Сірковмісні похідні імідазолу, що мають гіпотензивну активність, спосіб їх отримання, проміжні сполуки і фармацевтична композиція

Изобретение относится к новым серосодержащим производным имидазола, способу их получения, к новым промежуточным соединениям и фармацевтической композиции на основе новых производных имидазола. В частности, изобретение относится к серосодержащим производным имидазола общей формулы I: в которой R1 означает алкил, R2 означает водород, гидроксиметил, карбоксигруппа, группа формулы -S(=O)2-A, где A - низший алкил или фенил, группа формулы -S(=O)2(CH2)k-B, где k = 1 и 2, B - низшая алкоксигруппа или гидроксигруппа, группа формулы -S-D, где D - незамещенный фенил или фенил замещенный галогеном, низшей алкоксигруппой низший алкил, возможно замещенный галогеном, и трифторметил, причем атом серы в группах S-фенил и S-алкил может быть окислен до S(O), группа формулы: -S-CH2-E, где E галоген, гидроксигруппа, фенил, замещенный низшей алкоксигруппой, R3 означает карбокси, гидроксиметил, тио(низший)алкил, карбокси(низший)алкил, водород, формил, группу формул: группу -S-фенил, возможно замещенный радикалом метокси или фтором, причем атом серы в S-алкиле и S-фениле может быть окислен до -S(O)- или до -S(O)2, группу -S-CH2-фенил, Y означает фенил, замещенный метокси или карбоксигруппой, или бифенил, незамещенный или замещенный цианогруппой, карбоксигруппой, низший алкилкарбонильной группой, или тетразолил, m означает 1, обладающим гипотензивной активностью. Изобретение относится также к способу получения серосодержащих производных амидазола общей формулы I: в которой R1 означает алкил, R2 означает водород, гидроксиметил, карбоксигруппу, группу формулы: -S(=O)2-A, где A - низший алкил или фенил, группу формулы: -S(=O)2(CH2)k-B, где k =1 и 2, B - низшая алкоксигруппа или гидроксигруппа, группу формулы -S-D, где D - незамещенный фенил или фенил, замещенный галогеном, низшей алкоксигруппой низший алкил, возможно замещенный галогеном, и трифторметил, причем атом серы в группах S-фенил и S-алкил может быть окислен до S(O), группу формулы: -S-CH2-E, где E галоген, гидроксигруппа, фенил, замещенный низшей алкоксигруппой, R3 означает карбокси, гидроксиметил, тио(низший)алкил, карбокси(низший)алкил, водород, формил, группу формул: группу -S-фенил, возможно замещенный радикалом метокси или фтором, причем атом серы в S-алкиле и S-фениле может быть окислен до -S(O)- или до -S(O)2-, группу -S-CH2-фенил, Y означает фенил, замещенный метокси или карбоксигруппой, или бифенил, незамещенный или замещенный цианогруппой, карбоксигруппой, низшей алкилкарбонильной группой, или тетразолил, m означает 1, заключающийся в том, что соединение формулы (II): где R1', R2' и R3' имеют значения, указанные соответственно для R1, R2 и R3, в которых возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп, подвергают взаимодействию с соединением формулы (III): где Z представляет собой атом галогена или сульфонат, a Y' имеет значение, указанное выше для Y, в котором возможные функциональные группы могут быть защищены с помощью защитных групп, с получением продукта формулы (IV): где R1', R2', R3' и Y' имеют указанные выше значения, который подвергают в случае необходимости одной или нескольким следующим реакциям, в произвольном порядке: а) реакция снятия защитных групп, б) реакции омыления сложноэфирной функциональной группы в кислую функциональную группу, в) реакции окисления алкилтионильной или арилтионильной группы в соответствующий сульфоксид или сульфон, г) реакция превращения функциональной нитрильной группы в тетразолильную функциональную группу. Согласно предпочтительному варианту осуществления способа используют соединение формулы II, в котором R2' или R3' означает алкилтио или фенилтио радикал, возможно замещенный, который может быть окислен до сульфоксида или сульфона, а другой означает карбоксирадикал. Реакции, которым могут быть подвергнуты соединения формулы (IV), могут производиться, например, следующим образом. а) Снятие защитных групп может производиться в соответствии с общепринятыми у специалистов методами, в частности, путем кислого гидролиза, выполняемого с использованием такой кислоты, как хлористоводородная кислота, бензолсульфокислота или паратолуолсульфокислота, муравьиная или трифторуксусная, или же путем каталитической гидрогенизации. Группа фталимидо может быть выделена гидразином. Перечень различных используемых защитных групп можно найти, например, во французском патенте BF 2499995. б) Возможные превращения сложноэфирных групп в кислую функциональную группу указанных выше продуктов могут при желании выполняться в общепринятых у специалистов условиях, в частности методом кислого или щелочного гидролиза с использованием, например, едкого натра или едкого кали в спиртовой среде, как, например, в метаноле, или же с использованием хлористоводородной или серной кислоты. в) Возможные алкилтионильные или арилтионильные группы описанных выше продуктов могут быть превращены в соответствующие сульфоксидные или сульфоновые функциональные группы в общепринятых у специалистов условиях такими надкислотами, как, например, надуксусная или метахлорнадбензойная кислоты, или же озоном, оксоном, периодатом натрия в растворителе, таком, как, например, метиленхлорид или диоксан, при комнатной температуре. Получению сульфоксидной функциональной группы может способствовать использование эквимолярной смеси продукта, включающего алкилтионильную группу, и реактива, такого, как, в частности, надкислота. Получению сульфоновой функциональной группы может способствовать использование смеси продукта, включающего алкилтионильную или арилтионильную группу, с избытком реактива, такого, как, в частности, надкислота. г) Возможные нитрильные функциональные группы описанных выше продуктов могут быть превращены в тетразол в общепринятых у специалистов условиях, например циклическим добавлением азида металла, например азида триалкила олова, в нитрильную функциональную группу, как в методе, описанном в статье J. Organametallic Chemistry 33, 337 (1971) С. Козима и др. Наиболее интересными представителями соединений согласно изобретению являются соединения, описанные в нижеследующих примерах, а именно: -2-бутил1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4-ил]метил]-4-(фенилтио)1Н-имидазол-5-карбоновая кислота, -2-бутил1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4-ил]метил]-4-(метилтио)1Н-имидазол-5-карбоновая кислота, -4'-[[2-бутил-4-(этилтио)5-(гидроксиметил)1Н-имидазол-1-ил]метил](1,1'-бифенил)-2-карбоновая кислота, -2-бутил1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4-ил]метил]-4-(этилсульфинил)1Н-имидазол-5-карбоновая кислота, -2-бутил1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4-ил]метил]-4-(этилсульфонил)1Н-имидазол-5-карбоновая кислота, -2-бутил1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4-ил]метил]-4-(этилтио)1Н-имидазол-5-карбоновая кислота, -2-бутил1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4-ил]метил]-4-(фенилсульфонил)1Н-имидазол-5-карбоновая кислота, -2-бутил1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4-ил]4-(фенилсульфинил)1Н-имидазол-5-карбоновая кислота, -2-бутил1-[[2'-тетразолил(1,1'-бифенил)-4-ил]метил]-4-(метилтио)1Н-имидазол-5-карбоновая кислота. Изобретение относится также к фармацевтической композиции, обладающей гипотензивной активностью, содержащей действующее начало и фармацевтические добавки, заключающейся в том, что в качестве действующего начала она содержит соединение общей формулы I в эффективном количестве. Указанные композиции могут быть твердыми или жидкими и иметь любую фармацевтическую форму, широко применяемую в фармацевтике, например простые или дражевидные таблетки, капсулы, гранулы, суппозитории, препараты для инъекций, мази, кремы, гели и препараты в аэрозольной упаковке; они производятся обычными методами. Действующее начало вводится в основы, обычно используемые при изготовлении фармацевтических составов, такие, как тальк, аравийская камедь, лактоза, амидон, стеарат магния, какао-масло, водные или безводные связующие, жиры животного или растительного происхождения, производные парафина, гликоли, различные увлажняющие, диспергирующие или эмульсионные агенты, консерванты. Обычно применяемые дозы могут в зависимости от используемого препарата составлять 1 - 100кг в день для взрослых при приеме внутрь. Некоторые исходные продукты формулы (II) известны и могут быть приготовлены, например, как описано в патенте ЕЭС EP 168950. Исходные продукты формулы (III) могут, в частности, быть приготовлены в соответствии с новым методом, заключающимся в том, что соединение формулы (IIa): в которой R2' имеет значение, указанное выше для R2, где возможные функциональные группы защищены с помощью защитных групп, подвергается воздействию восстановителя для получения соответствующего амина формулы (IIb): в которой R2' имеет указанное выше значение, который подвергается воздействию соединения формулы (IIc): в которой R1' имеет значение, указанное выше для R1, где возможные функциональные группы защищены с помощью защитных групп, a w представляет собой гидроксильный радикал или атом галогена, для получения продукта формулы (IId): в которой R1' и R2' имеют указанные выше значения, который подвергается воздействию соединения формулы (IIe): в которой R3' имеет значение, указанное выше для R3, где возможные функциональные группы защищены с помощью защитных групп, подвергается воздействию восстановителя для получения продукта формулы (IIf): в которой R1', R2' и R3' имеют указанные выше значения, который подвергается реакции циклизации для получения продукта формулы (II), который подвергается при желании одной или нескольким из следующих реакций, в произвольной последовательности: а) реакции снятия защитных групп с функциональных групп, б) реакции превращения в соответствующую соль неорганической и органической кислоты или основания, в) реакции превращения в сложный эфир кислой функциональной группы, г) реакции омыления сложноэфирной функциональной группы в кислую функциональную группу, д) реакции превращения функциональной цианогруппы в кислую функциональную группу, е) реакции восстановления функциональной карбоксигруппы в спиртовую функциональную группу, ж) реакции превращения функциональной алкоксигруппы в гидроксильную функциональную группу, з) реакции окисления алкилтионильной или арилтионильной группы в соответствующий сульфоксид или сульфон, и) реакции превращения функциональной сульфоксидной или сульфонной группы в соответствующую сульфоксииминную функциональную группу, к) реакции окисления функциональной спиртовой группы в альдегидную или кислую функциональную группу, л) реакции превращения функциональной нитрильной группы в тетразолильную функциональную группу, м) реакции разделения рацемических форм на отдельные продукты, н) реакции превращения формильного радикала в карбамоильный, о) реакции превращения карбамоильного радикала в нитрильный, причем полученные таким образом продукты формулы (II) могут иметь любые возможные изомерные рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы. В предпочтительных условиях осуществления изобретения указанный выше способ проводят следующим образом: восстановление оксима формулы (IIa) для получения соединения формулы (IIb) может выполняться в соответствии с общепринятым у специалистов методами, как, например, амальгамирование алюминия, выполняемое в общепринятых условиях, например воздействием хлорида ртути на алюминий, реакция проводится в растворителе, таком, как, например, тетрагидрофуран или толуол, желательно при температуре около 50°C; воздействие соединения формулы (IIc), в которой W представляет собой в первую очередь атом хлора, но может также представлять собой атом брома, с амином формулы (IIb), может выполняться в соответствии с общепринятыми у специалистов методами, например в присутствии основания, такого, как, например, пиридин или же триэтиламин; реакция выполняется желательно при температуре около 0°C; взаимодействие серосодержащего производного формулы (IIe) с амидом формулы (IId) для получения соединения формулы (IIf) выполняется, например, растворением амида формулы (IId) в таком растворителе, как, например, спирт, такой, как этиловый или метиловый, с последующим последовательным добавлением основания, такого, как, например, триэтиламин, и соединения формулы (IIe), желательно при взбалтывании и при комнатной температуре; реакция циклизации полученного таким образом соединения формулы (IIf) до соединения формулы (II) может выполняться в растворителе, таком, как, например, дихлорметан, дихлорэтан или трихлорметан, реакция может выполняться, например, в присутствии пентахлорида фосфора: (PC 15), предварительно растворенного в дихлорметане при температуре около -78°C в присутствии основания, такого, как, например, пиридин или диметиламинопиридин; реакция может выполняться при взбалтывании при комнатной температуре. Полученное соединение формулы (II) может быть подвергнуто одной или нескольким из вышеперечисленных реакций, причем указанные операции могут выполняться в тех же условиях, что и указанные выше для продуктов формулы (IV). Соединением формулы (IIa) может быть, например, этилизонитрозоцианоацетат, который можно найти, например, в форме продукта, выпускаемого фирмой "Ланкастер" под номером 8930. Исходные соединения формулы (III) встречаются в торговой сети, но могут быть приготовлены с использованием общепринятых у специалистов методов. Один из методов получения некоторых продуктов формулы (III) может заключаться в воздействии на иодобензоат метила, например в форме продукта, выпускаемого фирмой "Янсен", например иодотолуолом, например в форме продукта, выпускаемого фирмой "Флука", причем реакция протекает в присутствии порошковой меди при температуре приблизительно 100 - 300°C, для получения продукта: в котором радикал карбокси, превращенный в сложный эфир, может при желании быть освобожден от алкильного радикала общепринятыми у специалистов методами или вышеуказанными методами, например путем кислого или щелочного гидролиза, с выполнением реакции бромирования на метиловом радикале общепринятыми у специалистов методами, например действием н-бромсукцинимида в тетрахлориде углерода. Примеры получения соединений формулы (III) описаны в специализированной литературе, а примеры приводятся, в частности, в патенте США №4880804 или, например, Говардом и Колкауном в журнале "Chemistry and Industry" от 7 сентября 1987г., стр.612 - 617. И, наконец, предметом изобретения, в качестве новых промышленных продуктов и, в частности, в качестве промежуточных продуктов, необходимых для получения продуктов формулы (I), являются соединения формулы (II), в которой R1' не представляет метильный радикал. Приводимые далее примеры иллюстрируют изобретение, вместе с тем не ограничивая его. Препарат 1: 2-бутил4-(этилтио)1Н-имидазол-5-карбоксилатэтила Этап А: аминоцианоацетат этила В течение 2мин производится перемешивание 4г алюминия в 40см3 5-процентного водного раствора хлорной ртути, после чего выполняется отстаивание, промывка водой (два раза по 30см3), а затем тетрагидрофураном. После этого добавляют 150см3 тетрагидрофурана, а затем в течение 3мин вводят раствор 10г циано(гидроксимино) ацетатэтила в 60см3 тетрагидрофурана, Температура поддерживается на уровне ниже 60°C, но не ниже 47°C. После 15-минутного взбалтывания реакционная среда фильтруется, а нерастворенная фракция промывается тетрагидрофураном. Затем фильтрат выпаривают при пониженном давлении и получают 7г искомого продукта, используемого на следующем этапе. Этап Б: циано[(1-оксопентил)амино]ацетат этила В перемешиваемый при температуре 0°C раствор 6,71г продукта, полученного на описанном выше этапе А, в 100см3 метиленхлорида добавляют при 0°C 4,24см3 пиридина, а затем в течение 30мин вводят 6,31см3 пентаноилхлорида, поддерживая температуру на уровне ниже 6°C. Затем выполняют выпаривание досуха при пониженном давлении, удаляют избыток пиридина толуолом и забирают остаток в 200см3 метиленхлорида, дважды промывают водой и снова выпаривают в вакууме. После сгущения полученного остатка в простом изопропиловом эфире получают 8,4г искомого продукта. Пл. = 88°C. Этап В: 3-амино3-(этилтио)2-[(1-оксопентиламино] пропеноат этила. В раствор 11,6г продукта, полученного, как на описанном выше этапе Б, в 250см3 этанола добавляют 0,76см3 триэтиламина и 8см3 этантиола. Затем взбалтывают при комнатной температуре в течение 4 5сут, ежедневно добавляя 8см3 этантиола до исчезновения исходного продукта. После этого выполняют выпаривание досуха при пониженном давлении и сгущение остатка в эфире, в результате чего получают 10,8г искомого продукта. Пл. = 110°C. Вторая доза в 1,2г целевого продукта получается из маточного сгущающего раствора. Этап Г: 2-бутил4-(этилтио)1Н-имидазол-5-карбоксилатэтила. В раствор 3,035г пентахлорида в 50см3 метиленхлорида, охлажденный до -78°C, добавляют 1,96г диметиламинопиридина, растворенного в 10см3 метиленхлорида, а затем раствор 2г продукта, полученного на этапе В, в 20см3 метиленхлорида. Затем выполняют взбалтывание в течение 16ч при комнатной температуре. После этого реакционную среду вливают в 200см3 раствора бикарбоната натрия, взбалтывают в течение 1ч и экстрагируют с использованием метиленхлорида. Затем производят промывку водой, насыщенной хлоридом натрия, высушивают, фильтруют и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 2,6г остатка, который подвергается хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-ацетон (9 : 1)). В результате получают 1,24г искомого продукта. Химический состав для C12H2ON2O2S = 256,355 см. в табл.1. Спектр ЯМР: 250МГц млн-1 CDCl3 CH3-CH2 0,93(t) CO2-CH2-CH3 1,37(t) S-CH2CH3 1,39(t) прибл. 1,37(m) - 1,71(m) 2,37(m) S-CH2-CH2 3,19(q) CO2-CH2-CH3 4,35(q) Мобильн. протон 10,0 Препарат 2: 2-бутил4-(фенилтио)1Н-имидазол-5-карбоксилат этила. Этап А: 3-амино2-[(1-оксопентил)амино]3-(фенилтио)пропеноат этила. Операции выполняются, как на этапе В препарата 1 на основе 3г продукта, полученного на этапе Б препарата 1 с использованием 2,9см3 тиофенола, после чего через 16ч вновь добавляют 1,45см3 тиофенола, взбалтывают дополнительно в течение 48ч и получают 3,92г искомого продукта, который выделяют путем сгущения в простом изопропиловом эфире. Пл. = 15°C. Химический состав для Cl6H22 N2OS5 = 322,34 см. в табл.2. Этап Б: 2-бутил4-(фенилтио)1Н-имидазол-5-карбоксилат этила. Операции выполняются, как на этапе Г препарата 1 на основе 322мг продукта, полученного на этапе А. Таким образом, после хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид-ацетон (9 : 1) получают 210мг искомого продукта. Пл. = 74°C. Химический состав для Cl6H2ON2O2SC = 304,41 см. в табл.3. Препарат 3: 4-(этиолтио)2-метил1Н-имидазол-5-метанол. Препарат 3: 4-(этиолтио)2-метил1Н-имидазол-5-метанол. В раствор 1г 4-(этилтио)2-метил1Н-имидазол-5-карбоксилат этила (полученного, как в препарате 1 с использованием на этапе Б ацетилхлорида вместо пентаноилхлорида) в 100см3 метиленхлорида добавляют в течение 10мин при температуре -70°C 11,64см3 раствора 1,2М гидрида диизобутилалюминия в толуоле. Затем взбалтывают в течение 3ч при комнатной температуре, после чего выполняют гидролиз добавлением 1см3 воды. После этого взбалтывают в течение 15мин, фильтруют, промывают не растворенную фракцию с помощью 20см3 метиленхлорида, а затем 5 раз в 20см3 смеси метиленхлорида метанола (9 : 1). После высушивания фильтрат выпаривают при пониженном давлении. Затем остаток (760мг) сгущают в 7,6см3 метиленхлорида и получают 614мг целевого продукта. Пл. = 153°C. Инфракрасный спектр: Комплексное поглощение в области OH/NH. Гетероароматическое соединение: 1582см-1 - 1524см-1. Препарат 4: 2-бутил 4-(этилтио)1Н-имидазол-5-метанол. Операции выполняются, как в препарате 3, на основе 500мг продукта, полученного в препарате 1, в результате чего получают 320мг искомого продукта. Пл. = 128 - 130°C. Спектр ЯМР: диметилсульфоксид CH3-(CH2)3 0,91(t) CH3-(CH2)2-CH2 1,37(m) - 1,68(m) S-CH2-CH3 1,18(t) S-CH2-CH3 3,09(m) =C-CH2OH 4,64(s) OH 4,56 Пример 1. 4'-[[5-(этилтио)4-(гидроксиметил)2-метил1Н-имидазол-1-ил]метил] (1,1'-бифенил)-2карбоксилат метила. Во взвесь 95мг метилата натрия с 5см3 диметилформамида добавляют 300мг продукта, полученного в препарате 3, в виде раствора в 3см3 диметилформамида. Затем взбалтывают в течение 20мин при комнатной температуре и добавляют 1,19г 4'-(бромометил) (1,1'-бифенил)-2-карбоксилат метила в виде раствора в 5см3 диметилформамида, взбалтывают в течение 1ч при комнатной температуре, вливают в 100см3 воды, экстрагируют с использованием этилацетата, промывают водой, насыщенной хлоридом натрия, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Затем остаток (1,5г) подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид - этилацетат - метанол (5 : 4 : 1)). В результате получают 390мг искомого продукта. Пл. =150°C и 165мг продукта примера 3. Химический состав для Cl6H2ON2O2S = 304,41 см. в табл.4. Спектр ЯМР: CDCl3 - 250МГц S-CH2-CH3 1,14(t) S-CH2-CH3 2,42(q) CH2OH 4,74(s) 2,37(s) N-CH2-C6H4 5,28(s) CO2-CH3 3,63(s) Ароматические соединения 7,03 - 7,84 Пример 2. 4'-[[5-(этилтио)4-(гидроксиметил)2-метил1Н-имидазол-1-ил]метил] (1,1'-бифенил)-2карбоновая кислота. В течение 7ч взбалтывают в состоянии кипения (с рефлюксом) раствор 300мг продукта, полученного в примере 1, с 15см3 этанола и 0,75см3 2н. раствора гидроокиси натрия. Затем раствор охлаждают и нейтрализуют добавлением 0,75см3 2н. хлористоводородной кислоты. Затем производят выпаривание досуха при пониженном давлении. После этого взбалтывают в течение 15мин с 2см3 воды, центрифугируют и получают 255мг продукта, из которых 100мг рекристаллизуют из 10см3 изопропанола, содержащего 0,5см3 воды. В результате получают 80мг искомого продукта. Пл. = 205°C. Химический состав для C21H22N2O3S = 382,49 см. в табл.5. Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 250МГц 2,28(s) CH2-OH 4,40(s) CH2-OH 4,77(s) N-CH2-C6H4 5,30(s) S-CH2-CH3 1,05(t) S-CH2-CH3 2,41(q) CO2H 12,70 Ароматические соединения 7,04 - 7,72 Пример 3. 4'-[[4-(этилТио)5-(гидроксиметил)2-метил 1Н-имидазол-1-ил]метил] (1,1'-бифенил)-2карбоксилат метила Искомый продукт получают хроматографией в примере 1. В результате получают 165мг продукта. Спектр ЯМР: CDCl3 250МГц 2,35(s) S-CH2-CH3 1,22(t) S-CH2-CH3 2,81(q) CH2-C6H4 5,26(s) CH3-OHС 4,64(s) CO2CH3 3,64(s) Ароматические соединения 7,02 - 7,84 Пример 4. 4'-[[4-(этилтио)5-(гидроксиметил)2-метил 1Н-имидазол-1-ил]метил](1,1'-бифенил)-2карбоновая кислота Операции выполняются, как в примере 2 на основе 170мг продукта, полученного в примере 3. В результате получают 70мл искомого продукта, который выделяют путем сгущения в этилацетате. Пл. = 250°C. Химический состав для C21H22N2O3S - 382,49 см. в табл.6. Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 300МГц 2,19(s) S-CH2-CH3 2,70(q) S-CH2-CH3 1,14(t) CH2-OH 4,44(s) CO2-CH3 5,15(m) -CH2-C6H4 5,28(s) Ароматические соединения 7,09 - 7,70 Пример 5. 2-бутил-4'-(этилтио)1-[[2'-(метоксикарбонил) (1,1'-бифенил)-4-ил]метил]1Н-имидазол-5карбоксилат этила В течение 24ч взбалтывают в состоянии кипения (с рефлюксом) раствор 257мг продукта, полученного в препарате 1, с 340мг 4'-(бромометил) (1,1'-бифенил)-2-карбоксилат метила, 180мг карбоната калия и 20см3 диметилформамида. Затем выполняют 4-кратное экстрагирование с использованием 100см3 этилацетата, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. После этого остаток (500мг) подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: бензин G - этилацетат (8 : 2)). В результате получают 258мг искомого продукта. Спектр ЯМР: CDCl3 млн-1 CH3-CH2-CH2 0,890(t) CO2-CH2-CH3 1,33(t) S-CH2-CH3 1,41(t) CH3-CH2 1,2 - 1,5(m) 1,67(m) 2,65(t) S-CH2-CH3 3,21(q) CO2-CH2-CH3 4,27(q) N-CH2-C6H4 5,56(s) Пример 6. 2-бутил1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4-ил]метил]4-(этилтио)1Н-имидазол-5-карбоновая кислота Операции выполняют, как в примере 2, на основе 250мг продукта, полученного в примере 5. В результате получают 180мг продукта, который подвергают ректристаллизации из 10см3 ацетона. В результате получают 88мг искомого продукта. Пл. = 196°C. Химический состав для C24H26N2O4S = 438,55 см. в табл.7. Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 250МГц CH3-CH2-CH2 0,82(t) CH3-CH2-CH2-CH2 1,30 - 1,55(m) CH2-C 2,62 S-CH2-CH3 1,30(t) S-CH2CH3 3,07(q) N-CH2-C6-H4 5,59(s) Ароматические соединения 7,04 - 7,71 Пример 7. 2-бутил1-[[2'-[(1,1-диметилэтокси)карбонил] (1,1'-бифенил)-4-ил]метил]4-(этилтио)1Нимидазол-5-карбоксилат этила. Операции выполняются, как в примере 5, на основе 200мг продукта, полученного в препарате 1 с использованием 405мг 4'-(бромометил) (1,1'-бифенил)-2-карбоксилат трет-бутила. После этого в результате хроматографии на двуокиси кремния (элюант: бензин G - метиленхлорид - этилацетат (50 : 45 : 5)). Получают 325мг искомого продукта. Спектр ЯМР: CDCl3млн-1 CH3-CH2-CH2CH2 0,91(t) S-CH2-CH3, CO2-CH3 1,3 - 1,43 CH3-CH2-CH2-CH2 CH2-CH2-C= 1,7(m) CH2-CH2-C= 2,65(t) S-CH2-CH3 3,21(q) 4,26(q) N-CH2-C6H4 5,27(s) Ароматические соединения 7,02 - 7,77 Пример 8. 2-бутил 1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4-ил]метил]4-(этилтио)1Н-имидазол-5-карбоновая кислота. В течение 2ч взбалтывают 325мг продукта, полученного в примере 7, с 3см3 метиленхлорида и 1,1см3 трифторуксусной кислоты. Затем выпаривают досуха, увлекают с помощью трижды по 5см3 толуола и получают 183мг сырого продукта. Пл. = 156°C. После рекристаллизации, полученной путем растворения в 2см3 горячего метиленхлорида и добавления 2см3 простого изопропилового эфира, получают 120мг искомого продукта. Пл. = 156°C. Химический состав для C26H3ON2O4S = 466.6 см. в табл.8. Спектр ЯМР: CDCl3: CH3CH2 0,83(t) CH3CH2 прибл. 1,30маскир., 1,57 (m) 2,66(t) 2-CH3-CH2 1,21(t) CO2Et и S-Et 1,31(t) S-CH2 3,10(q) CO2-CH2-CH3 4,17(q) N-CH2-C6H4 5,58(s) Ароматические соединения 7,03 - 7,71 Пример 9. 2-бутил-4-(этилтио)1-[[4-метоксикарбонил) фенил]метил1Н-имидазол-5-карбоксилат этила. В течение 30мин взбалтывают 20,6мг гидрида натрия (50%) в масле, рассеянного в 4см3 диметилформамида, и раствор 100мг продукта, полученного в препарате 1, в 10м3 диметилформамида. Затем добавляют 107,1мг 4-(бромометил)бензоат метила. После этого взбалтывают в течение 5ч в состоянии кипения (рефлюксом), вливают в воду, экстрагируют с использованием этилацетата, промывают, высушивают и выпаривают досуха при пониженном давлении. Таким образом получают 117мг искомого продукта. Спектр ЯМР: CDCl3 CH3-(CH2)30,86(t) COO-CH2-CH3 1,29(m) CH3-CH2-CH2 CH3-CH2-CH2-CH2 1,63(m) 2,59(t) S-CH2-CH3 S-CH2-CH3 COO-CH3 COO-CH2-CH3 3,21(q) 1,41(t) 3,90(s) 4,24(q) 5,56(s) 7,04(d) 7,97(d) Пример 10. 2-бутил1-[(4~карбоксифенил)метил]4-(этилтио)1Н-имидазол-5-карбоновая кислота. Операции выполняются, как в примере 2, на основе 117мг продукта, полученного в примере 9. Таким образом получают 60мг сырого продукта, который подвергают рекристаллизации из ацетона. В результате получают 35мг искомого продукта. Пл. = 168°C. Химический состав для C18H22N2O4S = 362,45 см. в табл.9. Спектр ЯМР: диметилсульфоксид CH3-(CH2)3 0,79(t) CH3-(CH2)21,25(m) 1,51(m) 2,59(t) S-CH2-CH3 1,З(t) S-CH2-CH3 3,08(q) N-CH2-C6H4 5,62(s) H3, H5 7,09(d, l) H2, H6 7,09(d, l) Пример 11. 4'-[[2-бутил4-(этилтио)5-(гидроксиметил) 1Н-имидазол-1-ил](1,1'-бифенил)-2-карбоксилат метила. Операции выполняются, как в примере 1, на основе 2,35г продукта, полученного в препарате 4, с использованием 3,99г 4'-(бромометил)(1'-бифенил)-2-карбоксилат метила. Это дает возможность получить 6,3г продукта, которые подвергаются хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид ацетон (5 : 5)). В результате получают 609мг искомого продукта и 2,48г продукта, соответствующего примеру 13. Спектр ЯМР: CDCl3 - 250МГц CH3-(CH2)3 0,88(t) CH3-(CH2)-CH3 1,35(m) 1,69(m) 2,63(m) S-CH2-CH3 1,22(t) 1,83(q) CH2-OH 4,62(s) CO2-CH3 3,63(s) CH2-C6H4 5,27(s) Ароматические соединения 7,01 - 7,84 Пример 12. 4'-[[бутил5-(этилтио)4-(гидроксиметил) 1Н-имидазол-1-ил]метил](1,1'-бифенил)-2карбоновая кислота. Операции выполняются, как в примере 2, на основе 200мг продукта, полученного в примере 11. В результате получают 176мг продукта, который подвергают рекристаллизации из 2,1см3 изопропанола, содержащего 0,5см3 воды. Таким образом получают 154мг искомого продукта. Пл. = 208°C. Химический состав для C24H28N2O3S = 424,54 см. в табл.10. Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 250МГц CH3-(CH2)3 0,83(t) CH3-(CH2)2-CH2 1,29(m)1,57(m) S-CH2-CH3 1,03(t) S-CH2 2,42(q) CH3-(CH2)2-CH2 2,58(m) N-CH2-C6H4 5,32(s) -CH2-OH 4,41(s, l) 1Н мобильн. 4,81(m) Ароматические соединения 7,01 - 7,71 Пример 13. 4'-[[2-бутил5-(этилтио)4-(гидроксиметил) 1Н-имидазол-1-ил]метил](1,1'-бифенил)-2карбоксилат метила. Продукт получают путем хроматографии, как описано в примере 11. В результате получают 2,48г искомого продукта. Пл. = 110°C. Спектр ЯМР: CDCl3 - 250МГц CH3-(CH2)3 0,88(t) CH3-(CH2)2-CH2 1,35(m) 1,68(m) CH3-(CH2)2-CH2 2,63(m) 5,30(s) 4,76(s) 1,12(t) 2,40(q) CO2-CH3 3,63(s) Ароматические соединения 7,00 - 7,83 Пример 14. 4'-[[2-бутил-4-(этилтио)5-(гидроксиметил) 1Н-имидазол-1-ил]метил(1,1'-бифенил)-2карбоновая кислота. Операции выполняются, как в примере 2, на основе 163мг продукта, полученного в примере 13. В результате получают 130мг продукта, который подвергают рекристаллизации из 1,5см3 изопропанола и 0,5см3 воды. Таким образом получают 26мг искомого продукта. Пл. = 160°C. Химический состав для C24H28N2O3SC = 424,57 см. в табл.11. Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 250МГц CH3-(CH2)3 0,82(t) CH3-(CH2)2-CH2 1,27(m) 1,52(m) CH3-(CH2)2-CH2 2,50(m)маскир. N-CH2-C6H4 5,27(s, l) S-CH2-CH3 1,14(t) - 2,70(q) -CH2-OH 4,44(s, l) 1Н мобильн. 5,20(m, широк.) Ароматические соединения 7,02 - 7,60 Пример 15. 2-бутил4-[этилсульфинил)1-[(2'-(метоксикарбонил) (1,1'-бифенил)-4-ил]метил]1Нимидазол-5-карбоксилат этила. В течение 2ч взбалтывают при комнатной температуре 500мг продукта, полученного в примере 5, с 5см3 метиленхлорида и 215мг метахлорнадбензойной кислоты. Затем раствор вливают в 50см3 воды, трижды экстрагируют с использованием 50см3 метилендихлорида, высушивают, фильтруют и доводят до сухого состояния при пониженном давлении. После этого остаток (675мг) подвергается хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид - ацетон (6 : 4)). В результате получают 400мг искомого продукта. Инфракрасный спектр: СНСl3 S=O 1038см-1 -CH2-OH S-CH2-CH3 1716cm-1 Спектр ЯМР: CDCl3 - 250МГц о ; 3,20 CO2-CH3 3,63(d) CO2Et 4,32(q) N-CH2-C6H4 5,6(AB) CH3-(CH2)2-CH2 0,89(t) CH2-(CH2)2-CH2 1,4(m) - 1,72(m) CH3-(CH2)2-CH2 2,74(m) Ароматические соединения 7,02 - 7,84 Пример 16. 2-бутил1-[(2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4ил] метил]4-(этилсульфинил)1Н-имидазол-5карбоновая кислота. Операции выполняются, как в примере 2, на основе 0,2г продукта, полученного в примере 15. В результате получают 154мг продукта, который подвергают рекристаллизации из смеси изопропанола и воды (3 : 7). Таким образом получают 100мг искомого продукта. Пл. = 186°C. Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 250МГц CH3-(CH2)2-CH2 CH3-(CH2)2-CH2 CH3-(CH2)2-CH2 0,82(t) 1,29 - 1,57 2,67 1,12(t) 3,10(q) 5,69 Ароматические соединения 7,07 - 7,71 Пример 17. 2-бутил4-(этилсульфонид)1-[(2'-(метоксикарбонил) (1'1-бифенил)-4-ил]метил]1Н-имидазол5-карбоксилат этила. Операции выполняются, как в примере 15, на основе 220мг продукта, полученного в примере 15, с использованием 120мг метахлорнадбензойной кислоты. В результате получают 400мг сырого продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюент: метиленхлорид - этилацетат (7 : 3)). В результате получают 209мг искомого продукта. Инфракрасный спектр: 1324см-1 SO2 1136см-1 Спектр ЯМР: CDCl3 - 250МГц CH3-(CH2)2-CH2 83(t) CH3-(CH2)2-CH2 1,36 - 1,67 CH3-(CH2)2-CH2 2,70 SO2-CH2-CH3 3,5 CO2Et 4,36 CO2Me 3,64 Ароматические соединения 7,05 - 7,85 Пример 18. 2-бутил1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4ил]метил]4-(этилсульфинил)1Н-имидазол-5карбоновая кислота. Операции выполняются, как в примере 2, на основе 304мг продукта, полученного в примере 17. В результате получают 210мг продукта, который подвергают рекристаллизации из смеси 2см3 изопропанола на 6см3 воды. Таким образом получают 111мг искомого продукта. Пл. = 192°C. Химический состав для C24H26N2O6S = 470,26 см. в табл.12. Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 250МГц CH3-(CH2)2-CH2 0,82(t) CH3-CH2-(CH2)2 1,27(m) CH3-CH2-CH2-CH2 1,54(m) CH3-(CH2)2-CH2 2,66(t) S-CH2-CH3 1,20(t) N-CH2-C6H4 5,55(s, l) Ароматические соединения 7,10 - 7,72 Пример 19. 2-бутил1-[[2'-(метоксикарбонил)(1,1'-бифенил)-4-ил] метил]4-(фенилтио)1Н-имидазол-5карбоксилат этила. Операции выполняются, как в примере 5, на основе 165мг продукта, полученного в препарате 2. В результате получают 410мг продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид - этилацетат (95 : 5)). Таким образом получают 163мг искомого продукта и 102мг продукта, соответствующего продукту примера 23. CH3-(CH2)2-CH2 0,86(t) CH3-CH2-(CH2)2 1,33(m) CH3-CH2-CH2-CH2 1,62(m) CH3-(CH2)2-CH2 2,63(t) CO2Et 1,27(t) 4,25(q) CO2Me 3,62(s) N-CH2-C6H4 5,58(s) Ароматические соединения 7,03 - 7,82 Пример 20. 2-бутил1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4ил]метил]4-(фенилтио)1Н-имидазол-5-карбоновая кислота. Операция выполняется, как в примере 2, на основе 122мг продукта, полученного в примере 19. В результате получают 101мг продукта, который подвергают рекристаллизации из смеси 2см3 изопропанола и 0,4см3 воды. Таким образом получают 86мг искомого продукта. Пл. = 155°C. Химический состав для C28H26N2O4S = 486,59 см. в табл.13. Пример 21. 2-бутил 1-[[2'-(метоксикарбонил)(1,1'-бифенил)-4-ил]метил]4-(метилтио)1Н-имидазол-5карбоксилат этила. Операции выполняются, как в примере 5, на основе 0,6г 2-бутил4-(метилтио) 1Н-имидазол-5 карбоксилат этила (полученного, как указано в этапах В и Г препарата 1, с заменой этантиола на метантиол), с использованием 907мг 4'-(бромометил) (1,1'-бифенил)-2-карбоксилат метила. В результате методом хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид - этилацетат (97 : 3) получают 0,8г искомого продукта. Спектр ЯМР: CDCl3 - 250МГц CH3-(CH2)30,83(t) CH3-CH2-(CH2)2 1,38(m) CH3-CH2-CH2-CH2 1,67(m) CH3-(CH2)2-CH2 2,67(t) S-CH3 2,61(s) CO2Et 1,3(t) 4,28(q) CO2Me 3,62(s) N-CH2-C6H4 5,57(s) Ароматические соединения 7,03 - 7,82 Пример 22. 2-бутил 1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4ил]метил]4-(метилтио)1Н-имидазол-5-карбоновая кислота. Операции выполняются, как в примере 2, на основе 505мг продукта, полученного в примере 21. В результате получают 395мг продукта, который подвергают рекристаллизации из смеси 12см3 изопропанола и 8см3 воды. Таким образом получают 305мг искомого продукта. Пл. = 220°C. Химический состав для C23H24N2O4S = 424,52 см. в табл.14. Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 250МГц CH3-(CH2)30,82(t) CH3-(CH2)2-CH2 1,23 - 1,54(m) CH3-(CH2)2-CH2 2,63(t) S-CH3 2,46(s) N-CH2-C6H4 5,6(s) Ароматические соединения 7,04 - 7,70 1H мобильн. 12,74(s) Пример 23. 2-бутил1-[[2'-метоксикарбонил)(1,1'-бифенил)-4-ил]метил]5-(фенилтио)-1Н-имидазол-4карбоксилат этила. Операции выполняются, как в примере 19. В результате методом хроматографии получают 102мг искомого продукта. Спектр ЯМР: CDCl3 - 250МГц CH3-(CH2)30,87(t) CH3-CH2-(CH2)21,63(m) CH3-CH2-CH2-CH21,65(m) CH3-(CH2)2-CH2 2,68(m) CO2Et 1,33(t) 4,39(q) CO2CH3 3,62(s) N-CH2-C6H4 5,26(s) Ароматические соединения 7,05 - 7,84 Пример 24. 2-бутил1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4-ил]метил]5-(фенилтио)1Н-имидазол-4-карбоновая кислота. Операции выполняются, как в примере 2, на основе 160мг продукта, полученного в примере 23. В результате получают 146мг продукта, который подвергают рекристаллизации из смеси 3см3 изопропанола и 0,6см3 воды. Таким образом получают 113мг искомого продукта. Пл. = 214°C. Химический состав для C28H26N2O4S = 486,59 см. в табл.15. Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 300МГц CH3-(CH2)30,82(t) CH3-CH2-(CH2)21,28(m) CH3-(CH2)-CH2-CH2 1,55(m) CH3-(CH2)2-CH2 2,64(m) N-CH2-C6H4 5,31(s, l) Ароматические соединения 6,96 - 7,71 Пример 25. 2-бутил1-[[2'-(метоксикарбонил)(1,1'-бифенил)-4-ил]метил]4-(фенилсульфонил)1Нимидазол-5-карбоксилат этила. Операции выполняются, как в примере 17, на основе 264мг продукта, полученного в примере 19. В результате методом хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид - этилацетат (95 : 5)) получают 176мг искомого продукта. Инфракрасный спектр: СРСд3 C-O 1719см-1 Ароматические соединения + 1598, 1575, 1518, гетероциклы 1491, 1482см-1 SO2 1327см-1 - 1155см-1 Спектр ЯМР: CDCl3 - 300МГц CH3-(CH2)30,86(t) CH3-CH2-(CH2)31,31(m) CH3-CH2-CH2-CH21,62(m) CH3-(CH2)2-CH2 2,66(m) CO2Et 1,31 - 4,33(q) CO2Me 3,61(s) N-CH2-C6H4 5,42(s) Ароматические соединения 7 04 - 8,08 Пример 26. 2-бутил1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4ил]метил]4-(фенилсульфонил)1Н-имидазол-5карбоновая кислота. Операции выполняются, как в примере 2, на основе 150мг продукта, полученного в примере 25. После рекристаллизации из водного изопропана получают 110мг искомого продукта. Пл. = 140°C. Химический состав для C28H26N2O6S = 518,59 см. в табл.16. Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 250МГц CH3-(CH2)30,78(t) CH3-CH2-(CH2)21,23(m) CH3-CH2-CH21,46(m) CH3-(CH2)3-CH2 2,58(m) N-CH2-C6H4 5,44(s) Ароматические соединения 7,10 - 7,95 Пример 27. 2-бутил1-[[2'-(метоксикарбонил)(1,1'-бифенил)-4ил]4-(фенилсульфенил)1Н-имидазол-5карбоксилат этила. Операции выполняются, как в примере 15, на основе 264мг продукта, полученного в примере 19, с использованием 101мг метахлорнадбензойной кислоты. После хроматографии на двуокиси кремния (алюант: метиленхлорид - этилацетат (9 : 1)) получают 160мг искомого продукта. Инфракрасный спектр: CHCl3 C=O 1716см-1 Ароматические соединения 1600, 1515, + гетероциклы 1484см-1 S=O 1036см-1 Спектр ЯМР: CDCl3 - 250МГц CH3-(CH2)30,84(t) CH2-CH2-(CH2)21,27(m) CH3-CH2-CH2-CH21,60(m) CH3-(CH2)2-CH2 2,67(m) CO2Et 1,37(t) - 4,36(q) CO2Me 3,62(s) Ароматические соединения 6,98 - 7,83 Пример 28. 2-бутил1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4ил]метил]4-(фенилсульфинил)1Н-имидазол-5карбоновая кислота. Операции выполняются, как в примере 2, на основе 138мг продукта, полученного в примере 27. После рекристаллизации из водного изопропанола получают 106мг искомого продукта. Пл. = 195°C. Химический состав для C28H26N2O5S = 502,59 см. в табл.17. Инфракрасный спектр: общее поглощение в области NH/OH 3340см-1 C=O 1695см-1 Ароматические соединения + 1597, 1580, 1520, гетероциклы 1487см-1 S=O 1025см-1 Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 250МГц CH3-(CH2)30,75(t) CH2-(CH2)21,19(m) CH3-CH2-CH2-CH21,43(m) CN3-(CH2)2-CH2 2,59(m) N-CH2-C6H4 5,65 (система A, B) Ароматические соединения 7,05 - 7,70 Пример 29. 2-бутил1-[[2'-(метоксикарбонил)(1,1'-бифенил)-4ил]метил]5-(фенилсульфонил)1Нимидазол-4-карбоксилат этила. Операции выполняются, как в примере 25, на основе 264мг продукта, полученного в примере 23, с использованием 242мг 85-процентной метахлорнадбензойной кислоты. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид - этилацетат (9 : 1)) получают 216мг искомого продукта. Спектр ЯМР: CDCl3 - 250МГц CH3-(CH2)30,87(t) CH3-CH2-(CH2)21,34(m) CH3-CH2-CH2-CH21,66(m) CH3-(CH2)2-CH2 2,65(m) N-CH2-C6H4 5,63(s) CO2CH3 3,66(s) CO2Et 1,42(t) 4,46(g) H ароматическ. 6,88 - 7,87 Инфракрасный спектр: CHCl3 C=O 1728см-1 Ароматические соединения 1597, 1585, 1565, + гетероциклы 1518, 1499см-1 SO2 11390см-1 1149см-1 Пример 30. 2-бутил1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4-ил]метил]5-(фенилсульфонил)1Н-имидазол-4карбоновая кислота. Операции выполняются, как в примере 2, на основе 190мг продукта, полученного в примере 29. Таким образом получают 160мг продукта, который подвергают рекристаллизации из водного метанола, в результате чего получают 135мг искомого продукта. Пл. - 155°C. Химический состав для C28H26N2O6S см. в табл.18. Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 250МГц CH3(CH2)30,78(t) CH3-(CH2)2-CH2 1,24 - 1,51(m) CH3-(CH2)2 2,56(m) N-CH2-C6H4 5,58(s) Ароматические соединения 6,82 - 7,89 Дополнительно к продуктам, описанным в приведенных выше примерах, иллюстрирующих изобретение, не ограничивая его, однако, приводятся продукты, отвечающие формуле (1), как определено выше, в которой: R1 представляет собой бутильный радикал, Y представляет собой бифенильный радикал, замещенный в ортоположении фенильного радикала, не связанного с радикалом CH2, карбоксильным радикалом, свободным или превращенным в сложный эфир, или тетразолильный радикал, и R2 и R3, одинаковые или различные, выбраны среди таких радикалов, как: меркапто, метилтионильный, пропилтионильный, бутилтионильный, аллилтионильный, фтор метилтионильный, трифторметилтионильный, 2,2,2-трифторэтилтионильный, 3,3,3-трифторпропилтионильный, винилтионильный, 2-фторэтилтионильный, фенилтионильный, бензилтионильный, 4гидроксибензилтионильный, 4-(трифторметил) бензилтионильный, 2-пиридилтионильный, 4(трифторметил) бензилтионильный, 2-пиридилтионильный, (2-пиридил) метилтионильный, (4-метил 1пиперазинил) метилтионильный, 2-(4-морфолинил) этилтионильный, 2-[4-(3-метоксифенил)1пиперазинил]этилтионильный, 2-(бензилокси) этилтионильный, 2-метокси этилтионильный, аминометилтионильный, 2-аминоэтилтио (метиламино) метилтионильный, (диэтиламино) метилтионильный, гидроксиметилтионильный, 2-гидроксиэтилтионильный, карбоксиметилтионильный, (этоксикарбонил) метилтионильный, (трет-бутоксикарбонил) метилтионильный, 2карбоксиэтилтионильный, метилсульфинильный, этилсульфинильный, пропилсульфинильный, бутилсульфинильный, фенилсульфинильный, метилсульфонильный, этилсульфинильный, пропилсульфинильный, бутилсульфинильный, фенилсульфинильный, метилсульфонильный, этилсульфонильный, хлоросульфонильный, фенилсульфонильный, аминосульфонильный, фторметилсульфонильный, 2-(триметилсилил) этилсульфонильный, 2-фторэтилсульфонильный, карбоксильный, этоксикарбонильный, карбоксиметильный, гидроксиметильный, формильный, ацетоксиметильный, N-тозил метилсульфонимидоильный или N-тозил фенилсульфонимидоильный, представляют собой продукты, которые могут быть получены в рамках изобретения. Пример 31. 4'-[[2-бутил5-(этилсульфонил)4-(гидроксиметил)1Н-имидазол-1-ил]метил]-(1'1-бифенил)-2карбоксилат метила. Операции выполняются, как в примере 15, с использованием на первом этапе 500мг продукта, полученного в примере 13, в 7,5см3 метиленхлориде и 239мг метахлорнадбензойной кислоты. Таким образом получают 287мг искомого продукта. Спектр ЯМР: CDCl3 CH2-OH 4,78(s) 2,51(m) и 3,12(m) 1,13 CH2-(CH2)2-CH3 CH2-(CH2)2-CH3 CH2-(CH2)2-CH3 0,93(t) 1,40(m) 1,74(m) 2,70(t) 5,23 (d, J = 16,5) N-CH2-C6H4 5,46 (d, J = 16,5) CO2-CH3 3,67(s) Ароматические соединения 7,05 - 7,87 Пример 32. 4'-[[2-бутил5-(этилсульфинил)4-(гидроксиметил)1Н-имидазол-1-ил]метил]- (1'1-бифенил)-2карбоновая кислота. Операции выполняются, как в примере 2, на основе 287мг продукта, полученного в примере 31. В результате получают 170мг искомого продукта. Пл. = 240°C. Химический состав для C24H2SN2O4S = 440,27 см. в табл.19. Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 250МГц CH3-ОН 4,49 2,75(m) и 3,06(m) 1,01(t) N-CH2-C6H4 5 5,54(m) CH2-(CH2)2-CH3 0,84(t) CH2-(CH2)2-CH3 1,3(m) 1,57(m) CH2-(CH2)2-CH3 2,65(t) Ароматические соединения 7,12 - 7,74 Пример 33. 4'-[[2-бутил5-(этилсульфонил)4-(гидроксиметил)1Н-имидазол-1-ил]метил]-(1'1-бифенил)-2карбоксилат метила. Операции выполняются, как в примере 15, с использованием на первом этапе 500мг продукта, полученного в примере 13, в 5см3 метиленхлорида и 474мг метахлорнадбензойной кислоты. Таким образом получают 328мг искомого продукта. Спектр ЯМР: CDCl3 CH2-OH 4,79(s) 2,79(q) 1,13(t) 0,94(t) 1,42(m) 1,78(m) CH2-(CH2)2-CH3 2,75(t) N-CH2-C6H4 5,49(s) CO2-CH3 3,67(s) Ароматические соединения 7,04 - 7,85 Пример 34. 4'-[[2-бутил5-(этилсульфонил)4-(гидроксиметил)1Н-имидазол-1-ил]метил]-(1'1-бифенил)-2карбоновая кислота. Операции выполняются, как в примере 2, на основе 300мг продукта, полученного в примере 33. В результате получают 160мг искомого продукта. Пл. = 210°C. Химический состав для C24H28N2O5S = 456,27 см. в табл.20. Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 250МГц CH2-OH 4,61(s) CH2-(CH2)2-CH3 CH2-(CH2)2-CH3 2,89(q) 1,04(t) N-CH2-C6H4 5,53(s) CH2-(CH2)2-CH3 0,85(t) CH2-(CH2)2-CH3 1,31(m) - 1,60(m) CH2-(CH2)2-CH3 2,74(t) CO2-CH3 3,67(s) Ароматические соединения 7,09 - 7,74 Пример 35. 2-бутил4-(метилсульфонил)1-[[2'-метоксикарбонил) (1'1-бифенил)-4-ил]метил]1Нимидазол-5-карбоксилат этила. Операции выполняются, как в примере 15, на основе 244мг продукта, полученного в примере 21, с использованием 222мг метахлорнадбензойной кислоты. Таким образом получают 480мг сырого продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид - этилацетат (7 : 3)), что позволяет получить 300мг искомого продукта. Инфракрасный спектр: SO2 1318см-1 - 1157см-1 Спектр ЯМР: CDCl3 - 250МГц CH3-(CH2)2-CH2 0,90(t) (CH3-CH2)2 1,37(m) - 1,68(m) CH3-(CH2)2-CH2 2,70(m) 1,37(t) и 4,37(q) SO2-CH33,34(s) N-CH2-C6H4 5,54(s) CO2Me 3,54(m) Ароматические соединения 7,06 - 7,85 Пример 36, 2-бутил1-[[2'карбокси(1,1'-бифенил)-4ил]метил]4-(метилсульфонил)1Н-имидазол-5карбоновая кислота. Операции выполняются, как в примере 2, на основе 217мг продукта, полученного в примере 35. Таким образом получают 210мг продукта, который подвергают рекристаллизации из смеси изопропанола и воды (80 : 20). В результате получают 150мг искомого продукта. Пл. = 196°C. Химический состав для C24H26N2O6S = 470,26 см. в табл.21. Спектр ЯМР: диметилсульфоксид 1,55(m) CH3-(CH2)2-CH2 2,66(t) 1,20(t) N-CH2-C6H4 5,58(s) Ароматические соединения 7,10 - 7,72 Пример 37. 4-[2-(ацетилокси)этилтио]2- бутил1-[[2'метоксикарбонил)(1,1'-бифенил)-4-ил]метил]1Нимидазол-5-карбоксилат этила. Операции выполняются, как в примере 5, на основе 6,49г 4-[2-(ацетилокси)этилтио]2-бутил 1Нимидазол-5-карбоксилат этила, полученного как указано в приведенном ниже рецепте приготовления, и 7,56г бромированиого производного. В результате после хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид - ацетон (98 : 2)) получают 10,31г целевого продукта. Спектр ЯМР: CH3-(CH2)2-CH2 0,89(t) CH3-(CH2)2-CH2 1,33(m) 1,67(m) CH3-(CH2)2-CH3 2,63(m) CO-CH3(имидазол) 2,08(s) CO2-CH2-CH3 1,33(t) CO2-CH2-CH3 4,27(g) S-CH2-CH2-O-CO3,44(t) S-CH2-CH2-O-CO 4,39(t) CO2-CH3 (фенил) 3,62(s) N-CH2-C6H4 5,55(s) Ароматические соединения 7,02 - 7,81 Приготовление 4-[2-(ацетилокси)этилтио]2-бутил 1Н-имидазол-5-карбоксилат этила, используемого на первом этапе в примере 37. Этап А: 2-(ацетилокси) этилтио При температуре ниже 40°C медленно вливают уксусный ангидрид в смесь, включающую 55г меркаптоэтанола и 2,2см3 10-процентного раствора серной кислоты в уксусной кислоте. Затем смесь нагревают до 60°C в течение 1ч и выдерживают в течение 20ч при комнатной температуре. После этого добавляют 500см3 эфира, промывают водой, высушивают, выпаривают растворители. После дистилляции остатка при 62 - 64°C (16мм рт.ст.) получают 75, 78г целевого продукта. Этап Б: 3-амино 3-(2-ацетилоксиэтилтио) 2-[(1-оксапентил)амино]пропеноат этила. 14г продукта, полученного в этапе Б препарата 1, растворяют в 300см3 этанола, добавляют капля за каплей 668мг триэтиламина, а затем 9,52г продукта, полученного на этапе А. После этого смесь выдерживают в течение 5 дней при комнатной температуре, удаляют растворитель при пониженном давлении, при комнатной температуре, забирают маслянистый остаток в простом изопропиловом эфире, оставляют для кристаллизации при температуре 4°C, центрифугируют и высушивают полученный продукт. В результате получают 13,26г целевого продукта. Пл. = 84°C. Этап В: 4-[2-(ацетилокси)этилтио]2-бутил 1Н-имидазол-5-карбоксилат этила. Операции выполняют, как указано в этапе Г препарата 1 с использованием 13,22г продукта, полученного в этапе Б. В результате получают 6,55г целевого продукта. Пл. = 68°C. Спектр ЯМР: CH3-(CH2)2-CH2 0,93(t) CH3-(CH2)2-CH2 1,39(m) 1,71(m) CH3-(CH2)2-CH2 2,71(m) CO2-CH2-CH3 1,39(t) 4,35(g) S-CH2-CH2-O-CO 3,41(m) S-CH2-CH2-O-CO 4,35(m) O-CO-CH3 2,08(s) NH9,62 Пример 38. 2-бутил-1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4ил]метил]4-(2-гидроксиэтилтио)-1Н-имидазол-5карбоновая кислота. Операции выполняются, как в примере 2, на основе 254,4мг продукта, полученного в примере 37. Таким образом получают 147,4мг сырого продукта, который подвергают рекристаллизации из 2см3 изопропанола и 1см3 воды. В результате получают 120,7мг целевого продукта. Пл. = 194°C. Спектр ЯМР: CH3-(CH2)2-CH2 0,89(t) CH3-(CH2)2-CH2 1,36(m) CH3-CH2-CH2-CH2 1,68(m) CO3-(CH2)2-CH2 2,71(t) C-S-(CH2)2-O 3,30(m) 3,98(m) CO2Me 5,59(s) N-CH2-C6H4 5,59(s) Ароматические соединения 7,03 - 7,84 Пример 39. 4'-[[2-бутил-4-(гидроксиметил)5-(фенилтио)1Н-имидазол-1-ил]метил]-(1,1'-бифенил)-2карбоксилат метила. Операции выполняются, как в примере 1, на основе 474мг продукта, полученного как указано в приведенном ниже рецепте приготовления, и 610мг бромированного производного. В результате после хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид - этилацетат (6 : 4)) получают 530мг целевого продукта: изомера 4-гидроксиметил 5-фенилтио и 225мг изомера 5-гидроксиметил 4-фенилтио, в соответствии с примером 41: изомер 4-гидроксиметил 5-фенилтио. Спектр ЯМР: диметилсульфоксид- 250МГц CH3-(CH2)2-CH2 0,88(t) CH3-(CH2)-CH2 1,37(m) 1,67(m) CH3-(CH2)2-CH2 2,65(t) N-CH2-C6H4 5,15(s) CH2OH 4,77(s) CO2-CH3 3,62(s) Ароматические соединения 6,92 - 7,55(m) 7,82(dd) Приготовление 2-бутил4-фенилтио 1Н-имидазол-5-метанола. Операции выполняются согласно рецепту препарата 3 с использованием 609мг имидазола, приготовленного в этапе Б препарата 2 и 5см3 раствора 1,2М гидрида диизобутилалюминия в толуоле. Таким образом получают 474мг целевого продукта. Пл. = 145°C. Пример 40. 4'-[[2-бутил-4-(гидроксиметил)5-(фенилтио)1Н-имидазол-1-ил]метил]-(1,1'-бифенил)-2карбоновая кислота. Операции выполняются, как в примере 2, на основе 508мг продукта, полученного, как в примере 39 (изомер 5-фенилтио). Таким образом получают 386мг целевого продукта. Пл. = 220°C. Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 250МГц CH3-(CH2)3 0,82(t) CH3-CH2-CH2 1,28(m) - 1,56(m) CH3-(CH2)2-CH2 2,60(м) 5,17(s) CH2-OH 4,44(d, s после обмена) 12,75(m) CO2-H Ароматические 6,90 - 7,72 соединения Пример 41, 4'-[[2-бутил-5-(гидроксиметил)4-(фенилтио)1Н-имидазол-1-ил]метил]-(1,1'-бифенил)-2карбоксилат метила. Продукт получают путем хроматографии, как описано в примере 39. В результате получают 225мг искомого продукта. Спектр ЯМР: CDCl3 - 250МГц CH3-(CH2)3 0,88(t) CH3-CH2-CH2 1,35(m) - 1,70(m) CH3-(CH2)2-CH2 2,65(m) 5,32(s) CH2-OH 4,60(s) CO2-CH3 3,62(s) Ароматические 7,00 - 7,55 : соединения 7,84(dd) Пример 42. 4'-[[2-бутил-5-(гидроксиметил)4-(фенилтио)1Н-имидазол-1-ил]метил]-(1,1'-бифенил)-2карбоновая кислота, Операции выполняются, как в примере 2, на основе 183мг продукта, полученного в примере 41. В результате получают 177мг продукта, который подвергают рекристаллизации из 1,77см3 изопропанола и 0,17см3 воды. Таким образом получают 103мг искомого продукта. Пл. = 215°C. Химический состав для C24H28N2O3S = 424,57 см. в табл.22. Спектр ЯМР: диметилсульфоксид - 250МГц CH3-(CH2)3 0,80(t) CH3-CH2-CH2 1,26(m) - 1,52(m) CH3-(CH2)2-CH2 2,54(m) маскир. N-CH2-C6H4 5,38(s) -CH2-OH 4,49(d, s после обмена) CO2-H 12,75(s, 1) Ароматические соединения 7,10 - 7,75(m) Пример 43. 2-бутил1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4-ил]метил]4-(2-фторэтилтио)1Н-имидазол-5карбоксилат этила. Этап А: 2-бутил1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4-ил]метил]4-(2-гидроксиэтилтио)1Н-имидазол-5карбоксилат этила. 10,17г продукта, полученного в примере 37, растворяют в 50см3 этанола, медленно добавляют 47см3 карбоната калия (1М) и взбалтывают в течение 3ч при комнатной температуре. Затем добавляют 1л воды, экстрагируют с использованием этилацетата, промывают органические экстракты соляным раствором, высушивают и удаляют растворитель при пониженном давлении. После хроматографии на двуокиси кремния (элюант: этилацетат - метиленхлорид (15 : 75)) получают 8,3 целевого продукта. Спектр ЯМР: CDCl3 - 250МГц CH3-(CH2)3 0,90(t) CH3-CH2-CH2 1,34(m) - 1,70(m) CH3(CH2)2-CH2 2,64(m) CO2-CH2-CH3 1,34(t) 4,30(g) S-(CH2)2-O 3,29(m) 4,02(m) CO2-CH3 3,62(s) N-CH2-C6H4 5,57(s) 7,04 - 7,82 Ароматические соединения Этап Б: 2-бутил1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4-ил]метил]4-(2-фторэтилтио)1Н-имидазол-5-карбоксилат этила. 779,5мг трифторида диэтиламиносульфида в 50см3 метиленхлорида охлаждают до -78°C. Затем добавляют 2г продукта, полученного в этапе А в 50см3 метиленхлорида, дают согреться до комнатной температуры, добавляют 1л ледяной воды и экстрагируют с использованием этилацетата. Затем удаляют растворитель при пониженном давлении, а остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: ацетон - метиленхлорид (2 : 98)). В конечном итоге получают 1,06г целевого продукта. Пл. = 79°C. Спектр ЯМР: CDCl3 CH3-(CH2)3 0,90(t) CH3-(CH2)2-CH2 1,33(m) - 1,67(m) CH3-(CH2)2-CH2 2,63(m) CO2-CH2-CH3 1,33(t) 4,27(g) CO2-CH3 3,62(s) N-CH2-C6H4 5,55(s) S-CH23,51(dt,J = 18 и 7) CH2-F 4,70 (dt, J = 47 и 7) Ароматические соединения 7,03 - 7,82 Пример 44. 2-бутил1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4-ил]метил]4-(2-фторэтилтио)1Н-имидазол-5карбоновая кислота, При комнатной температуре добавляют 2,25см3 2н. раствора гидроокиси натрия в 450мг продукта, полученного в примере 43, растворенного в 10см3 этанола, после чего выстаивают в течение 3сут. Затем растворители выпаривают при пониженном давлении, забирают остаток в воде, добавляют 2,25см3 хлористоводородной кислоты 2М/л. После этого образовавшийся осадок фильтруют, промывают водой, высушивают при пониженном давлении и получают 380мг целевого продукта, который подвергается рекристаллизации из изопропанола. Пл. = 185 - 186°C. Химический состав для C24H25FN20O4S = 456,54 см. в табл.23. Пример 45. 2-бутил1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4-ил]метил]4-(метилсульфинил)1Н-имидазол-5карбоксилат этила. Операции выполняются как в примере 15 на основе 1,55 продукта, полученного в примере 21, с использованием 213мг метахлорнадбензойной кислоты. В результате получают 1,8г сырого продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид - ацетон (7 : 3)). Таким образом получают 1,5г искомого продукта. Спектр ЯМР: CDCl3 - 250МГц CH3-(CH2)2-CH2 0,90(t) CH3-(CH2)2-CH2 1,37(m) 1,75(m) CH3-(CH2)2-CH2 2,74(t) 2,97(s) -CH2-C6H4 5,61 CO2-CH2-CH3 1,36(t) 4,35(q) CO2Me 3,64(s) Ароматические соединения 7,04 - 7,84 Пример 46. 2-бутил1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4-ил]метил]4-(метилсульфинил)1Н-имидазол-5карбоновая кислота. Операции выполняются как в примере 2 на основе 380мг продукта, полученного в примере 45. В результате получают 360мг продукта, который подвергают рекристаллизации из смеси 3см3 изопропанола и 1см3 воды. Таким образом получают 300мг искомого продукта Пл. = 208°C. Химический состав для C23H24N2O5S = 440,52 см. в табл.24. Спектр ЯМР: Диметилсульфоксид - 250МГц CH3(CH2)2-CH2 0,90(t) CH3-CH2-(CH2)2 1,36(m) CH3-CH2-CH2-CH2 1,70(m) CH3-(CH2)2-CH2 2,72(m) 3,01(s) N-CH2-C6H4 5,69(s) Ароматические соединения 7,05 - 7,85 Пример 47. 2-бутил1-[[2'-метоксикарбонил)(1,1'-бифенил)-4ил]метил]4-(фенилметилотио)1Н-имидазол5-карбоксилат этила и соответствующий изомер 5-(фенилметилтио). Операции выполняются, как в примере 5, на основе 172мг продукта, полученного, как указано в приведенном ниже рецепте приготовления. В результате получают 34мг продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид - этилацетат (95 : 5)). Таким образом получают 250мг искомого продукта и 30мг соответствующего изомера 5-фенилтио. Спектр ЯМР: CDCl3 - 300МГц 1 - изомер 4-(фенилметилтио) CH3-(CH2)2-CH2 0,91(t) CH3-CH2-(CH2)2 1,36(m) CH3-CH2-CH2-CH2 1,71(m) CH3-(CH2)2-CH2 2,67(m) CO2Et 1,29(t) 4,24(g) CO2Me 3,61(s) S-CH2-C6H4 4,45() N-CH2-C6H4 5,55(s) Ароматические соединения 7,01 - 7,82 2 - изомер 5-(фенилметилтио) CH3-(CH2)2-CH2 0,87(t) CH3-CH2-(CH2)2 1,29(m) CH3-CH2-CH2-CH2 1,54(m) CH3-(CH2)2-CH2 2,55(m) CO2Et 1,47(t) 4,48(g) CO2Me 3,60(s) S-CH2-C6H4 4,02(s) N-CH2CH2-C6H4 4,74(s) Ароматические соединения 6,83 - 7,82 Пример 48. 2-бутил1-[[2'-карбокси(1,1'-бифенил)-4-ил]метил]4-(фенилметил)тио]1Н-имидазол-5карбоновая кислота. 214мг продукта, полученного в примере 47, вводят в 4,28мл этанола и 0,78мл едкого натра (2н.), доводят до состояния кипения (с рефлюксом) и взбалтывают в течение 3ч. Затем концентрируют при пониженном давлении, растворяют в 5мл воды, нейтрализуют добавлением 0,78мл 2н. хлористоводородной кислоты, взбалтывают примерно 15мин, центрифугируют и промывают водой. После этого выполняют рекристаллизацию из 1мл горячего изопропанола с добавлением 0,5мл воды, выстаивают несколько часов и центрифугируют. В результате получают 170мг целевого продукта. Пл. = 190°C. Микроанализ см. в табл.25. Инфракрасный спектр в вазелиновом масле C=O 1662см-1 Сопряженные системы 1610см-1 + 1574см-1 Ароматические соединения 1500см-1 Пример 49. 2-бутил4-(метилтио)1-[[2'-циано(1,1'-бифенил)-4-ил]метил]1Н-имидазол-5-карбоксилат этила. 0,5г 2-бутил4-(метилтио)1Н-имидазол-5-карбоксилат этила вводят 7,5мл диметилформамида, 0,313г бикарбоната калия и 0,616г 4'-(бромометил)(1,1'-бифенил) 2-карбонитрила и выстаивают в течение примерно 24ч при комнатной температуре. Затем вливают в 50мл воды и 50мл этилацетата, отстаивают, дважды повторно экстрагируют с использованием 50мл этилацетата, промывают в дважды 100мл воды, высушивают, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. После хроматографии (элюант: метиленхлорид - этилацетат (95 : 5)) высушивают и получают 0,737г целевого продукта. Инфракрасный спектр в трихлорметане -C=O 2226см-1 C=O 1690см-1 Ароматические 1600 - 1597 - 1560 соединения 1509 - 1500см-1 Пример 50. 2-бутил4-(метилтио)1-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил) (1,1'-бифенил)-4-ил]метил]-1Н-имидазол-5карбоксилат этила. 1г продукта, полученного в примере 49, вводят 20мл ксилола и примерно 1,3 - 1,7г азида триметил олова. После выдержки в течение примерно 40 - 48ч при температуре около 115°C высушивают, забирают в 50мл воды, экстрагируют с использованием трижды 100мл метиленхлорида, высушивают, фильтруют и вновь высушивают. После хроматографии (элюант: метиленхлорид - метанол (85 : 15)) высушивают при пониженном давлении и получают 858мг целевого продукта. Инфракрасный спектр в трихлорметане =C-NH 3410см-1 C=O 1688см-1 Сопряженная система + 1615 - 1600 - 1575см-1 Ароматические соединения 1538 - 1509см-1 Пример 51. 2-бутил4-(метилтио)1-[[2'(1Н-тетразол-5-ил) (1,1'-бифенил)-4-ил]метил]-1Н-имидазол-5карбоновая кислота. 0,9г продукта, полученного в примере 50, вводят в 9мл этанола и добавляют 2,85мл едкого натра (2н.). Затем выстаивают в течение около 1ч в состоянии кипения (с рефлюксом), высушивают, забирают в 7мл воды и добавляют 2,85мл 2н. хлористоводородной кислоты. После этого выполняют фильтрацию, промывают водой и высушивают. Затем забирают в 23мл горячего изопропанола, добавляют 25мг горячей воды и выстаивают в течение примерно 48ч при температуре около 0°C. Потом фильтруют, промывают водой и высушивают. В результате получают 716мг целевого продукта. Пл. = 180°C. Микроанализ см. в табл.26. Инфракрасный спектр в вазелиновом масле Ароматические соединения 1608 - 1516см-1 Гетероатом 1482см-1 Продукты, приведенные в табл.27, которые представляют собой примеры 52 - 113, соответствуют формуле: в которой A, B и C имеют значения, указанные в табл.27, a D имеет значения 1, 2, 3, 4, 5 и 6 1 представляет собой -COCO2Ve, 2 представляет собой -COOH, 3 представляет собой -C=N, 4 представляет собой 5 представляет собой тетразольный радикал, превращенный в соль, а 6 представляет собой -CO2tBu. Эти продукты были теми же. методами, что и указанные выше. Пл.°C означает температуру плавления продуктов. Кроме этого, продукты, которые представляют собой примеры 114 - 143, могут быть получены указанными выше методами (см. схемы в конце описания). Продукты, описанные в приведенных выше примерах, могут также, в частности, вместо карбоксильного заменителя, включенного в бифенильный радикал, связанного метиленным радикалом с атомом азота имидазольного радикала, включать тетразольный радикал, который может быть превращен в соль, или радикал -(CH2)m1-S(O)m2-X-R10, как определено выше, и в особенности следующие радикалы: Следующие четыре продукта приготовлены, в частности, в соответствии с экспериментальными условиями, описанными выше, и представляют собой примеры 144 - 147: Продукт примера 145, как определено выше, может иметь следующие результаты анализа: Инфракрасный спектр см-1 в вазелиновом масле: Поглощение в области OH/NH =O 1660см-1 Сопряженная система 1604см-1 + 1574см-1 Ароматические соединения 1520см-1 УФ в EtOH для ММ = 478,56 Перегиб 225нм эпсилон = 28900 Перегиб 246нм эпсилон = 16500 Макс. 282нм эпсилон = 14700 Среди продуктов формулы (1), как определено выше, составляющих продукты, которые могут быть получены в рамках изобретения, предпочтительными являются те, в которых R2 представляют собой радикал - Alk, a R3 представляет собой радикал -S(O)Alk, а также те, в которых R2 представляет собой серусодержащий радикал, а именно -S-Alk, или радикал O-Alk, a R3 представляет собой радикал -COOH или -CH2, при этом радикал -Alk в вышеприведенных радикалах представляет собой линейный или разветвленный алкильный радикал, включающий не более 4 атомов углерода, с возможностью замещения одним или несколькими радикалами, выбранными среди галогенных атомов; гидроксильного радикала; аминного радикала, который сам может быть замещен одним или двумя алкильными радикалами, включающими не более 4 атомов углерода; фенильного радикала, который сам может быть замещен одним или несколькими радикалами, выбранными среди алкильных или алкоксильных радикалов, включающих не более 4 атомов углерода, галогенных атомов, таких радикалов, как цианильный, нитрильный, карбоксильный, свободный или превращенный в соль сложный эфир, и тетразолильный. Пример 144 фармацевтического соединения. Были приготовлены таблетки, отвечающие следующей формуле: Продукт примера 51 50мг Основа для готовой таблетки 200 мг (деталировка основы: лактоза, тальк, крахмал, стеарат магния). Фармакологические результаты. 1. Тест на рецепторе ангиотензина II. Для данного текста используют свежий мембранный препарат, полученный на основе печени крысы. Ткань измельчают политроном в буферном растворе Tris 50ммоль pH7,4, после чего выполняют 3 центрифугирования при 30000g в течение 15мин, с промежуточными отборами осадков в буферном растворе Tris pH7,4. Последние осадки вновь вводятся в виде взвесей в инкубационный буферный раствор (This 20ммоль, NaCl 135ммоль, KCl 10ммоль, глюкоза 5ммоль, MgC12 135ммоль, KCl 10ммоль, глюкоза 5ммоль, MgCl2 10ммоль, PMSF 0,3ммоль, бацитрацин 0,1ммоль, BSA 0,2%). Затем аликвотные доли по 2мл распределяют в гемолизные пробирки и добавляют 125I ангиотензина II (25000DPM на пробирку) и продукт, подлежащий контролю. (Для начала продукт трижды тестируют при 105 М). Когда контролируемый продукт смещает более 50% радиоактивности, специфически связанный с рецептором, его вновь тестируют согласно серии из 7 доз для определения дозы, которая ингибирует 50% радиоактивности, специфически связанной с рецептором. Таким образом определяют ингибирующую концентрацию 50%. Неспецифическая связь определяется добавлением продукта примера 94 патента ЕЭС 0253310 при 10-5М (трижды). Затем производят инкубацию при 25°C в течение 150мин, устанавливают на 5мин в водяную баню при 0°C, выполняют вакуумную фильтрацию, ополаскивают буферным раствором Tris pH7,4 и измеряют радиоактивность в присутствии сцинтилятора Тритон. Результат непосредственно выражается в ингибирующей концентрации 50% (0150), то есть в концентрации исследуемого продукта, выраженной в нмоль, необходимой для смещения 50% удельной радиоактивности, зафиксированной на исследуемом рецепторе. Полученные результаты: Продукт примера CI 50 в наномолях 28 10,2 20 17,0 26 47,0 22 49,0 48 5,7 70 3,6 74 5,8 51 1,9 83 1,3 92 0,5 84 0,8 2. Выявление антагонистической активности ангиотензина II на изолированной воротной вене. Воротная вена берется у самцов крыс Уистар (весом около 350г) (IFFA Credo France) после раздробления шейного позвонка и быстро погружается в физиологический раствор (см. ниже) при комнатной температуре. Кольцо примерно в 1мм устанавливают в ванну с изолированным органом с 20мл следующего физиологического раствора (состав в ммоль: NaCl 118,3 - KCl 4,7 - MgSO4, 1,2 - KH2PO4 1,2 NaHCO3 25 - глюкоза 11,1 - CaC12 2,5), при этом среда выдерживается при температуре 37°C и насыщается кислородом смесью кислорода (95%) и углекислого газа (5%). Сначала прилагают натяжение в 1г, кольца оставляют в покое 60 - 90мин. Для предотвращения самопроизвольного сокращения в инкубационную ванну добавляют верапамил (1 × 10-6М). В конце периода покоя ангиотензин II (гипертезин Liba) 3 × 10-8М добавляют в инкубационную ванну и оставляют в контакте с препаратом в течение 1мин. Эту операцию повторяют каждые 30мин, причем между двумя стимуляциями ангиотензином ткань 3 - 4 раза промывают. Исследуемое соединение вводится в ванну за 15мин до новой стимуляции ангиотензином. Применяются все более высокие концентрации исследуемого продукта и вычисляется CI50 (доза продукта, вызывающая ингибирование 50% реакции на ангиотензин) исследуемого продукта, выраженная в наномолях. Полученные результаты: Продукт примера CI 50 в наномолях 20 5 22 8 14 10 6 13 48 0,9 70 0,56 74 2 51 0,14 83 0,21 Тест на антагонистическую активность ангиотензана II у крысы с удаленным спинным мозгом. Самцы крыс Спраг-Даулей (весом 250 - 350г) подвергаются анестезии путем внутрибрюшинной инъекции пентобарбитал-натрия (60мг/кг). Диастолическое артериальное давление измеряется с помощью гепарин-катетера (PE50), вводимого в левую сонную артерию животного и соединенного с прибором для вычисления давления (Gould, Pressure Processor) с помощью датчика давления Гулда. Катетер вводится в правую яремную вену животного для впрыскивания исследуемых молекул. Животное переводится на компенсированное дыхание. Производится двухсторонний разрез на блуждающих нервах. Затем у крысы удаляется спинной мозг. После достаточно продолжительного периода стабилизации исследования антагонизма молекул по отношению к ангиотензину II (гипертензин, США) производится следующим образом. 1. Три последовательные инъекции ангиотензина II (0,75мкг/кг) с промежутком в 15мин позволяют получить воспроизводимую и стабильную прессорную реакцию. 2. Сохраняя периодичность в 15мин при введении ангиотензина II, молекулы (0,01 - 10мг/кг) вводятся за 5мин до ангиотензина II. Прессорные эффекты ангиотензина II в присутствии антагониста выражаются в процентах прессорных эффектов ангиотензина II, введенного без антагониста. Таким образом определяется ингибиторная доза для 50% исследуемого эффекта. Каждое животное рассматривается как собственное контрольное животное. Полученные результаты: Продукт примера CI 50 в мг/кг 16 0,29 22 0,47 14 0,78 18 0,79 70 0,33 74 0,34 51 0,054 83 0,022 92 0,08 106 0,04