Сукупність частинок, які містять каротиноїдну сполуку і молекулу, що транспортується, та їх застосування

Реферат: (72) Винахідник(и): Петяєв Іван (GB) (73) Власник(и): Ай Пі САЙЕНС ЛІМІТЕД, 2nd Floor, The Platinum Building, St John's Innovation Park, Cowley Road, Cambridge CB4 0DS United Kingdom (GB) (74) Представник: Олішевич Людмила Анатоліївна, реєстр. №194 (56) Перелік документів, взятих до уваги експертизою: US 2003/232095 А1, 18.12.2003 US 2005/106219 А1, 19.05.2005 EP 1839498 А1, 03.10.2007 FRESTEDT JOY L ET AL. A whey-protein supplement increases fat loss and spares lean muscle in obese subjects: a randomized human clinical study / NUTRITION & METABOLISM, BIOMED CENTRAL. LONDON, GB. - 27.03.2008. - vol. 5, № 1. - Р. 1-7 КАРОТИНОЇДНУ СПОЛУКУ І МОЛЕКУЛУ, ЩО UA 115121 C2 A61K 9/107 (2006.01) A61K 31/355 (2006.01) C07C 403/24 (2006.01) C07K 5/027 (2006.01) C07D 311/36 (2006.01) A61P 31/04 (2006.01) A61P 25/28 (2006.01) A61P 31/10 (2006.01) A61P 31/12 (2006.01) A61P 19/02 (2006.01) A61P 19/04 (2006.01) A61P 9/10 (2006.01) A61P 9/12 (2006.01) A61P 3/10 (2006.01) A61P 3/06 (2006.01) A61P 27/12 (2006.01) UA 115121 C2 Винахід стосується сукупності частинок, кожна з яких містить одну або більше каротиноїдних сполук, які утворюють шар, що інкапсулює внутрішнє ядро, яке містить одну або більше число молекул, що транспортуються, причому частинки не містять білка молочної сироватки; фармацевтичної композиції для доставляння молекул, що транспортуються; харчової композиції для доставляння молекул, що транспортуються; способу виготовлення такої харчової композиції; способу поліпшення доставки молекул, що транспортуються, до тканинимішені; способу лікування серцево-судинних захворювань, підвищених рівнів холестерину, що включає введення вказаної сукупності частинок; застосування вказаної сукупності частинок при виробництві медикаменту; харчового продукту, що містить вказану сукупність частинок. UA 115121 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід відноситься до основ для доставки молекул у кровотік індивідуумів. Речовини, які приймаються перорально, такі як фармацевтичні препарати й харчові добавки, часто модифікуються або ушкоджуються в шлунково-кишковому тракті, наприклад, у результаті ферментативного розкладання, окиснення або кислотності шлунка. Ці модифікації або ушкодження знижують абсорбцію й подальшу біодоступність речовини в кровотоці. Суміш із носієм може побільшати кількість абсорбованого в немодифікованої або неушкодженої формі нестабільної речовини, збільшуючи цим ії біодоступність у кровотоці. У якості носія для збільшення активності лікопіну раніше використовували сироватковий білок молока (Richelle et al J. Nutr. 132:404-408, 2002; PCT/EP01/06145). Є повідомлення про те, що лікопін, змішаний з носієм у вигляді сироваткового білка молока, інгібує атерогенні сироваткові абзими й придатний для лікування атеросклеротичних станів (WO2007/010216). Даний винахід пов'язане з відкриттям того, що каротиноїди, такі як лікопін, можуть бути придатні для доставки молекул, що транспортуються, у кровотік. Впровадження молекули, що транспортується, у каротиноїдну частинку може привести до підвищення біологічної доступності траснпортируємої молекули в кровотоці в порівнянні з іншими системами доставки, дозволяючи зменшити необхідну для досягнення ефекту дозу або побільшати ефект від тієї ж самої дози. Каротиноїдні частинки можуть бути корисними в терапевтичних композиціях і композиціях харчових сполук для переорального введення в організм індивідуумів. Один з аспектів винаходу передбачає сукупність частинок, у якій кожна із частинок містить каротиноїдну сполуку й одну або більше число молекул, що транспортуються. Каротиноїди стійкі до ферментативного розкладання в шлунково-кишковому тракті. Впровадження молекул, що транспортуються, у каротиноїдні частинки, як це описане в даному документі, забезпечує захист від ушкодження й/або модифікації в шлунково-кишковому тракті. У деяких варіантах здійснення, в одній або більшому числі каротиноїдних частинок сукупності, каротиноїдна сполука може утворювати шар, наприклад, зовнішній шар або проміжний шар, який інкапсулює внутрішнє ядро, що включає в себе одну або більше число молекул, що транспортуються, (тобто міцела або зворотна міцела). Наприклад, 1 % або більше, 10 % або більше, 20 % або більше, 30 % або більше або 40 % або більше частинок у сукупності може мати таку структуру міцели. Таку структуру міцели можуть мати до 100 %, до 95 %, до 90 %, до 80 %, до 70 % або до 60 % частинок сукупності. Каротиноїдні міцели можуть бути розчинними й можуть, наприклад, перебувати у водяному розчині. У деяких варіантах здійснення, в одній або більшому числі частинок у сукупності, каротиноїдна сполука може утворювати матрицю, у якій закріплені або в яку занурені молекули, що транспортуються, або їх гідрофобні частини (тобто неміцела або композитна частинка). Наприклад, 1 % або більше, 10 % або більше, 20 % або більше, 30 % або більше або 40 % або більше частинок усукупності можуть мати цю композитну структуру. До 100 %, до 95 %, до 90 %, до 80 %, до 70 % або до 60 % частинок у сукупності можуть мати цю композитну структуру. Неміцелярні частинки можуть бути у висушеній формі або у вигляді суспензій або колоїдів. Частинка частинок у сукупності з міцелярної або не міцелярної структурою в сукупності може бути визначена з використанням стандартних методів. Каротиноїдні частинки в сукупності можуть мати однакові або по суті однакові структури (тобто гомогенна сукупність) або неоднакові або по суті неоднакові структури (тобто гетерогенна сукупність). Каротиноїдні частинки в сукупності можуть бути в агрегатах або кластерах. Структури, прийняті каротиноїдними частинками в сукупності, залежать від ряду факторів, у тому числі способу одержання, розміру, форми й гідрофобности молекули, (молекул), що транспортується, відносини каротиноїдів до молекул, що транспортуються, присутності поверхнево-активних речовин, співвідношення між гідрофобними й гідрофільними частинами молекули, що транспортується (молекул), а також гомогенністі й чистоти молекули, що транспортується, (молекул), особливо якщо частинки містять більше одного типу молекули, що транспортується. Каротиноїдні сполуки становлять клас тетратерпеноїдів, які містять довгі поліенові ланцюги. До каротиноїдум відносяться ксантофіли, такі як лютеїн і зеаксантин, і каротини, такі як бетакаротин, альфа-каротин, зето-каротин і лікопін і родинні молекули, включаючи 1-HO-3', 4'дидигідролікопін; 3, 1'-(HO)2-гама-каротин; 1,1'-(HO)2-3, 4, 3', 4'-тетрадегідролікопін; 1, 1'-(HO)23, 4-дидегідролікопін. Іншими придатними каротиноїдними сполуками, які можна використовувати, як описано в даному документі, є вуглеводні, такі як лікоперсен (7,8,11,12,15,7',8',11',12',15'-декагідро-γ,γкаротин), фітофлуєн, гексагідролікопін (цис-7,8,11,12,7',8'-гексагідро-γ,γ-каротин), торулен (3',4' 1 UA 115121 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дидегідро-β,γ-каротин) і α-α-зеакаротин(7',8'-дигідро-ε,γ-каротин); спирти, такі як аллоксантин, цинтіаксантин, пектеноксантин, криптомонаксантин, ((3r, 3'r)-7,8,7',8'-тетрадегідро-β,β-каротин3,3'-діол), крустаксантин (β,-каротин-3,4,3',4'-тетрол), газаніаксантин ((3r)-5'-цис-β,γ-каротин-3ol), ох-хлоробактен (1',2'-дигідро-f, γ-каротин-1'-ol, лороксантин (β,ε-каротин-3,19,3'-триол), лікоксантин (γ,γ-каротин-16-ол), родопін (1,2-дигідро-γ,γ-каротин-l-ол), родопінол (також відомий як вармингол; 13-цис-1,2-дигідро-γ,γ-каротин-1,20-діол), сапроксантин (3',4'-дидегідро-1',2'дигідро-β,γ-каротин-3,1'-діол) і зеаксантин; глікозиди, такі як осциллаксантин (2,2'-біс(β-lрамнопіраносилокси)-3,4,3',4'-тетрадегідро-1,2,1',2'-тетрагідро-γ,γ-каротин-1,1'-діол) и флеїксантофіл (1'-(β-d-глюкопіраносилокси)-3',4'-дигідро-1',2'-дигідро-β,γ-каротин-2'-ол); прості ефіри, такі як родовібрин (1'-метокси-3',4'-дидегідро-1,2,1',2'-тетрагідро-γ,γ-каротин-1-ол) и сфероїдени (1-метокси-3,4-дидегідро-1,2,7',8'-тетрагідро-γ,γ-каротин), епоксиди, такі як діадиноксантин (5,6-епокси-7',8'-дидегідро-5,6-дигідро-каротин-3,3-діол), лютеоксантин (5,6: 5',8'-діепокси-5,6,5',8'-тетрагідро-β,β-каротин-3,3'-діол), мутатоксантин, цитроксантин, зеаксантин (фіраноксид 5,8-епокси-5,8-дигідро-β,β-каротин-3,3'-діол), неохром (5',8'-епокси-6,7дидегідро-5,6,5',8'-тетрагідро-β,β-каротин-3,5,3'-триол), фоліахром, троллихром и ваучеріаксантин (5',6'-епокси-6,7-дидегідро-5,6,5',6'-тетрагідро-β,β-каротин-3,5,19,3'-тетрол); альдегіди, такі як родопінал, вамінгон (13-цис-1-гідрокси-1,2-дигідро-γ,γ-каротин-20-ал), торуларходинальдегід (3',4'-дидегідро-β,γ-каротин-16'-ал); кислоти й кислі складні ефіри кислот, такі як торуларходин (3',4'-дидегідро-β,γ-каротин-16'-оїкова кислота) і торуларходин--метиловий складний ефір (метил 3',4'-дидегідро-β,γ-каротин-16'-оат); кетони, такі як астаксантин, кантаксантин (також відомий як афаницин), хлореллаксантин (β,β-каротин-4,4'-діон), капсантин ((3r, 3's, 5'r)-3,3'-дигідрокси-β,κ-каротин-6'-он), капсорубін ((3s, 5r, 3's, 5'r)-3,3'-дигідрокси-κ,κкаротин-6,6'-діон), криптокапсин ((3'r, 5'r)-3'-гідрокси-β,κ-каротин-6'-он), 2,2'дикетоспириллоксантин (1,1'-диметокси-3,4,3',4'-тетрадегідро-1,2,1',2'-тетрагідро-γ,γ-каротин2,2'-діон), флексиксантин (3,1'-дигідрокси-3',4'-дидегідро-1',2'-дигідро-β,γ-каротин-4-он), 3-охкантаксантин (також відомий як адонирубін; також відомий як фоеникоксантин; 3-гідрокси-β,βкаротин-4,4'-діон), гідроксисферіоденон (1'-гідрокси-1-метокси-3,4-дидегідро-1,2,1',2',7',8'гексагідро-γ,γ-каротин-2-он), окенон (1'-метокси-1',2'-дигідро-c, γ-каротин-4'-он), пектенолон (3,3'-дигідрокси-7',8'-дидегідро-β,β-каротин-4-он), фоениконон (також ведомий як дегідроадонирубін; 3-гідрокси-2,3-дидегідро-β,β-каротин-4,4'-діон), фоеникоптерон (β,ε-каротин4-он), рубіксантрон (3-гідрокси-β,γ-каротин-4'-он), сифонаксантин (3,19,3'-тригідрокси-7,8дигідро-β,ε-каратен-8-он); складні ефіри спиртов, такі як астацеїн (3,3'-біспалмитойлокси2,3,2',3'-тетрадегідро-β,β-каротин-4,4'-діон або 3,3'-дигідрокси-2,3,2',3'-тетрадегідро-β,β-каротин4,4'-діон дипальмитат), фукоксантин (3'-ацетокси-5,6-епокси-3,5'-дигідрокси-6',7'-дидегідро5,6,7,8,5',6'-гексагідро-β,β-каротин-8-он), ізофукоксантин (3'-ацетокси-3,5,5'-тригідрокси-6',7'дидегідро-5,8,5',6'-тетрагідро-β,β-каротин-8-он), фізалієн, зеаксантин дипальмитат ((3r, 3'r)-3,3'біспальмитойлокси-β,β-каротин або (3r, 3'r)-β,β-каротин-3,3'-діол дипальмитат) и сифонеїн (3,3'дигідрокси-19-лауройлокси-7,8-дигідрокси-β,ε-каротин-8-он або 3,19,3'-тригідрокси-7,8-дигідроβ,ε-каротин-8-он 19-лаурат); апо-каротиноїди, такі як β-апо-2'-каротинал (3',4'-дидегідро-2'-апоb-каротин-2'-ал), апо-2-лікопінал, апо-6'-лікопінал (6'-апо-y-каротин-6'-ал), азафринальдегід (5,6дигідрокси-5,6-дигідро-10'-апо-β-каротин-10'-ал), біксин (6'-метил-водень 9'-цис-6,6'діапокаротин-6,6'-діоат), цитранаксантин (5',6'-дигідро-5'-апо-β-каротин-6'-он або 5',6'-дигідро-5'апо-18'-нор-β-каротин-6'-он або 6'-метил-6'-апо-β-каротин-6'-он), кроцетин (8,8'-діапо-8,8'каротинодіоїкова кислота), кроцетинсеміальдегід (8'-оксо-8,8'-діапо-8-каротиноїкова кислота), кроцин (дигентіобіосил 8,8'-діапо-8,8'-каротиндіоат), хопкинсіаксантин (3-гідрокси-7,8-дидегідро7',8'-дигідро-7'-апо-b-каротин-4,8'-діон або 3-гідрокси-8'-метил-7,8-дидегідро-8'-апо-b-каротин4,8'-діон), метил-апо-6'-лікопіноат (метил 6'-апо-y-каротин-6'-оат), парасентрон (3,5дидигідрокси-6,7-дидегідро-5,6,7',8'-тетрагідро-7'-апо-b-каротин-8'-он або 3,5-дигідрокси-8'метил-6,7-дидегідро-5,6-дигідро-8'-апо-b-каротин-8'-он) і синтаксантин (7',8'-дигідро-7'-апо-bкаротин-8'-он або 8'-метил-8'-апо-b-каротин-8'-он); нор- і секо-каротиноїди, такі як актиніоєритрин (3,3'-бісацилокси-2,2'-динор-b, b-каротин-4,4'-діон), β-каротинон (5,6:5',6'-дисекоb, b-каротин-5,6,5',6'-тетрон), перидинін (3'-ацетокси-5,6-епокси-3,5'-дигідрокси-6',7'-дидегідро5,6,5',6'-тетрагідро-12',13',20'-тринор-b, b-каротин-19,11-олид), піррхоксантіїнінол (5,6-епокси3,3'-дигідрокси-7',8'-дидегідро-5,6-дигідро-12',13',20'-тринор-b, b-каротин-19,11-олид), семи-αкаротинон (5,6-секо-b, e-каротин-5,6-діон), семи-β-каротинон (5,6-секо-b, b-каротин-5,6-діон або 5',6'-секо-b, b-каротин-5',6'-діон) і трифазіаксантин (3-гідроксисеми-b-каротинон 3'-гідрокси-5,6ско-b, b-каротин-5,6-діон або 3-гідрокси-5',6'-секо-b, b-каротин-5',6'-діон); ретро-каротиноїди і ретро-апо-каротиноїди, такі як ешшольцксантин (4',5'-дидегідро-4,5'-ретро-b, b-каротин-3,3'діол), ешшольцксантон (3'-гідрокси-4',5'-дидегідро-4,5'-ретро-b, b-каротин-3-он), родоксантин (4',5'-дидегідро-4,5'-ретро-b, b-каротин-3,3'-діон) і тангераксантин (3-гідрокси-5'-метил-4,5' 2 UA 115121 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 ретро-5'-апо-b-каротин-5'-он або 3-гідрокси-4,5'-ретро-5'-апо-b-каротин-5'-он); і висщі каротиноїди, такі як нонапреноксантин (2-(4-гідрокси-3-метил-2-бутеніл)-7',8',11',12'-тетрагідро-e, y-каротин), декапреноксантин (2,2'-біс (4-гідрокси-3-метил-2-бутеніл)-e, e-каротин), c.p. 450 (2-[4гідрокси-3-(гідроксиметил)-2-бутеніл]-2'-(3-метил-2-бутеніл)-b, b-каротин), c.p. 473 (2'-(4-гідрокси3-метил-2-бутеніл)-2-(3-метил-2-бутеніл)-3',4'-дидегідро-l',2'-дигідро-b, y-каротин-1'-ол) и бактериоруберин (2,2'-біс(3-гідрокси-3-метилбутил)-3,4,3',4'-тетрагідро-1,2,1',2'-тетрагідро-y, yкаротин-1,1'-діо). Каротиноїдна частинка, як вона описана в даному документі, може містити одну каротиноїдну сполуку (наприклад, лікопін) або більше одної каротиноїдної сполуки (наприклад, лікопін і бета-каротин). Як правило, кожна каротиноїдна сполука буде презентовано поруч різних ізомерних форм. У деяких кращих варіантах здійснення каротиноїдною сполукою є лікопін. Лікопін є ненасиченим С40 каротиноїдом з відкритим ланцюгом структури I (Chemical Abstracts Service Registry Number 502-65-8). Структура I Лікопін у природних умовах утримується в рослинах, таких як томати, гуаява, шипшина, кавун, рожевий грейпфрут. Лікопін, застосовуваний як описано в даному документі, може бути представлено одним або більшим числом різних ізомерів. Наприклад, лікопін може бути представлений, щонайменше, на 10 %, щонайменше, на 20 %, щонайменше, на 30 %, щонайменше, на 40 %, щонайменше, на 50 %, щонайменше, на 60 %, щонайменше, на 70 %, щонайменше, на 80 %, щонайменше, на 90 % або, щонайменше, на 95 % (Z)-ізомерами, (all-e)-ізомерами або цис-ізомерами, такими як 5-цис- або 9-цис- або цис-ізомерами, що характеризуються поліпшеної біодоступністью в порівнянні із трансами-ізомерами.Транс-ізомери можуть ізомеризуватися в цис-форми in vivo або під час зберігання або обробки. Каротиноїдні частинки, що містять лікопін, можуть ТМ розглядатися стосовно до даного документа як lycosomes (лікосоми). Каротиноїдні сполуки для застосування як описано в даному документі можуть бути природними, тобто отриманими із природного джерела, наприклад, екстрагованими з рослини, такої як томат або кавун. У розглянутій галузі техніки відомий ряд методів екстракції, концентрування й/або очищення каротиноїдів з рослин. Наприклад, може бути застосована екстракція розчинником з використанням етанолу, DMSO, етилацетату, гексану, ацетону, соєвої або інших рослинних олій або не рослинних олій. Каротиноїдна сполука може бути ізольованим, тобто вільним або по суті вільним від інших молекул, виявлених у його природному джерелі або природньому оточенні. Каротиноїдні сполуки для застосування як описано в даному документі можуть бути синтетичними, тобто зробленими штучними шляхами, наприклад, хімічним синтезом або ферментацією. У розглянутій галузі техніки відомий ряд методів хімічного синтезу лікопіну й інших каротиноїдів. Наприклад, може бути застосований трьохетапний хімічний синтез, заснований на стандартній реакційній схемі олефінизації Виттига для синтезу каротиноїдів, у якому готують органічний розчин З фосфоний-метансульфонату в дихлорметане (DCM) і органічний розчин З 10-діальдегіду в толуолі, і два органічні розчини поступово змішують із розчином метоксиду натрію для протікання реакції конденсації, щоб одержати неочищений лікопін. Неочищений лікопін може потім бути очищений з використанням звичайних методів, наприклад, шляхом додавання до суміші крижаної оцтової кислоти й дейонізованної води, інтенсивного перемішування, створення можливості для поділу водної й органічної фаз і екстрагування водою органічної фази, що містить DCM і неочищений лікопін. До органічної фази додають метанол і видаляють DCM за допомогою дистиляції при зменшеному тиску. Розчин неочищеного метанольного лікопіну потім нагрівають і охолоджують до утвору суспензії кристалів, яку фільтрують і промивають метанолом. Кристали лікопіну можуть потім бути перекристалізовані й висушені нагрітим азотом. Синтетичні каротиноїди, такі як лікопін, можна також придбати в комерційних постачальників (наприклад, BASF Corp, NJ USA, DSM Nutritional Products, Basel, CH). 3 UA 115121 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Синтетичні каротиноїди можуть відрізнятися від природних каротиноїдів більшою часткою цис-ізомерів. Наприклад, синтетичні форми каротиноїдів, такі як лікопін, бути представлені до 25 % 5-цис-, 1 % 9-цис-, 1 % 13-цис- і 3 % іншими цис-ізомерами, у той час як природний форми каротиноїдів, наприклад вироблений томатами лікопін, можуть містити в собі 3 – 5 % 5-цис-, 0 – 1 % 9-цис-, 1 % 13 –цис- і