 1, у формі фармацевтичної композиції, комбінованого продукту або набору за винаходом спостерігається ефективне лікування цукрового діабету типу 2 і/або діабету типу 1, і в кращому варіанті 6 UA 100497 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ефективність лікування перевищує ефективність лікування кожним активним агентом окремо. Більш того в кращому варіанті винаходу при спільному введенні сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі та однієї або двох інших активних сполук або її(їх) фармацевтично прийнятної(их) солі(солей), яка(які) використовується для лікування цукрового діабету типу 2 і/або діабету типу 1, спостерігається синергетична дія при лікуванні цукрового діабету типу 2 і/або діабету типу 1. Використаний у даному контексті термін "синергетичний" стосується комбінації сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі з однією або двома іншими активними сполуками або її(їх) фармацевтично прийнятної(их) солі(солей), які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або діабету типу 1, у формі фармацевтичної композиції, комбінованого продукту або набору за винаходом, ефективність яких при лікуванні цукрового діабету типу 2 і/або діабету типу 1 перевищує очікуваний сумарний ефект окремих агентів. В інших варіантах здійснення даного винаходу синергетичні ефекти характеризуються додатковими несподіваними перевагами при лікуванні діабету типу 2 і/або діабету типу 1. Такі додаткові переваги включають, без обмеження перерахованим, зниження необхідної дози одного або більше активних лікарських засобів у складі комбінації, зниження побічних дій одного або більше активних агентів у складі комбінації, або підвищення переносимості одного або більше активних агентів для пацієнта, який потребує в лікуванні цукрового діабету типу 2 і/або діабету типу 1. Спільне введення сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі та однієї або двох інших активних сполук або її(їх) фармацевтично прийнятної(их) солі(солей), які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або діабету типу 1, можна також використовувати для зниження необхідного числа окремих доз, що в такий спосіб дозволяє підвищити згоду пацієнта, який потребує в лікуванні цукрового діабету типу 2 і/або діабету типу 1, з курсом лікування. Термін "активний агент", використаний у даному контексті, стосується сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі, а також активних сполук або їх фармацевтично прийнятних солей, які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або діабету типу 1. Термін "активна сполука", використаний у даному контексті, стосується сполуки, призначеної для лікування захворювання, насамперед для лікування цукрового діабету типу 2 і/або діабету типу 1. Термін "ефективна кількість", використаний у даному контексті, стосується терапевтично ефективної кількості для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1. У випадку комбінованого лікування термін "ефективна кількість" означає сумарну кількість компонентів комбінації, яка є терапевтично ефективною для лікування цукрового діабету типу 2 і/або діабету типу 1. У випадку фармацевтичних композицій, комбінованого продукту або наборів за винаходом термін "кількість" згадується у зв'язку з фармацевтичними складами, які становлять частину фармацевтичних композицій, або у зв'язку з компонентами, які становлять частину комбінованого продукту або набору. Зазначений вище термін "ефективна кількість", наприклад, використовується у фразі "при цьому перша та друга кількості (або перша, друга та третя кількості) разом становлять ефективну кількість для лікування цукрового діабету типу 2 і/або діабету типу 1". У випадку, якщо описується введення фармацевтичного складу фармацевтичної композиції один раз на добу або введення один раз на добу компонентів комбінації, то визначена кількість відповідає добовій лікарській дозі, яка необхідна для лікування цукрового діабету типу 2 і/або діабету типу 1. У випадку, якщо описується введення фармацевтичного складу фармацевтичної композиції двічі на добу або введення компонентів (або одного з компонентів) комбінованого продукту або набору двічі на добу, та визначена кількість відповідає добовій лікарській дозі, яка необхідна для лікування цукрового діабету типу 2 і/або діабету типу 1, що помножена на 0,5. Якщо описано введення фармацевтичного складу фармацевтичної композиції тричі на добу або введення компонентів (або одного з компонентів) комбінованого продукту або набору тричі на добу, то визначена кількість відповідає добовій лікарській дозі, яка необхідна для лікування цукрового діабету типу 2 і/або діабету типу 1, що помножена на 0,33 і т.д. Термін "пацієнт" включає людину та інших ссавців. У кращому варіанті термін "пацієнт" означає людину. Термін "одна інша активна сполука" у зв'язку з терміном "ще одна інша активна сполука" означає, що дві зазначені вище активні сполуки неідентичні. Аналогічним чином термін "дві інші активні сполуки" стосується двох неідентичних активних сполук. Використаний у даному контексті термін "сполука А" стосується (2R, 4aR, 10bR)-6-(2,6диметоксипіридин-3-іл)-9-етокси-8-метокси-1,2,3,4,4a, 10b-гексагідрофенантридин-2-олу. 7 UA 100497 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В одному варіанті здійснення даного винаходу кращу фармацевтично прийнятну сіль сполуки А вибирають із групи, яка складається з тозилату, езилату, гідроброміду та гідрохлориду сполуки А. В іншому варіанті кращою фармацевтично прийнятною сіллю сполуки А є гідрохлорид сполуки А. Додаткова інформація про одержання та прийнятні лікарські форми сполуки А та її фармацевтично прийнятні солі представлена в наступних заявках/патентах: WO2005/085225 та PCT/EP2006/060377 (WO2006092422). Нижче представлені приклади інших активних сполук, які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, без обмеження перерахованим: - інсулін і аналоги інсуліну - агоністи рецептора глюкагоноподібного пептиду 1 (GLP-1) - агенти на основі сульфонілсечовини - агенти на основі бігуанідину - інгібітори альфа-глюкозидази - агоністи PPAR - агенти на основі меглітиніду - інгібітори дипептидилпептидази (ДПП) IV - інгібітори ФДЕ1, ФДЕ5, ФДЕ9, ФДЕ10 або ФДЕ11 - агоністи аміліну - кориця - агоністи рецептора глюкагону - інгібітори глікогенфосфорилази - інгібітори фруктозо-1.6-біфосфату - агоністи канабіноїдного рецептора (СВ1) - лікарські засоби проти ожиріння, такі, як засоби, що пригнічують апетит, надають почуття ситості, і лікарські засоби, які підсилюють витрату енергії, і їх фармацевтично прийнятні солі. В одному варіанті одну або дві інші активні сполуки, які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, вибрані із групи, яка містить - інсулін і аналоги інсуліну - агоністи рецептора глюкагоноподібного пептиду 1 (GLP-1) - агенти на основі сульфонілсечовини - агенти на основі бігуанідину - інгібітори альфа-глюкозидази - агоністи PPAR - агенти на основі меглітиніду - інгібітори дипептидилпептидази (ДПП) IV - інгібітори ФДЕ1, ФДЕ5, ФДЕ9, ФДЕ10 або ФДЕ11 - агоністи аміліну - кориця - агоністи рецептора глюкагону - інгібітори глікогенфосфорилази - інгібітори фруктозо-1.6-біфосфату - агоністи канабіноїдного рецептора (СВ1) - лікарські засоби проти ожиріння, такі, як засоби, що пригнічують апетит, надають почуття ситості, і лікарські засоби, які підсилюють витрату енергії, і їх фармацевтично прийнятні солі. В іншому варіанті іншою активною сполукою, яка використовується для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, є інсулін. Типові приклади інсуліну включають, без обмеження перерахованим, гумулін® (інсулін людини, рекомбінантний), новолін® (інсулін людини, рекомбінантний), велосулін® BR (нормальний інсулін людини, рекомбінантний, який містить буферні речовини) і екзуберу® (інсулін людини, для інгаляції). У ще одному варіанті іншою активною сполукою, яка використовується для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, є аналог інсуліну або його фармацевтично прийнятна сіль. Типові приклади аналогів інсуліну включають, без обмеження перерахованим, новарапід, інсулін детемір, інсулін ліспро, інсулін глардин, суспензію цинкової солі інсуліну та інсулін LysPro. В іншому варіанті іншою активною сполукою, яка використовується для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, є агоніст рецептора глюкагоноподібного пептиду 1 або його 8 UA 100497 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фармацевтично прийнятна сіль. Типові приклади агоніста рецептора глюкагоноподібного пептиду 1 включають, без обмеження перерахованим, BIM-51077 (CAS-№ 275371-94-3), екзенатид (CAS-№ 141758-74-9), ліраглютид (CAS-№ 20656-20-2), албіглютид (CAS-№ 78250075-8) і ZP-10 (CAS-№ 320367-13-3). Кращим агоністом рецептора глюкагоноподібного пептиду 1 є екзенатид. В одному варіанті іншою активною сполукою, яка використовується для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, є агент на основі сульфонілсечовини або її фармацевтично прийнятної солі. Типові приклади агентів на основі сульфонілсечовини включають, без обмеження перерахованим, толбутамід (CAS-№ 000064-77-7), толазамід (CAS-№ 001156), гліпізид (CAS-№ 029094-61-9), карбутамід (CAS-№ 000339-43-5), глізоксепід (CAS-№ 025046-791), глізентид (CAS-№ 032797-92-5), гліборнурид (CAS-№ 026944-48-9), глібенкламід (CAS-№ 01238-21-8), гліхідон (CAS-№ 033342-05-1), глімепірид (CAS-№ 093479-97-1) і гліклазид (CAS-№ 021187-98-4). В іншому варіанті фармацевтично прийнятною сіллю толбутаміду є натрієва сіль толбутаміду. В одному варіанті фармацевтично прийнятною сіллю гліхідону є натрієва сіль гліхідону. У ще одному варіанті іншою активною сполукою, яка використовується для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, є агент на основі бігуаніду або його фармацевтично прийнятної солі. Типовий приклад агента на основі бігуаніду включає, без обмеження перерахованим, метформін (CAS-№ 000657-24-9). В іншому варіанті фармацевтично прийнятною сіллю метформіну є гідрохлорид метформіну. В одному варіанті іншою активною сполукою, яка використовується для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, є інгібітор альфа-глюкозидази або його фармацевтично прийнятна сіль. Типові приклади інгібіторів альфа-глюкозидази включають, без обмеження перерахованим, акарбозу (CAS-№ 056180-94-0), міглітол (CAS-№ 072432-03-2) і воглібозу (CAS-№ 083480-29-9). В іншому варіанті іншою активною сполукою, яка використовується для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, є агоніст PPAR або її фармацевтично прийнятна сіль. Типові приклади агоністів PPAR включають, без обмеження перерахованим, мураглітазар (CAS-№ 331741-94-7), розиглітазон (CAS-№ 122320-73-4), піоглітазон (CAS-№ 111025-46-8), фарглітазар (CAS-№ 196808-45-4), навеглітазар (CAS-№ 476436-68-7), нетоглітазон (CAS-№ 161600-01-7), рівоглітазон (CAS-№ 185428-18-6), К-111 (CAS-№ 221564-97-2), соделглітазар (=GW-677954, CAS-№ 622402-24-8) і (-)-галофенат (CAS-№ 024136-23-0). Кращими агоністами PPAR є розиглітазон і піоглітазон. У ще одному варіанті фармацевтично прийнятною сіллю розиглітазону є малеат розиглітазону. В одному варіанті фармацевтично прийнятною сіллю рівоглітазону є гідрохлорид рівоглітазону. В іншому варіанті фармацевтично прийнятною сіллю К-111 є натрієва сіль К-111. У ще одному варіанті фармацевтично прийнятною сіллю піоглітазону є дигідрохлорид піоглітазону. В іншому варіанті іншою активною сполукою, яка використовується для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, є агент на основі меглітиду або його фармацевтично прийнятна сіль. Типові приклади агентів на основі мeглітиніду включають, без обмеження перерахованим, репаглінід (CAS-№ 135062-02-1), натеглінід (CAS-№ 105816-04-4) і мітиглінід (CAS-№ 14537543-5). В одному варіанті фармацевтично прийнятною сіллю мітиглініду є монокалієва або кальцієва сіль мітиглініду. В іншому варіанті іншою активною сполукою, яка використовується для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, є інгібітор ДПП-IV або його фармацевтично прийнятна сіль. Типові приклади інгібіторів ДПП-IV включають, без обмеження перерахованим, ситагліптин (CAS-№ 486460-32-6), саксагліптин (CAS-№ 361442-04-8), вілдагліптин (CAS-№ 274901-16-5), денагліптин (CAS-№ 483369-58-0), алогліптин (CAS-№ 850649-61-5) і P32/98 (CAS-№ 2515-700). У ще одному варіанті фармацевтично прийнятною сіллю ситагліптину є фосфат ситагліптину. В іншому варіанті фармацевтично прийнятною сіллю алогліптину є бензоат алогліптину. В одному варіанті фармацевтично прийнятною сіллю Р32/98 є фумарат або гідрохлорид Р32/98. В іншому варіанті винаходу іншою активною сполукою, яка використовується для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, є інгібітор ФДЕ 5 або його фармацевтично прийнятна сіль. Типові приклади інгібіторів ФДЕ5 включають, без обмеження перерахованим, силденафіл (CAS№ 139755-83-2), варденафіл (CAS-№ 224785-90-4), тадалафіл (CAS-№ 171596-29-5), уденафіл (CAS-№ 268203-93-6) і аванафіл (CAS-№ 330784-47-9). 9 UA 100497 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 У ще одному варіанті фармацевтично прийнятною сіллю силденафілу є напівцитрат, цитрат або мезилат силденафілу, насамперед кращий цитрат силденафілу. В іншому варіанті фармацевтично прийнятною сіллю варденафілу є моногідрохлорид варденафілу або дигідрохлорид варденафілу. В одному варіанті фармацевтично прийнятною сіллю аванафілу є безилат аванафілу. В іншому варіанті іншою активною сполукою, яка використовується для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, є інгібітор ФДЕ1, інгібітор ФДЕ9, інгібітор ФДЕ10 або інгібітор ФДЕ11 або їх фармацевтично прийнятні солі. Інгібітори ФДЕ1, ФДЕ9, ФДЕ10 або ФДЕ11, які використовуються у даному винаході, описані, наприклад, у патентах US20020160939, WO03037432, US2004220186, WO2005003129, WO2005012485, WO2005120514 і WO03077949. В одному варіанті іншою активною сполукою, яка використовується для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, є агоніст аміліну або його фармацевтично прийнятна сіль. Типовий приклад агоніста аміліну включає, без обмеження перерахованим, прамлінітид (CAS-№ 15112632-8). В іншому варіанті фармацевтично прийнятною сіллю прамлінітиду є ацетат прамлінітиду. У ще одному варіанті іншою активною сполукою, яка використовується для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, є кориця. В іншому варіанті іншою активною сполукою, яка використовується для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, є антагоніст рецептора глюкагону або його фармацевтично прийнятна сіль. Типовий приклад антагоніста рецептора глюкагону включає, без обмеження перерахованим, BAY-27-9955 (CAS-№ 202855-56-9). В одному варіанті іншою активною сполукою, яка використовується для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, є інгібітор глікогенфосфорилази або його фармацевтично прийнятна сіль. Приклад інгібітору глікогенфосфорилази включає, без обмеження перерахованим, інгліфориб (CAS-№ 186392-65-4). В іншому варіанті іншою активною сполукою, яка використовується для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, є інгібітор фруктозо-1.6-біфосфату або її фармацевтично прийнятна сіль. Приклад інгібітору фруктозо-1.6-біфосфату включає, без обмеження перерахованим, манаглінат діаланетилу (=МВ-06322, CAS-№ 280782-97-0) і МВ-05032 (CAS-№ 261365-11-1). У ще одному варіанті фармацевтично прийнятною сіллю МВ-05032 є гідробромід МВ-05032. В іншому варіанті іншою активною сполукою, яка використовується для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, є антагоніст канабіноїдного рецептора (СВ1) або його фармацевтично прийнятна сіль. Типові приклади антагоністів канабіноїдного рецептора (СВ1) включають, без обмеження перерахованим, AVE-1625 (CAS-№ 261922-46-7), римонабант (CAS№ 168273-06-1) і суринабант (CAS-№ 288104-79-0). В одному варіанті фармацевтично прийнятною сіллю римонабанту є гідрохлорид римонабанту. В іншому варіанті іншою активною сполукою, яка використовується для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, є лікарський засіб проти ожиріння або його фармацевтично прийнятна сіль. Типові приклади лікарських засобів проти ожиріння включають, без обмеження перерахованим, HMR-1426 (CAS-№ 262376-75-0), цетилістат (CAS-№ 282526-98-1) і сибутрамін (CAS-№ 106650-56-0). У ще одному варіанті фармацевтично прийнятною сіллю НМ-1426 є гідрохлорид НМ-1426. В іншому варіанті фармацевтично прийнятною сіллю сибутраміну є гідрохлорид сибутраміну. Більш докладно кращі компоненти комбінації сполуки А перераховані в таблиці 1. Таблиця 1 МНН або код досліджуваного продукту BIM-51077 Структура/хімічна назва L-гістидил-2-метилаланіл-L-глютамілгліцил-L-треоніл-L-фенілаланіл-Lтреоніл-L-серил-L-аспартил-L-валіл-L-серил-L-серил-L-тирозил-L-лейцил-Lглютамілгліцил-L-глютамініл-L-аланіл-L-аланіл-L-лізил-L-глютаміл-Lфенілаланіл-L-ізолейцил-L-аланіл-L-триптофіл-L-лейцил-L-валіл-L-лізил-2метилаланіл-L-аргінінамід 10 UA 100497 C2 Таблиця 1 МНН або код досліджуваного продукту екзенатид ліраглютид альбіглютид ZP-10 Структура/хімічна назва L-гістидилгліцил-L-глютамілгліцил-L-треоніл-L-фенілаланіл-L-треоніл-L-серилL-аспартил-L-лейцил-L-серил-L-лізилглютамініл-L-метіоніл-L-глютаміл-Lглютаміл-L-глютаміл-L-аланіл-L-валіл-L-аргініл-L-лейцил-L-фенілаланіл-Lізолейцил-L-глютаміл-L-триптофіл-L-лейцил-L-лізил-Lаспарагінілгліцилгліцил-L-проліл-L-серил-L-серилгліцил-L-аланіл-L-проліл-Lпроліл-L-проліл-L-серинамід L-гістидил-L-аланіл-L-глютамілгліцил-L-треоніл-L-фенілаланіл-L-треоніл-Lсерил-L-аспартил-L-валіл-L-серил-L-серил-L-тирозил-L-лейцил-Lглютамілгліцил-L-глютамініл-L-аланіл-L-аланілнепсилон(налфагексадеканоїлгама-L-глютаміл)-L-лізил-L-глютаміл-L-фенілаланіл-L-ізолейцил-L-аланіл-Lтриптофіл-L-лейцил-L-валіл-L-аргінілгліцил-L-аргінілгліцин HGEGTFTSDV SSYLEGQAAK EFIAWLVKGR HGEGTFTSDV SSYLEQAAK EFIAWLVKGR DAHKSEVAHR FKDLGEENFK ALVLIAFAQYLQQCPFEDHV KLVNEVTEFA KTCVADESAE NCDKSLHTLF GDKLCTVATLRETYGEMADC CAKQEPERNE CFLQHKDDNP NLPRLVRPEV DVMCTAFHDN EETFLKKLY EIARRHPYFY APELLFFAKR YKAAFTECCQ AADKAACLLP KLDELDEGK ASSAKQRLKC ASLQKFGERA FKAWAVARLS QRFPKAEFAEVSKLVTDLTK VHTECCHGDL LECADDRADL AKYICENQDS ISSKLKECCE KPLLEKSCI AEVENDEMPA DLPSLAADFV ESKDVCKNYA EAKDVFLGMF LYEARRHPD YSVVLLLRLA KTYETTLEKC CAAADPHECY AKVFDEFKPL VEEPQLIKQ NCELFEQLGE YKFQNALLVR YTKKVPQVST PTLVEVSRNLGKVGSKCCKH PEAKRMPCAE DYLSVVLNQL CVLHEKTPVS DRVTKCCTESLVNRRPCFSA LEVDETYVPK EFNAETFTFH ADICTLSEKE RQIKKQTALV ELVKHKKAT KEQLKAVMDD FAAFVEKCCK ADDKETCFAE EGKKLVAASQ AALGL H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-AlaVal-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-ProSer-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-NH2 H3C толбутамід O S H N O H N O CH3 N-[(бутиламіно)карбоніл]-4-метилбензенсульфонамід H3C толазамід O S H N O H N N O N-[(азепан-1-іламіно)карбоніл]-4-метилбензенсульфонамід H N O N гліпізид O N S H N O H N O CH3 N-{2-[4-({[(циклогексиламіно)карбоніл]-аміно}сульфоніл)феніл]етил}-5метилпіразин-2-карбоксамід O O S H H N N CH3 O карбутамід NH2 4-аміно-N-[(бутиламіно)карбоніл]бензенсульфонамід 11 UA 100497 C2 Таблиця 1 МНН або код досліджуваного продукту Структура/хімічна назва H N O глізоксепід N O O H N S H N O N O CH3 N-{2-[4-({[(азепан-1-іламіно)карбоніл]аміно}сульфоніл)феніл]етил}-5метилізоксазол-3-карбоксамід H N глізентид O O O CH3 S H N H N O O N-{2-[4-({[(циклопентиламіно)карбоніл]-аміно}сульфоніл)феніл]етил}-2метоксибензамід H3C H3C H N S O O гліборнурид CH3 H N O CH3 HO N-{[(3-гідрокси-4,7,7-триметилбіцикло[2.2.1]гепт-2-ил)аміно]карбоніл}-4метилбензенсульфонамід H N O O глібенкламід CH3 S O H N O Cl H N O 5-хлор-N-{2-[4-({[(циклогексиламіно)карбоніл]аміно}сульфоніл)феніл]етил}-2метоксибензамід H3C CH3 O N O гліхідон CH3 O O S H N H N O O N-[(циклогексиламіно)карбоніл]-4-[2-(7-метокси-4,4-диметил-1,3-діоксо-3,4дигідроізохінолін-2(1H)-іл)етил]бензенсульфонамід O S O H3C N H3C глімепірид O O N H NH H N H H CH3 O 3-етил-4-метил-N-(2-{4-[({[(транс-4метилциклогексил)аміно]карбоніл}аміно)сульфоніл]феніл}етил)-2-оксо-2,5дигідро-1H-пірол-1-карбоксамід H3C гліклазид S O H N O H N N O N-[(гексагідроциклопента[с]пірол-2(1H)-іламіно)карбоніл]-4метилбензенсульфонамід NH метформін H2N NH N H N CH3 CH3 діамід N, N-диметилімідодикарбімінової кислоти 12 UA 100497 C2 Таблиця 1 МНН або код досліджуваного продукту Структура/хімічна назва OH акарбоз H3C HO HO N OH H HO O OH OH O O HO OH O OH O HO OH OH 4,6-дидезокси-4-{[4,5,6-тригідрокси-3-(гідроксиметил)циклогекс-2-ен-1іл]аміно}гексопіранозил(1→4)гексопіранозил(1→4)гексопіраноза OHOH міглітол OH N HO OH 1-(2-гідроксіетил)-2-(гідроксиметил)піперидин-3,4,5-триол OH H N HO воглібоз HO OH OH HO OH (1R, 2R, 3S, 4R, 5R)-5-{[2-гідрокси-1-(гідроксиметил)етил]аміно}-1(гідроксиметил)циклогексан-1,2,3,4-тетрол OH N O O O мураглітазар O N CH3 O O CH3 N-[(4-метоксифенокси)карбоніл]-N-{4-[2-(5-метил-2-феніл-1,3-оксазол-4іл)етокси]бензил}гліцин O N S розиглітазон N O H N O (5RS)-5-(4-{2-[метил(піридин-2-іл)аміно]етокси}бензил)-1,3-тіазолідин-2,4-діон S H3 C піоглітазон N O O N H O 5-{4-[2-(5-етилпіридин-2-іл)етокси]бензил}-1,3-тіазолідин-2,4-діон N фарглітазар O O OH O N H CH3 O N-(2-бензоїлфеніл)-O-[2-(5-метил-2-феніл-1,3-оксазол-4-іл)етил]-L-тирозин O O CH3 O H навеглітазар O O OH (2S)-2-метокси-3-{4-[3-(4-феноксифенокси)пропокси]феніл}пропанова кислота 13 UA 100497 C2 Таблиця 1 МНН або код досліджуваного продукту Структура/хімічна назва S F нетоглітазон O NH O O 5-({6-[(2-фторбензил)окси]-2-нафтил}метил)-1,3-тіазолідин-2,4-діон O O N O S N рівоглітазон N H O (5R)-5-{4-[(6-метокси-1-метил-1H-бензімідазол-2-іл)метокси]бензил}-1,3тіазолідин-2,4-діон Cl O К-111 Cl Cl OH 2,2-дихлор-12-(4-хлорфеніл)додеканова кислота O F зоделглітазар GW-677954 O F F OH CH3 S CH3 S O N N CH3 N 2-етил-2-(4-{[(4-{[4-(4-метоксифеніл)піперазин-1-іл]метил}-2-[4(трифторметил)феніл]-1,3-тіазол-5-іл)метил]тіо}фенокси)бутанова кислота O O H N O (-)-галофенат F F F CH3 O Cl (-)-2-ацетамідоетиловий кислоти репаглінід 4-хлорфеніл(3-трифторметилфеноксі)оцтової O CH3 O H3C ефір H OH N H O CH3 N 2-етокси-4-(2-{[(1S)-3-метил-1-(2-піперидин-1-ілфеніл)бутил]аміно}-2оксоетил)бензойна кислота CH3 H3C H N натеглінід O OH O N-[(транс-4-ізопропілциклогексил)карбоніл]-D-фенілаланін O N мітиглінід OH O (2S)-2-бензил-4-[(3aR, 7aS)-октагідро-2H-ізоіндол-2-іл]-4-оксобутанова кислота 14 UA 100497 C2 Таблиця 1 МНН або код досліджуваного продукту Структура/хімічна назва F F O NH2 N N ситагліптин N N F F F F (2R)-4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6-дигідро[1,2,4]триазоло[4,3-a]піразин7(8H)-іл]-1-(2,4,5-трифторфеніл)бутан-2-амін N N саксагліптин O OH NH2 (1S, 3S, 5S)-2-[(2S)-2-аміно-2-(3-гідрокси-1-адамантил)ацетил]-2азабіцикло[3.1.0]гексан-3-карбонітрил вілдагліптин HO N N H O N (2S)-1-[N-(3-гідрокси-1-адамантил)гліцил]піролідин-2-карбонітрил F O H N денагліптин N H NH2 F H F (2S, 4S)-4-фтор-1-[4-фтор-β-(4-фторфеніл)-L-фенілаланіл]піролідин-2карбонітрил O H3C O N N NH2 N алогліптин N 2-({6-[(3R)-3-амінопіперидин-1-іл]-3-метил-2,4-діоксо-3,4-дигідропіримідин1(2H)-іл}метил)бензонітрил CH3 H3C Р32/98 H N H2N S O (2S, 3S)-3-метил-1-оксо-1-(1,3-тіазолідин-3-іл)пентан-2-амін 15 UA 100497 C2 Таблиця 1 МНН або код досліджуваного продукту Структура/хімічна назва O H3C O CH3 N HN N N CH3 силденафіл O S O N N CH3 5-{2-етокси-5-[(4-метилпіперазин-1-іл)сульфоніл]феніл}-1-метил-3-пропіл-1,6дигідро-7H-піразоло[4,3-d]піримідин-7-он O O N варденафіл H3C S CH3 HN O N N N N CH3 O CH3 2-{2-етоксі-5-[(4-етилпіперазин-1-іл)сульфоніл]феніл}-5-метил-7пропілімідазо[5,1-f][1,2,4]триазин-4(3H)-он H O CH3 N N N H H O тадалафіл O O (6R, 12aR)-6-(1,3-бензодіоксол-5-іл)-2-метил-2,3,6,7,12,12aгексагідропіразино[1',2':1,6]піридо[3,4-b]індол-1,4-діон O H O N уденафіл N CH3 S O CH3 N N N N H O CH3 CH3 3-(1-метил-7-оксо-3-пропіл-6,7-дигідро-1H-піразоло[4,3-d]піримідин-5-іл)-N-[2(1-метилпіролідин-2-іл)етил]-4-пропоксибензенсульфонамід O OH N N H H N N N N N аванафіл H3C O Cl прамлінтид 4-[(3-хлор-4-метоксибензил)аміно]-2-[(2S)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл]-N(піримідин-2-ілметил)піримідин-5-карбоксамід циклічний (2→7) дисульфід L-лізил-L-цистеїніл-L-аспарагініл-L-треоніл-Lаланіл-L-треоніл-L-цистеїніл-L-аланіл-L-треоніл-L-глютамініл-L-аргініл-Lлейцил-L-аланіл-L-аспарагініл-L-фенілаланіл-L-лейцил-L-валіл-L-гістидил-Lсерил-L-серил-L-аспарагініл-L-аспарагініл-L-фенілаланілгліцил-L-проліл-Lізолейцил-L-лейцил-L-проліл-L-проліл-L-треоніл-L-аспарагініл-L-валілгліцил-Lсерил-L-аспарагініл-L-треоніл-L-тирозинаміду 16 UA 100497 C2 Таблиця 1 МНН або код досліджуваного продукту Структура/хімічна назва H3C CH3 CH3 OH BAY-27-9955 H3C CH3 F CH3 2-(4'-фтор-3,5-діізопропіл-6-пропілбіфеніл-2-іл)етанол Cl H H N N H H H N H O OH OH O OH інгліфориб N-{(1S, 2R)-1-бензил-3-[(3R, 4S)-3,4-дигідроксипіролідин-1-іл]-2-гідроксі-3оксопропіл}-5-хлор-1H-індол-2-карбоксамід O N O N P O N манаглінат діалантеніл MB06322 N O S O O 4-оксид етилового ефіру 4-[5-(2-аміно-5-ізобутил-1,3-тіазол-4-іл)-2-фурил]-2,6диметил-7-оксо-8-окса-3,5-діаза-4-фосфадекан-1-ової кислоти NH2 MB-05032 N HO O O P HO S [5-(2-аміно-5-ізобутил-1,3-тіазол-4-іл)-2-фурил]фосфонова кислота Cl F N AVE-1625 Cl F O S O 1-[біс(4-хлорфеніл)метил]-3-[(3,5дифторфеніл)(метилсульфоніл)метилен]азетидин 17 UA 100497 C2 Таблиця 1 МНН або код досліджуваного продукту Структура/хімічна назва Cl O CH3 N H N N римонабант Cl N Cl 5-(4-хлорфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-метил-N-піперидин-1-іл-1H-піразол-3карбоксамід Cl O N N N N Cl H CH3 суринабант Br 5-(4-бромфеніл)-1-(2,4-дихлорфеніл)-4-етил-N-піперидин-1-іл-1H-піразол-3карбоксамід Cl S HMR-1426 HO N 6-хлор-2-феніл-8,8a-дигідро-3aH-індено[1,2-d][1,3]тіазол-3a-ол N O O H3C цетилістат O H3C 2-(гексадецилокси)-6-метил-4H-3,1-бензоксазин-4-он сибутрамін H3C CH3 NH2 Cl 1-[1-(4-хлорфеніл)циклобутил]-3-метилбутан-1-амін 5 10 15 Додаткова інформація про одержання, придатні лікарські форми та дози агоністів рецептора глюкагонподібного пептиду-1, наведених у таблиці 1, описана в наступних патентах/заявках: WO0334331, EP0981611, WO09808871, WO0104156 і WO03059934. Агенти на основі сульфонілсечовини випускаються у вигляді наступних комерційних препаратів: толбутамід, толазамід, гліпізид, карбутамід, глізоксепід, глізентид, гліборнурид, глібенкламід, гліхідон, глімепірид і гліклазид, які перераховані в таблиці 1. Спеціалістам відомі придатні склади та дози зазначених сполук. Агент на основі бігуаніду, метформін, наведений у таблиці 1, є комерційним препаратом. Спеціалістам відомі придатні склади та дози зазначеної сполуки. Інгібітори альфа-глюкозидази випускаються у вигляді наступних комерційних препаратів: акарбоз, міглітол і воглібоз, наведені в таблиці 1. Спеціалістам відомі придатні склади та дози зазначених сполук. Додаткова інформація про одержання, придатні лікарські форми та дози агоністів PPAR, перераховані у таблиці 1, описана в наступних патентах/заявках: WO0121602, EP03306228, EP0658161, EP0193256, WO9731907, WO0140169, WO02100813, EP0604983, EP0745600, WO9615784, WO0259098 і EP1183020. 18 UA 100497 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Агенти на основі метиглініду випускаються у вигляді наступних комерційних препаратів: репаглінід, натеглінід і мітиглінід, які перераховані в таблиці 1. Спеціалістам відомі придатні склади та дози зазначених сполук. Додаткова інформація про одержання, придатні лікарські форми та дози інгібіторів DPP IV, перерахованих у таблиці 1, описана в наступних патентах/заявках: WO03004498, WO0168603, WO0034241, WO0302531, WO9961431 і WO2005095381. Додаткова інформація про одержання, придатні лікарські форми і дози інгібіторів PDE5, перерахованих у таблиці 1, описана в наступних патентах: WO0213798, WO0260422, WO2004082667, WO0027848 і EP1219609. Додаткова інформація про одержання, придатні лікарські форми і дози аналога аміліну прамлінтиду, наведеного в таблиці 1, описана в патенті EP0567626. Додаткова інформація про одержання, придатні лікарські форми і дози антагоніста рецептора глюкагону, наведеного в таблиці 1, описана в патентній заявці WO9804528. Додаткова інформація про одержання, придатні лікарські форми і дози інгібітору глюкогенфосфорилази, наведеного в таблиці 1, описана в патентній заявці WO9639385. Додаткова інформація про одержання, придатні лікарські форми і дози інгібіторів фруктозо1.6-біфосфату описана в заявках WO0001495 і WO0147935. Додаткова інформація про одержання, придатні лікарські форми і дози антагоніста канабіноїдного рецептора (CB1), наведеного в таблиці 1, міститься в патентах/заявках: EP1112251, EP0576357 і WO0046209. Додаткова інформація про одержання, придатні лікарські форми і дози HMR-1426, цетилістату й сибутраміну, перерахованих у таблиці 1, міститься в наступних патентах/заявках: WO0018749, EP1144395 і EP0397831. "Фармацевтично прийнятні солі" сполуки А або іншої активної сполуки (сполук), які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, не обмежені наведеними вище конкретними прикладами. Фармацевтично прийнятні солі належать до нетоксичних солей зазначених сполук. Фармацевтично прийнятні солі звичайно одержують при взаємодії вільної основи із придатною органічною або неорганічною кислотою або при взаємодії кислоти із придатною органічною або неорганічною основою. Насамперед слід згадати фармацевтично прийнятні органічні й неорганічні кислоти, звичайно використовувані у фармацевтиці. Насамперед використовують водорозчинні й не розчинні у воді кислотно-адитивні солі кислот, таких як, наприклад, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, азотна кислота, сірчана кислота, оцтова кислота, лимонна кислота, D-глюконова кислота, бензойна кислота, 2-(4-гідроксибензоїл)бензойна кислота, масляна кислота, сульфосаліцилова кислота, малеїнова кислота, лауринова кислота, яблучна кислота, фумарова кислота, бурштинова кислота, щавлева кислота, винна кислота, ембонова кислота, стеаринова кислота, толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або 1-гідрокси-2-нафтоєва кислота. Фармацевтично прийнятними солями основ є, наприклад, солі літію, натрію, калію, кальцію, алюмінію, магнію, титану, амонію, меглюміну або гуанідинію. Слід розуміти, що сполука А або інша активна сполука (сполуки), яка використовується для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, і їх фармацевтично прийнятні солі присутні також у формі фармацевтично прийнятних сольватів і насамперед у формі гідратів. Комбінації за даним винаходом можна вводити будь-яким прийнятним способом, наприклад, пероральним, сублінгвальним, трансбукальним, внутрішньовенним, внутрішньоартеріальним, внутрішньом'язовим, підшкірним, внутрішньошкірним, місцевим, черезшкірним, інтраназальним, внутрішньочеревним, ректальним або вагінальним способом, інгаляцією або вдмухуванням. Таблетки, таблетки з покриттям (драже), пігулки, облатки, капсули (мікротаблетки), гранули, розчини, емульсії та суспензії придатні, наприклад, для перорального введення, насамперед зазначені склади можуть являти собою, наприклад, ентеральну форму, форму з негайним вивільненням, форму з уповільненим вивільненням, форму з періодичним вивільненням доз, форму із тривалим вивільненням або форму із пролонгованим вивільненням. Зазначені форми одержують, наприклад, при нанесенні покриття на таблетки, при одержанні таблетки у вигляді декількох складів, розділених один від одного шарами, які руйнуються в різних умовах (наприклад, при різних значеннях pН) або при включенні активної сполуки в біодеградабельний полімер. Введення інгаляцією здійснюють із використанням аерозолю. Аерозоль являє собою дисперсію рідина/газ, дисперсію тверда речовина/газ або змішану дисперсія рідина/тверда речовина/газ. Аерозоль одержують із використанням спеціальних пристроїв, таких як інгалятори для сухого порошку (DPI), інгалятори, що видають мірну дозу під тиском (PMDI) і розпилювачі. 19 UA 100497 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Залежно від виду активної сполуки, яка вводиться, аерозольний пристрій може містити активну сполуку у вигляді порошку, розчину або дисперсії. Порошок може містити наступні допоміжні речовини: носії, стабілізатори та наповнювачі. Розчин може містити одну або більше наступних допоміжних речовин: пропеленти, солюбілізатори (співрозчинники), ПАР, стабілізатори, буферні речовини, агенти для регуляції осмотичного тиску, консерванти та ароматизатори. Дисперсія може містити крім диспергуючого агента, наприклад, одну або більше наступних допоміжних речовин: пропеленти, ПАР, стабілізатори, буферні речовини, консерванти й ароматизатори. Приклади носіїв включають, без обмеження перерахованим, сахариди, наприклад, лактозу й глюкозу. Приклади пропелентів включають, без обмеження перерахованим, фторвуглеводні, наприклад, 1,1,1,2-тетрафторетан і 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Розмір частинок в аерозолі (твердих, рідких або твердих/рідких частинок) переважно становить менше 100 мкм, більш краще від 0,5 до 10 мкм, насамперед від 2 до 6 мкм (величина D50, виміряна методом лазерної дифракції). Для парентеральних способів введення, таких як, наприклад, внутрішньовенний, внутрішньоартеріальний, внутрішньом'язовий, підшкірний, внутрішньошкірний, внутрішньочеревний спосіб, краще використовують розчини (наприклад, стерильні розчини, ізотонічні розчини). Розчини переважно вводять ін'єкцією або вливанням. Фармацевтичні композиції (склади), які включають сполуку А або її фармацевтично прийнятні солі і/або одну або дві інші активні сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, які використовують для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1, і принаймні одну фармацевтично прийнятну добавку, можна одержати відомими способами, наприклад, розчиненням, змішуванням, грануляцією, одержанням драже, розтиранням у порошок, емульгуванням, інкапсулюванням, адсорбцією або ліофілізацією. Як фармацевтично прийнятні добавки можна використовувати будь-які добавки, прийнятні для одержання фармацевтичних композицій. Вони включають, без обмеження перерахованим, розчинники, ексципієнти, диспергуючі агенти, емульгатори, солюбілізатори, гелеутворюючі агенти, основи для мазей, антиоксиданти, консерванти, стабілізатори, носії, наповнювачі, сполучні агенти, загусники, комплексоутворюючі агенти, дезинтегруючі агенти, буферні речовини, прискорювачі проникності, полімери, замаслювачі, засоби для покриттів, пропеленти, агенти для регуляції осмотичного тиску, ПАР, пігменти, ароматизатори, підсолоджувачі й барвники. Насамперед використовують добавки, придатні для необхідного складу й необхідного способу введення. Кращий спосіб введення комбінації за даним винаходом залежить від конкретних компонентів комбінації. Як зазначено вище, сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль вводять у різних формах. Зазначені форми включають, наприклад, рідкі, напівтверді й тверді лікарські форми, такі як розчини (наприклад, розчини для ін'єкцій та вливань), дисперсії або суспензії, таблетки, пігулки, порошки, ліпосоми або супозиторії. Краща форма залежить від необхідного способу введення та компонентів комбінації. Найбільш кращим способом введення сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі є пероральний спосіб. Іншим кращим способом введення сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі є введення внутрішньовенним вливанням або ін'єкцією. В іншому варіанті сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль вводять внутрішньом'язовою або підшкірною ін'єкцією. Передбачаються також інші способи введення, включаючи, наприклад, інтраназальний або черезшкірний спосіб, і інгаляцію. Кращі способи введення інших активних сполук, які використовуються в комбінації із сполукою А або її фармацевтично прийнятною сіллю, залежать від конкретного агента. Екзенатид, BIM-51077, альбіглютид, ZP-10 або прамлінтид, наприклад, переважно вводять підшкірною ін'єкцією. Такі сполуки, як толбутамід, толазамід, гліпізид, карбутамід, глізоксепід, глізентид, гліборнурид, глібенкламід, гліхідон, глімепірид, гліклазид, метформін, акарбоз, міглітол, воглібоз, розиглітазон, піоглітазон, фарглітазар, навеглітазар, нетоглітазон, рівоглітазон, K-111, GW-677954 (-)-галофенат, репаглінід, натеглінід, мітиглінід, ситагліптин, саксагліптин, вілдагліптин, денагліптин, алогліптин, P32/98, силденафіл, варденафіл, тадалафіл, уденафіл, аванафіл, BAY-27-9955, інфлігориб, MB-06322, MB-05022, AVE-1625, римонабант, суринабант, HMR-1426, цетилістат, сибутрамін і кориця, переважно вводять пероральним способом. Додаткова інформація про кращий спосіб введення інших активних агентів, які використовують у комбінації із сполукою А або її фармацевтично прийнятною сіллю, наведена нижче в таблиці 2. Сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль і одну або більше інших активних сполук або їх фармацевтично прийнятних солей, які використовуються для лікування цукрового діабету 20 UA 100497 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 типу 2 і/або типу 1, можна вводити як один з компонентів комбінованої терапії, щоб підсилити ефективність стандартної монотерапії, тому що з урахуванням індивідуальних дій зазначених сполук, які взаємно позитивно впливають одна на одну й підсилюють дію одна одної, можна знизити відповідні дози в порівнянні зі стандартними дозами при комбінованому введенні сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі й однієї або двох інших активних сполук або їх фармацевтично прийнятної солі, які використовуються для лікування цукрового діабету типу 2 і/або типу 1. У випадку перорального введення сполуки А добова доза для дорослого пацієнта при монотерапії становить від 0,2 до 30 мг на добу, краще від 0,2 до 10 мг на добу, більш краще від 0,5 до 5 мг на добу. Додаткова інформація про кращі способи введення та типові дози (для монотерапії) інших активних сполук, які використовуються в комбінації із сполукам А, наведена в таблиці 2. Сполуку А або її фармацевтично прийнятну сіль і інші активні сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, які використовуються у фармацевтичних композиціях, комбінованих продуктах або наборах за даним винаходом, можна використовувати в різних співвідношеннях. Масове співвідношення конкретної сполуки А або її фармацевтично прийнятної солі й інших конкретних активних сполук або їх фармацевтично прийнятних солей, які використовують в обсязі даного винаходу, можна змінювати залежно від різних молекулярних мас сполук і їх різної ефективності. Як правило, без обмеження перерахованим, фармацевтичні композиції, комбіновані продукти або набори за даним винаходом містять: сполуку А та BIM-51077 у масовому співвідношенні від 50:1 до 1:2, краще від 20:1 до 1:1, сполуку А та екзенатид у масовому співвідношенні від 500:1 до 25:1, краще від 200:1 до 50:1, сполуку А та ліраглютид у масовому співвідношенні від 10:1 до 1:1, краще від 5:1 до 2:1, сполуку А та толбутамід у масовому співвідношенні від 1:4000 до 1:100, краще від 1:1000 до 1:250, сполуку А та толазамід у масовому співвідношенні від 1:300 до 1:20, краще від 1:150 до 1:50, сполуку А та гліпізид у масовому співвідношенні від 1:80 до 1:1, краще від 1:40 до 1:2, сполуку А та глізоксепід у масовому співвідношенні від 1:32 до 2:1, краще від 1:10 до 1:1, сполуку А та гліборнурид у масовому співвідношенні від 1:150 до 1:3, краще від 1:50 до 1:6, сполуку А та глібенкламід у масовому співвідношенні від 1:20 до 3:1, краще від 1:5 до 1:1, сполуку А та гліхідон у масовому співвідношенні від 1:250 до 1:3, краще від 1:60 до 1:6, сполуку А та глімепірид у масовому співвідношенні від 1:12 до 5:1, краще від 1:4 до 2:1, сполуку А та гліклазид у масовому співвідношенні від 1:250 до 1:6, краще від 1:60 до 1:15, сполуку А та метформін у масовому співвідношенні від 1:8000 до 1:200, краще від 1:2000 до 1:500, сполуку А та акарбоз у масовому співвідношенні від 1:1200 до 1:30, краще від 1:300 до 1:75, сполуку А та міглітол у масовому співвідношенні від 1:600 до 1:30, краще від 1:150 до 1:75, сполуку А та воглібоз у масовому співвідношенні від 5:1 до 1:2, краще від 2:1 до 1:1, сполуку А та мураглітазар у масовому співвідношенні від 1:10 до 2:1, краще від 1:5 до 1:1, сполуку А та розиглітазон у масовому співвідношенні від 1:16 до 1:1, краще від 1:8 до 1:2, сполуку А та піоглітазон у масовому співвідношенні від 1:90 до 1:3, краще від 1:45 до 1:8, сполуку А та фарглітазар у масовому співвідношенні від 1:20 до 10:1, краще від 1:10 до 4:1, сполуку А та навеглітазар у масовому співвідношенні від 50:1 до 1:2, краще від 20:1 до 1:1, сполуку А та нетоглітазон у масовому співвідношенні від 1:100 до 5:1, краще від 1:50 до 2:1, сполуку А та рівоглітазон у масовому співвідношенні від 1:20 до 5:1, краще від 1:10 до 2:1, сполуку А та K-111 у масовому співвідношенні від 1:40 до 1:2, краще від 1:20 до 1:5, сполуку А та GW-677954 у масовому співвідношенні від 1:20 до 2:1, краще від 1:10 до 1:1, сполуку А та (-)-галофенат у масовому співвідношенні від 1:2000 до 1:200, краще від 1:1000 до 1:500, сполуку А та репаглінід у масовому співвідношенні від 1:32 до 10:1, краще від 1:16 до 4:1, сполуку А та натеглінід у масовому співвідношенні від 1:1000 до 1:40, краще від 1:500 до 1:100, сполуку А та мітиглінід у масовому співвідношенні від 1:250 до 1:8, краще від 1:120 до 1:20, сполуку А та ситагліптин у масовому співвідношенні від 1:200 до 1:20, краще від 1:100 до 1:50, сполуку А та саксагліптин у масовому співвідношенні від 1:20 до 1:2, краще від 1:10 до 1:2, сполуку А та вілдагліптин у масовому співвідношенні від 1:200 до 1:5, краще від 1:100 до 1:10, 21 UA 100497 C2 5 10 15 20 сполуку А та денагліптин у масовому співвідношенні від 1:100 до 1:1, краще від 1:50 до 1:2, сполуку А та алогліптин у масовому співвідношенні від 1:100 до 1:2, краще від 1:50 до 1:5, сполуку А та P32/98 у масовому співвідношенні від 1:200 до 1:6, краще від 1:100 до 1:15, сполуку А та силденафіл у масовому співвідношенні від 1:200 до 1:10, краще від 1:100 до 1:25, сполуку А та варденафіл у масовому співвідношенні від 1:40 до 2:1, краще від 1:20 до 1:1, сполуку А та тадалафіл у масовому співвідношенні від 1:40 до 1:2, краще від 1:20 до 1:5, сполуку А та уденафіл у масовому співвідношенні від 1:400 до 1:20, краще від 1:200 до 1:50, сполуку А та аванафіл у масовому співвідношенні від 1:600 до 1:10, краще від 1:300 до 1:25, сполуку А та примлітид у масовому співвідношенні від 250:1 до 5:1, краще від 100:1 до 10:1, сполуку А та корицю в масовому співвідношенні від 1:12000 до 1:200, краще від 1:6000 до 1:500, сполуку А та BAY-27-9955 у масовому співвідношенні від 1:400 до 1:10, краще від 1:2000 до 1:25, сполуку А та інгліфориб у масовому співвідношенні від 1:100 до 1:4, краще від 1:50 до 1:10, сполуку А та MB-06322 у масовому співвідношенні від 1:1600 до 1:40, краще від 1:800 до 1:100, сполуку А та AVE-1625 у масовому співвідношенні від 1:20 до 1:2, краще від 1:10 до 1:5, сполуку А та римонабант у масовому співвідношенні від 1:40 до 1:4, краще від 1:20 до 1:10, сполуку А та суринабант у масовому співвідношенні від 1:20 до 2:1, краще від 1:10 до 1:1, сполуку А та цетилістат у масовому співвідношенні від 1:1800 до 1:25, краще від 1:900 до 1:60, сполуку А та сибутрамін у масовому співвідношенні від 1:30 до 1:2, краще від 1:15 до 1:5, Відповідні співвідношення використовують у потрійних комбінаціях за даним винаходом. 25 Таблиця 2 Кращі способи введення та дози МНН або код досліджуваного продукту інсулін/аналоги інсуліну Переважне захворювання Кращий спосіб введення BIM-51077 екзенатид ліраглютид альбіглютид ZP-10 толбутамід толазамід цукровий діабет типу 1 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 1 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 гліпізид цукровий діабет типу 2 пероральне введення карбутамід глізоксепід глізентид гліборнурид глібенкламід гліхідон глімепірид гліклазид метформін цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 акарбоз цукровий діабет типу 2 пероральне введення міглітол воглібоз цукровий діабет типу 2 пероральне введення цукровий діабет типу 2 пероральне введення ексубера Стандартна добова доза, використовувана в монотерапії підшкірна ін'єкція за вимогою інгаляція за вимогою підшкірна ін'єкція підшкірна ін'єкція підшкірна ін'єкція підшкірна ін'єкція підшкірна ін'єкція пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення 22 100-800 мкг 10-20 мкг 0,5-2 мкг 2-20 мкг від 0,5 до 2,0 мг від 100 до 150 мг від 5 до 40 мг, краще від 5 до 20 мг до 17 мг/кг від 2 до 16 мг від 12,5 до 75 мг від 1,75 до 10,5 мг від 15 до 120 мг від 1 до 6 мг від 30 до 120 мг від 1000 до 3800 мг від 150 до 600 мг, краще від 150 до 300 мг від 150 до 300 мг від 0,6 до 0,9 мг UA 100497 C2 Таблиця 2 Кращі способи введення та дози МНН або код досліджуваного продукту Переважне захворювання Кращий спосіб введення мураглітазар цукровий діабет типу 2 розиглітазон піоглітазон фарглітазар навеглітазар нетоглітазон рівоглітазон K-111 GW-677954 (-)-галофенат репаглінід натеглінід мітиглінід ситагліптин саксагліптин вілдагліптин денагліптин алогліптин P32/98 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 1 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 1 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 1 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 1 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 1 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 1 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 цукровий діабет типу 2 силденафіл варденафіл тадалафіл уденафіл аванафіл прамлінтид кориця BAY-27-9955 інгліфориб MB-06322 MB-05032 AVE-1625 римонабант суринабант HMR-1426 цетилістат субитрамін пероральне введення або ін'єкція пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення Стандартна добова доза, використовувана в монотерапії від 2,5 до 5 мг від 4 до 8 мг від 15 до 45 мг від 0,5 до 10 мг від 0,004 до 1,2 мг 1-50 мг 1-10 мг від 10 до 20 мг від 2,5 до 20 мг 1000 мг від 0,5 до 16 мг від 180 до 540 мг 40 мг/під час їжі 100 мг 10 мг 25-100 мг 5-50 мг 10-50 мг 30-100 мг пероральне введення від 50 до 100 мг пероральне введення від 2,5 до 20 мг пероральне введення від 10 до 20 мг пероральне введення 100-200 мг пероральне введення 50-300 мг підшкірна ін'єкція від 20 до 120 мкг пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення пероральне введення від 1 до 6 м від 50 до 200 мг від 20 до 50 мг від 200 до 800 мг 23 10 мг 20 мг від 3 до 10 мг від 120 до 920 мг від 10 до 15 мг UA 100497 C2 Приклади Таблиця 3 Кращі комбінації Номер прикладу 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 Комбінація інсулін людини аналог інсуліну BIM-51077 екзенатид ліраглютид альбіглютид ZP-10 толбутамід натрієва сіль толбутаміду толазамід гліпізид карбутамід глізоксепід глізентид гліборнурид глібенкламід гліхідон натрієва сіль гліхідону глімепірид гліклазид метформін гідрохлорид метформіну акарбоз міглітол воглібоз мураглітазар розиглітазон малеат розиглітазону піоглітазон дигідрохлорид піоглітазону фарглітазар навеглітазар нетоглітазон рівоглітазон гідрохлорид рівоглітазону K-111 натрієва сіль K-111 GW-677954 (-)-галофенат репаглінід натеглінід мітиглінід калієва сіль мітиглініду кальцієва сіль мітиглініду ситагліптин фосфат ситагліптину саксагліптин вілдагліптин денагліптин алогліптин бензоат алогліптину * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А 24 UA 100497 C2 Таблиця 3 Кращі комбінації Номер прикладу 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 Комбінація P32/98 фумарат P32/98 гідрохлорид P32/98 силденафіл цитрат силденафілу полу-цитрат силденафілу мезилат силденафілу варденафіл гідрохлорид варденафілу варденафіл дигідрохлорид тадалафіл уденафіл аванафіл безилат аванвфілу прамлінтид ацетат прамлінтиду кориця BAY-27-9955 інгліфориб MB-06322 MB-05032 гідробромід MB-05032 AVE-1625 римонабант гідрохлорид римонабанту суринабант HMR-1426 цетилістат сибутрамін гідрохлорид сибутраміну * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * сполука А * Сполука А означає сполуку А або фармацевтично прийнятну сіль сполуки А, насамперед гідрохлорид сполуки А. Таблиця 4 Кращі потрійні комбінації Номер прикладу 82 83 * Потрійна комбінація метформін гідрохлорид метформіну розиглітазон малеат розиглітазону розиглітазон малеат розиглітазону * малеат розиглітазону * піоглітазон дигідрохлорид піоглітазону піоглітазон * сполука А * сполука А 84 85 86 87 сполука А * сполука А * сполука А * сполука А 88 сполука А 89 сполука А * 90 сполука А 91 сполука А * 25 інсулін людини інсулін людини інсулін людини інсулін людини метформін метформін гідрохлорид метформіну інсулін інсулін метформін UA 100497 C2 Таблиця 4 Кращі потрійні комбінації Номер прикладу Потрійна комбінація * 92 сполука А 93 сполука А 94 сполука А 95 96 сполука А * сполука А 97 піоглітазон сполука А дигідрохлорид піоглітазону дигідрохлорид піоглітазону глімепірид глімепірид * * * * глімепірид * 98 99 100 сполука А * сполука А * сполука А глімепірид глімепірид глімепірид 101 сполука А * глімепірид * 5 10 15 20 25 30 35 гідрохлорид метформіну метформін гідрохлорид метформіну інсулін метформін гідрохлорид метформіну розиглітазон малеат розиглітазону піоглітазон дигідрохлорид піоглітазону Сполука А означає сполуку А або фармацевтично прийнятну сіль сполуки А, насамперед гідрохлорид сполуки А. Фармакологічні випробування Метою випробувань є вивчення впливу комбінації гідрохлориду римонабанту й сполуки А на рівень HbА1c і переносимість глюкози. Тварини db Використовували самок мишей, модель ожиріння db/db (BKS.Cg/BomTac-m+/+Lepr ) у віці 10-11 тижнів, які поставляються фірмою Taconic Europe (Данія). Тварин витримували в стандартних умовах (22 °C, цикл світло 12 год./темрява 12 год.) з вільним доступом до стандартного лабораторного корму та води. Використовували групи по 15 тварин у кожній. Методика експерименту Тваринам вводили сполуку А в дозі 3 мг/кг, перорально, суспендовану в метоцелі (4 % водний розчин гіпромелози), гідрохлорид римонабанту 10 мг/кг, перорально, суспендований у метоцелі (4 % водний розчин гіромелози), Sequoia Research Products, (Pangbourne, Великобританія) або комбінацію обох сполук один раз на добу протягом 4 тижнів. Як контрольні тварини використовували тварини, яким вводили носій. Рівень гемоглобіну HbА 1 визначали з використанням набору реагентів Micromat II Hemoglobin A1c (Bio-Rad Laboratories GmbН, 80939 Mюнхен, Німеччина). Внутрішньочеревну переносимість глюкози оцінювали на тваринах після голодування протягом 24 год. Глюкозу вливали (1 г/кг) внутрішньочеревно. Вміст глюкози в крові визначали через визначені періоди часу: t = -120 хв, 0 хв (перед введенням глюкози), 30 хв, 60 хв, 90 хв, 120 хв (після введення глюкози). Кров відбирали з кінчика хвоста (5 мкл) і вміст глюкози визначали в гемолізаті на аналізаторі (Biosen S_line, EKF Diagnostic, Німеччина). Результати наведені у вигляді середнього значення +/- СО. Число тварин у групі становило 15. Результати Після введення сполуки А або гідрохлориду римонабанту кожного окремо рівень Нb 1с не змінюється (фіг.1), тобто не змінюється стандартний діагностичний параметр для цукрового діабету типу 2. Навпаки, після введення комбінації обох сполук спостерігається зниження рівня Нb1с (фіг. 1). Після введення сполуки А або гідрохлориду римонабанту кожного окремо переносимість глюкози не змінюється (фіг. 2). Навпаки, після введення комбінації обох сполук спостерігається поліпшення переносимості глюкози (фіг. 2). Висновки З використанням моделі мишей db/db було встановлено, що комбінація гідрохлориду римонабанту та сполуки А проявляє синергетичний ефект (вище адитивного) і отже сполуку А можна використовувати як ідеальний лікарський засіб для комбінованого лікування цукрового діабету типу 2. Опис фігур Фіг. 1. Вплив гідрохлориду римонабанту, сполуки А та комбінації гідрохлориду римонабанту та сполуки А на рівень HbА1c у мишей db/db. 26 UA 100497 C2 Фіг. 2. Вплив гідрохлориду римонабанту, сполуки А та комбінації гідрохлориду римонабанту та сполуки А на переносимість глюкози в мишей db/db. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтичний склад, який включає (2R,4aR,10bR)6-(2,6-диметоксипіридин-3-іл)-9-етокси-8-метокси-1,2,3,4,4a,10b-гексагідрофенантридин-2-ол або його фармацевтично прийнятну сіль, римонабант або його фармацевтично прийнятну сіль, і принаймні одну фармацевтично прийнятну допоміжну речовину. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-диметоксипіридин-3-іл)-9етокси-8-метокси-1,2,3,4,4a,10b-гексагідрофенантридин-2-ол або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою гідрохлорид (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-диметоксипіридин-3-іл)-9-етокси8-метокси-1,2,3,4,4a,10b-гексагідрофенантридин-2-олу. 3. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, в якій римонабант або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою гідрохлорид римонабанту. 4. Комбінований продукт, який містить компоненти: (А) (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-диметоксипіридин3-іл)-9-етокси-8-метокси-1,2,3,4,4a,10b-гексагідрофенантридин-2-ол або його фармацевтично прийнятну сіль; і (B) римонабант або його фармацевтично прийнятну сіль, при цьому кожний з компонентів (А) і (В) переробляють в суміші принаймні з однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною. 5. Комбінований продукт за п. 4, в якому (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-диметоксипіридин-3-іл)-9-етокси8-метокси-1,2,3,4,4a,10b-гексагідрофенантридин-2-ол або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою гідрохлорид (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-диметоксипіридин-3-іл)-9-етокси-8-метокси1,2,3,4,4a,10b-гексагідрофенантридин-2-олу. 6. Комбінований продукт за п. 4 або 5, в якому римонабант або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою гідрохлорид римонабанту. 7. Набір, що містить компоненти: (А) фармацевтичний склад, який включає (2R,4aR,10bR)-6(2,6-диметоксипіридин-3-іл)-9-етокси-8-метокси-1,2,3,4,4a,10b-гексагідрофенантридин-2-ол або його фармацевтично прийнятну сіль, у суміші принаймні з однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною, і (B) фармацевтичний склад, який включає римонабант або його фармацевтично прийнятну сіль, у суміші принаймні з однією фармацевтично прийнятною допоміжною речовиною. 8. Набір за п. 7, в якому (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-диметоксипіридин-3-іл)-9-етокси-8-метокси1,2,3,4,4a,10b-гексагідрофенантридин-2-ол або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою гідрохлорид (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-диметоксипіридин-3-іл)-9-етокси-8-метокси1,2,3,4,4a,10b-гексагідрофенантридин-2-олу. 9. Набір за п. 7 або 8, в якому римонабант або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою гідрохлорид римонабанту. 10. Застосування (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-диметоксипіридин-3-іл)-9-етокси-8-метокси1,2,3,4,4a,10b-гексагідрофенантридин-2-олу або його фармацевтично прийнятної солі і римонабанту або його фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для лікування цукрового діабету типу 2. 11. Застосування за п. 10, де (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-диметоксипіридин-3-іл)-9-етокси-8-метокси1,2,3,4,4a,10b-гексагідрофенантридин-2-ол або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою гідрохлорид (2R,4aR,10bR)-6-(2,6-диметоксипіридин-3-іл)-9-етокси-8-метокси1,2,3,4,4a,10b-гексагідрофенантридин-2-олу. 12. Застосування за п. 10 або 11, де римонабант або його фармацевтично прийнятна сіль являє собою гідрохлорид римонабанту. 27 UA 100497 C2 28