Похідні n-(4-піперидиніл) (дигідробензофуран або дигідро-2н-бензопіран) карбоксиамід або їх солі, або їх стереоізомери, які стимулюють гастрокишкову систему, спосіб їх одержання, проміжні сполуки для них, фарма

Изобретение относится к области медицины, в частности к веществам, стимулирующим гастрокишечную систему, и способу и х получения. Известны производные бензофурана, бензопирана, в которых атом азота может быть замещенным алкиламиногруппой или моно- или бициклическим гетерокольцом в алкильной цепочке (Патент США №4772459, кл. A61K31/40, 1988). Эти соединения могут быть использованы в качестве антирвотных, антипсихических или нейролиптических веществ. В основу изобретения поставлена задача создания соединений, способных стимулировать гастрокишечную систему (активность толстой кишки, работу гастрокишечной системы и перистальтику желудка и кишок), и способа их получения, промежуточных соединений для их получения, а также фармацевтической композиции на основе этих соединений. Поставленная задача достигается производными N-(4-пиперидинил)/дигидробензофуран или дигидро2Н-бензопиран/-карбоксиамида, формулы I: где A - радикал формулы: -CH2-CH2(a - 1), -CH2-CH2-CH2 (a - 2) или -CH2-CH2-CH2-CH2- (a - 3), в которых один или два атома водорода могут быть замещены C 1-6 алкилом; R1 - атом водорода или галогена; R2 - атом водорода, амино- или моно (C1-6 алкил) аминогруппы; R3 - атом водорода или C1-6 алкил; L - C3-6 циклоалкил, C3-6 алкенил, в случае необходимости замещенный арилом, или L - радикал формулы: -Alk-R4 (b - 1) -Alk-X-R 5 (b - 2) или -Alk - Y - C(=O) - R 7 (b - 3), в которых каждый Alk является C1-6 алкандиил; и R4 - атом водорода, цианогруппа, C3-6 циклоалкил, арил, ди(арил)-метил или Het; R5 - атом водорода, C1-6 алкил, гидрокси C1-6 алкил, C3-6 циклоалкил, арил или Het; X является O или NH; R7 - атом водорода, C1-6 алкил, арил, C1-6 алкилокси- или гидроксигруппа; Y является NR8 или прямая связь, указанный R8 - атом водорода или арил; каждый арил незамещенный фенил или фенил, замещенный 1 - 3 заместителями каждый, независимо выбранный из атома галогена или C1-6 алкилоксигруппы и каждый Het - тетрагидрофуранил; 1,3-диоксоланид, замещенный C1-4 алкилом; 3,4-дигидро-1(2Н)-бензопиранил; пиперидинил; пиридинил, в случае необходимости замещенный группой NC; пиразинил, замещенный C1-4 алкилом; индолил; 2,3-дигидро-2-оксо-1Нбензимидазолил, при необходимости замещенный C1-4 алкилом; 2-оксо-1-имидазолидинил, замещенный C14 алкилом; 3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3-ил, замещенный тремя C 1-4 алкилоксигруппами; 1-оксо2(1Н)-фталазинил; 2,3-дигидро-5-оксо-5Н-тиазол-(3,2-а) пиримидин-6-ил, замещенный C1-4 алкилом; 5-оксо5Н-тиазол-(3,2-а) пиримидин-6-ил, замещенный C1-4 алкилом; 1,6-дигидро-6-оксо-1-пиридазинил, замещенный C1-4 алкилом или атомом галогена; или 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо-3-хиназолинил или их солями или их стереоизомерами. Дополнительно R1 - атом водорода или галогена, R2 - атом водорода, амино- или моно (C1-6 алкил) аминогруппа и R3 - атом водорода; или L - C3-6 циклоалкил или C алкенил, при необходимости замещенный арилом, или L - радикал формулы ALk-R4, где ALk-C алкаандил, R4 - атом водорода, цианогруппа, C3-6 циклаалкил, или Het или L радикал формулы - ACK-X-R 5, где X является O или NH и R5 - атом водорода, C1-4 алкил, C3-6 циклоалкил, арил или Het, ACK - C1-6 алкандиил или L - радикал формулы - ACK-Y-C(=O)-R7, где Y - NR8 или прямая связь, ACK - C 1-6 алкандиил, R8 - атом водорода или арил и R7 - атом водорода, C1-4 алкил, арил, C1-4 алкилокси или гидроксигруппа; или A - радикал формулы - CH2-CH2- или - CH2-CH2-CH2-, при необходимости замещенные одним или двумя C1-4 алкилзаместителями; L - C 3-6 циклоалкил или C3-6 алкенил, при необходимости замещенный арилом, или L - радикал формулы - ACK-R4-, где Alk - C1-4 - алкандиил и R4 - цианогруппа, C3-6 циклоалкил, диарилметил или Het или L радикал формулы - ACK - X - R 5 , где Alk - C 1-4 - алкандиил, X является O или NH и R5 - атом водорода, C1-4 алкил, C3-6 циклоалкил, арил или Het или L - радикал формулы - ACK-Y-C(=O)-R 7 , где Alk - C1-4 алкандиил, Y - прямая связь и R 7 - C1-4 алкил, арил, C1-4 алкилокси - или гидроксигруппа; или Het - пиперидинил, пиридинил, при необходимости замещенный C1-4 алкилом, или Het - тетрагидрофуранил, 1,3-диоксоланил, замещенный C1-4 алкилом, Het - 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазолил, при необходимости замещенный C1-4 алкилом, 3,4 дигидро-1(2Н)-бензопиранил, 2-оксо-1-имидазолидинил, замещенный C1-4 алкилом, 3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3-ил, замещенный тремя C1-4 алкилоксигруппами, 1-оксо-2(1Н)фталазинил, 1,6-дигидро-6-оксо-1-пиридазинил, замещенный C1-4 алкилом или галогеном, или 1,2,3,4-тетрагидро-2,4диоксо-3-хиназолинил, 2,3-дигидро-5-оксо-5Н-тиазол-(3,2-а)-пиринидин-6-ил, замещенный C1-4 алкилом, 5-оксо-5Н-тиазол-(3,2а) пиримидин-6-ил, замещенный C1-4 алкилом; или Het - тетрагидрофуранил, 1,3-диоксоланил, при необходимости замещенный C1-4 алкилом. 3,4-дигидро-1(2Н)-бензопиранил, пиперидинил, пиридинил, при необходимости замещенный цианогруппой, пиразинил, при необходимости замещенный C1-4 алкилом; индолил, 2,3-дигидро-2-оксо-1Нбензимидазолил, при необходимости замещенный C1-4 алкилом, 2-оксо-1-имидазолидинил, замещенный C14 алкилом, 3,4-дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3-ил, замещенный тремя C 1-4 алкилоксигруппами, 1-оксо2(1Н)-фталазинил, 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-тиазоло(3,2-а) пиримидин-6-ил, замещенный C1-4 алкилом, 5-оксо5Н-тиазола-(3,2-а) пиримидин-6-ил, замещенный C1-4 алкилом, 1,6-дигидро-6-оксо-1-пиридазинил, замещенный C1-4 алкилом или галогеном, и 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо-3-хиназодинил; или R1 - атом водорода или хлора, R2 - атом водорода; амино- или (метилэтил) аминогруппа; R3 - атом водорода, и L - радикал формулы (b - 1), где R4 - цианогруппа, циклопентил, тетрагидрофуранил, пиперидинил, 7-метил-5-оксо-5Н-тиазоло/3,2-а/пирими-дин-6-ил; 3-этил-2,3-дигидро-2-оксо-IIIбензимидазолил, 1,6-дигидро-3-метил-6-оксо-1-пиридазинил, или L - радикал формулы (b - 2), где X - O или NH и R - атом водорода или - фтор фенил, или L - радикал формулы (b - 3), где Y - NH или прямая связь и R7 - метил, этоксигруппа или 3,4,5триметоксифенил. Дополнительно соединение выбрано из группы, выбранной из 5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-N/(тетрагидро-2-фуранил/метил/-пиперидинил/-2Н-1-бензопиран-8-карбоксиамида, (-)-(R)-5-aминo-6-xлop-3,4-дигидpo-N-/1-/тетрагидро-2-фуранил/метил/-4-пиперидинил/-2Н-1-бензопиран8-карбоксиамида, 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-/1-/тетрагидрофуранил/метил/-4-пиперидинил/-7-бенопиранкарбоксиамида, (-)-(R)-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N/1/тетрагидро-2-фуранил/метил/-4-пиперидинил/-7бензофуранкарбоксиамида (+)-(S)-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-/1-/тетрагидро-2-фуранил/метил/-4-пиперидинил-7бензофуранкарбоксиамида, этил/2-/4-///5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-8-ил/карбонил/амино/1-пиперидинил/этил/карбамата. 5-амино-хлор-N-/1-/4-/3-этил-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензиимидазол-1-ил/бутил/-4-пиперидинил-3,4дигидро-2Н-1-бензопиран-8-карбоксиамида, этил-4-///5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-8-ил/-карбонил/амино/-1-пиперидинбутоноата, 5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-N-/1-/4-оксопентил/-4-пиперидинил/-2Н-1-бензопиран-3-карбоксиамида, или 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-N-/1-/4-оксопентил/-4-пиперидинид/-7бензофуранкарбоксиамида, или их соли, или их стереоизомеры. Указанная задача решается также тем, что производные N-(4-пиперидикил)/дигидробензофуран или дигидро-2-пиран/карбоксиамида формулы I получают следующим способом. Соединение формулы II где R1, R2, R3 и A имеют выше указанные значения, подвергают N-алкилированию действием соединения формулы III где L имеет вышеуказанные значения, a W - атом галогена или сульфонилоксигрулпа в среде инертного растворителя, в случае необходимости, в присутствии основания и/или соли йода, и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде терапевтически активной нетоксичной соли обработкой основания соответствующей кислотой или обратно превращают соль в свободное основание обработкой щелочью, и/или соединение формулы I, содержащее функциональную гидроксигруппу, может быть O-алкилировано действием соответствующе го алкилирующего агента в присутствии основания и растворителя, или соединение формулы I, несущее защитное диоксалановое кольцо, может быть кислой водной среды, или соединение формулы I, содержащее в качестве заместителей - CN-группу, может быть превращено в соответствующий амин действием водорода в присутствии соответствующего катализатора, при необходимости, в присутствии основания, или соединение формулы I, содержащее аминогруппу, может быть алкилировано действием соответствующего алкилирующего агента, или соединение формулы I, содержащее аминогруппы, может быть получено путем обработки карбамата основанием, или соединение формулы I, содержащее эфирные группы, может быть превращено в соответствующую карбоксильную кислоту обработкой водной щелочью или водным кислотным раствором. Указанная задача достигается также производными пиперидина формулы II где R1, R2 , R3 и A имеют значения, указанные в качестве промежуточного продукта для синтеза производных N-/4-пиперидинил/-дигидробензофур ун или дигидро-2Н-бензопиран/-карбоксиамида, обладающих действием, стимулирующим гастрокишечную систему. Указанная задача решается еще и тем, что фармацевтическая композиция, стимулирующая гастрокишечную систему, содержащая активный ингредиент и инертный носитель, согласно изобретению содержит в качестве активного ингредиента соединения по формуле I в количестве 5 - 20мг на дозированную единицу на основе производных N-(4-пиперидинил)(дигидробензофуран или дигидро-2Н(бензопиран) карбоксиамида. N-алкилирование проводят в инертных растворителях, таких как вода, ароматические углеводороды, бензол, метилбензол, диметилбензол, хлорбензол, метоксибензол и др., а также спирты, например метанол, этанол, 1-бутанол и др., галогенпроизводные углеводородов, например дихлорметан, трихлорметан и др., сложные эфиры, этилацетат, g-бутиролактон и др., кетоны: 2-пропанон, 4-метил-2пентанон и др.; простые эфиры: 1,4-диоксан, 1,1-оксибисэтан, тетрагидрофуран и др.; полярные растворители: N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорный триамид, 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1Н)-пиримидинон, 1,3-диметил-2-имидазолидинон, 1,1,3,3,тетраметилмочевина, нитробензол, 1-метил-2-пирролидинон и др., а также смеси этих растворителей. Введение соответствующих оснований, таких как щелочи, карбонаты щелочноземельных металлов, гидрокарбонаты, карбоксилаты, амиды, оксиды, гидроксиды или алкоксиды, например карбонат натрия, гидрокарбонат натрия, карбонат калия, окись кальция, ацетат натрия, амид натрия, гидроксид натрия, метоксид натрия и др., или органических оснований, например амины, N,N-диметил-4-пиридинамин, N,Nдиэтилэтанамин, N-(1-метилэтил)-2-пропанамин, 1,4-диазобицикло (2,2,2) октан, 4-этилморфолин и др., нейтрализуют кислоты в процессе реакции. В некоторых случаях используют соли йодидов, преимущественно йодиды щелочных металлов или эфиров. Перемешивание и незначительное повышение температуры может увеличить скорость реакции. Дополнительно можно провести N-алкилирование в инертной атмосфере (кислород-аргон или азот). Альтернативно N-алкилирование проводят при перемешивании реагентов в присутствии оснований, в соответствующей инертной атмосфере и в присутствии катализатора, например триалкилфенилметаламмония, тетралкиламмония, тетраалкилфосфония, тетраарилфосфонийгалоида, гидроксида, гидросульфата и др. Продукты реакции выделяют из реакционной смеси и, если необходимо, в дальнейшем очищают путем экстракции, дистилляции, растирания и хроматографии. Соединения формулы (I) могут быть превращены в соединения с другими функциональными группами известными приемами. Так, например, соединения формулы (I), содержащее гидрооксигруппы, могут быть O-алкилированы, например, перемешиванием в присутствии соответствующи х алкилирующи х агентов и, при необходимости, в присутствии оснований и растворителей. Соединения формулы (I), содержащие блокирующее диоксалановое кольцо, могут быть диацетилированы, чтобы получить оксосоединения. Указанное диацетилирование может быть проведено известными способами, например взаимодействием исходных материалов в водно-кислой среде. Соединения формулы (I), содержащие цианозаместители, могут быть превращены в соответствующие заместители аминов посредством перемешивания или, при необходимости, нагревом исходных цианосоединений в водородной среде в присутствии катализатора, например платины на угле, никеля Ренея, и в присутствии либо оснований, например, амин, т.е. N,N-диэтилэтанамин и подобные, или гидроксидов (гидроксид натрия и др.). Подходящими растворителями являются также спирты (метанол, этанол и др.), эфиры (тетрагидрофуран и др.) или смеси таких растворителей. Соединения формулы (I), содержащие аминогруппы, могут быть приготовлены обработкой карбаматов основаниями, например гидроксидами (гидроксид калия, гидроксид натрия и др.). Подходящими растворителями являются спирты (метанол, 2-пропанол и др.), эфиры (тетрагидрофуран и др.). Аминогруппы могут быть алкилированы в соответствии с известными способами, например, Nалкилированием, восстановительным N-алкилированием и др. способами, описанными выше. Соединения формулы (I), содержащие эфирные группы, могут быть превращены в карбоновые кислоты в соответствии с известными методами омыления, например, обработкой исходных соединений водными растворами кислот или щелочей. Соединения формулы (I), где R1 - гало, могут быть превращены в соединения с R1 - водород в соответствии с известными методами гидролиза, например перемешиванием или, при необходимости, нагревом исходных соединений в инертных растворителях в присутствии водорода и катализатора (палладий на угле и др.). Соединения формулы (I) могут быть превращены в соединения с N-оксидными группами путем перехода 3-валентного азота в N-оксид. Реакция N-окисления может быть проведена при взаимодействии исходных соединений формулы (I) соответствующими органическими или неорганическими перекисями (перекиси натрия, калия, бария, перекись бензокарбоновой кислоты, перекись 3-хлорбензокарбоновой кислоты, перекись уксусной кислоты, гидроперекись бутила и др.). N-окисление может проводиться в соответствующи х растворителях: воде, низших спиртах (метанол, этанол, бутанол, пропанол и др.), углеводородах (бензол, метилбензол, диметилбензол и др.), кетонах -(2пропано, 2-бутанол и др.), галогенированных углеводородах (дихлорметан, трихлорметан и др.) или смесях таких растворителей. Для увеличения скорости реакции можно использовать нагрев реакционной смеси. Некоторые из указанных выше промежуточных продуктов или исходных материалов являются уже известными, а некоторые - новыми. Они могут быть получены в соответствии с известными способами (EPA-0389037). Способы получения некоторых промежуточных продуктов будут описаны ниже. Промежуточные продукты формулы (II) могут быть получены из замещенного пиперида формулы (XVII) при взаимодействии с реагентом формулы (V) или функциональными производными с последующей амидизацией и последующим удалением группы P из продукта (XVIII), например, проведением гидролиза в кислой или щелочной среде или каталитического гидрирования, в зависимости от природы P'. В реакции (XVII) с (V) и в последующих схемах реакций группа P' удаляется при гидрировании или гидролизе. Предпочтительнее гидролизованные группы, например, метилфенил, C1-4 алкилоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил и др. Промежуточные продукты формулы (II), где R3 - водород, представленной формулой (II-a), могут быть альтернативно получены взаимодействием изоцианата формулы (XIX) с промежуточным продуктом формулы (XVIII). Продукт представлен формулой (XVIII-a). В формуле (XX) W5 щелочной метил (литий, натрий и др.) или галоген магния (хлорид или бромид магния). Реакция может быть проведена в инертных растворителях (тетрагидрофуран, 1,1-оксибисэтан, 1,2-диметоксиэтан, пентан, гексан и др.). Взаимодействие может быть проведено известным способом (Tetrahedron Zetters. 270 1971 (1986) или Org. Chem., 32, 1973 (1967). Этот промежуточный продукт; (XVIII-a) может быть получен аналогично продукту формулы (II-a), как описано выше. Интерес представляют соединения общей формулы (I), в которой R1 является водородом или галогеном: и/или R2 является водородом, амино или C1-2 алкиламино, и/или R3 является водородом. Представляют интерес также соединения формулы (I), где R1 является водородом или галогеном, и/или 2 R является водородом, амино или C1-6 алкиламино, и/или R3 является C1-4 алкилом. Не менее интересными соединениями являются те, где L является C3-6 циклоалкилом или C3-6 алкенилом, избирательно замещенным арилом, или L является радикалом формулы (b - 1), где R4 является водородом, циано, C3-6 циклоалкилом, арилом, ди(арил)метилом или Het или L является радикалом формулы (b - 2), где X является O, или NH и R5 является водородом, C1-4 алкилом, C3-6 циклоалкилом, арилом или Het или L является радикалом формулы (b - 3), где Y является NR или прямой связью, R8 является водородом или арилом и R7 является водородом, C1-4 алкилом, арилом, C1-4 алкилокси или гидрокси. Наиболее интересными соединениями являются те, где A является радикалом формулы (a - 1) или (a - 2), где атом углерода примыкает к атому кислорода и является избирательно замещенным один или двумя C 1-4 алкильными заместителями. Наиболее предпочтительными из указанных выше соединений являются те, где L представляет собой C5-6 циклоалкил или C3-6 алкенил, избирательно замещенный арилом, или L является радикалом формулы (b - 1), где Alk является C1-4 алкандиилом и R4 является циано, C3-6 циклоалкилом, диарилметилом или Het, или L является радикалом формулы (b - 2), где Alk является C1-4 алкандиилом, X является O или NH и R5 является водородом, C1-4 алкилом, C3-6 циклоалкилом, арилом или Het, или L является радикалом формулы (b - 2), где Alk является C1-4 алкандиилом, Y является NH или прямой связью и R7 является C1-4 алкилом, арилом, C1-4 алкилокси или гидрокси. Предпочтительными являются также те соединения, где Het является пиперидинилом, пиридинилом, избирательно замещенного или циано, пиразинилом, избирательно замещенного C1-6 алкилом, бензимидазолилом, избирательно замещенного C1-6 алкилом, или индолилом. Особенно предпочтительными являются те соединения, где Het является тетрагидрофуранилом, 1,3диоксаланилом, избирательно замещенного C1-4 алкилом, 3,4-дигидро-1(2Н)-бензопиранилом, пиперидинилом, пиридинилом, избирательно замещенного циано, пиразинилом, избирательно замещенного C1-4 алкилом, бензимидазолилом, индолилом, 2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазолилом, избирательно замещенного C1-4 алкилом, 2-оксо-1-имидазолидинилом, избирательно замещенного C1-4 алкилом, 3,4 дигидро-4-оксо-1,2,3-бензотриазин-3-илом, избирательно замещенного тремя C1-4 алкилоксигруппами, 1оксо-2-(1Н)-фталазинилом, 2,3-дигидро-5-оксо-5Н-тиазоло-(3,2-а)-пиримидин-6-илом, избирательно замещенного C1-4 алкилом, 5-оксо-5Н-тиазод-(3,2-а)пиримидин-6-илом, избирательно замещенного С 1-4 алкилом, 1,6-дигидро-6-оксо-пиридазинилом, избирательно замещенного С 1-4 алкилом или галогеном, и 1,2,3,4-тетрагидро-2,4-диоксо-3-хиназолинилом. Наиболее предпочтительными являются соединения, где R1 является водородом или хлором, и/или R2 является водородом амино- или (1-метилэтил)амино, и/или R3 является водородом, и/или L является радикалом формулы (b - 1), где R4 является циано, циклопентилом, тетрагидрофуранилом, пиперидинилом, 7-метил-5-оксо-5Н-тиазол(3,2-а)пиримидин-6-илом, 3-этил-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензамидазолилом, 1,6дигидро-3-метил-6-оксо-1-пиридазинилом, или L- радикал формулы (b - 2), где X является O или NH и R5 является водородом или 4-фторфенилом, или L - радикал формулы (b - 3), где Y является NH или прямой связью и R7 является метилом, этокси или 3,4,5-триметоксифенилом. Самыми предпочтительными являются соединения: 5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-N-/1-/(тетрагидро-2-фуранил)-метил/4-пиперидинил/-2Н-1-бензопиран-8карбоксиамид, /-/-R/-5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-N-/1-/(тетрагидро-2-фуранил)-метил/-4-пиперидинил/-2Н-1бензопиран-8-карбоксиамид, 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-/1-/тетрагидро-2-фуранил)метил/-пиперидинил/-7бензофуранкарбоксиамид, /-/-/R/-4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-/1-/(тетрагидро-2-фуранил)-метил/-4-пиперидинил-7бензофуранкарбоксиамид, -/-/R/-4-aминoxлop-2,3-дигидpo-N-/1-/(тетрагидро-2-фуранил)-метил/-4-пиперидинил/-7бензофуранкарбоксиамид, /+/-/S/метил/-4-пиперидинил/-7-бензофуранкарбоксиамид, этил/2-/4-//(5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-бензопиран/8-ил/карбонил/амино/-/-1пиперидинил/этил/карбамат, 5-амино-6-хлор-N-/1-/4-(3-этил-2,3-дигидро-2-оксо-1Н-бензимидазол-1-ил)бутил-/-4-пиперидинил/-3,4дигидро-2Н-бензопиран-8-карбоксиамид, этил-4-//(5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-1Н-1-бензопиран-8-ил/карбонил/амино/-1-пиперидинбутаноат, 5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-/1-(4-оксопентил/-4-пиперидинил-2Н-1-бензопиран-8-карбоксиамид, и 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-N-/1-(4-оксопентил)-4-пиперидинил/-7бензофуранкарбоксиамид, стереоизомеры и фармацевтически подходящие кислы соли. Соединения формулы (I) могут иметь асимметричные углеродные атомы, их точное положение может быть указано стереохимическим расположением R и S. Стереоизомерные структуры промежуточных продуктов описаны выше в схемах реакций и в соединениях формулы (I) и могут быть получены известными способами. Например, диастереизомеры могут быть выделены физическими методами: дистилляцией, кристаллизацией, хроматографически (распределение способом противотока, жидкостная хроматография) и др. Чистые энантиомеры могут быть получены кристаллизацией их диастереомерных солей с активными агентами, хроматографическими способами разделения диастереомерных производных или неподвижных хиральных фаз и др. Альтернативно энантиомерные чистые структуры могут быть получены из энантиомерных чисты х изомерных структур исходных материалов при условии, что процесс реакции протекает стереоспецифически. Соединения формулы (I) и промежуточные продукты формулы (II), N-оксидные структуры и фармацевтически проходящие соли стимулируют активность гастрокишечной системы, в особенности толстых кишок. Эти свойства подтверждены результатами испытаний (Colon ascendens induced contractions), описанных ниже. Стимулирующий эффект соединений формулы (I) и (II) подтвержден различными методами испытаний (The Joural of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234, 775 - 783 (1985) и "Drug Development Research", 8, 243 - 250 (1986). Кроме того, соединения формулы (I) и (II), N-оксидные структуры, фармацевтически подходящие кислые примесей солей и некоторые стереоизомерные структуры обладают закрепляющими свойствами. Некоторые группы соединений изобретения, особенно те, где радикал A не замещен C1-6 алкилом, имеют слабую 5НТ3 антагонистическую активность. Для большинства соединений данного изобретения не отмечается рецепторно-связующего родства с серотонергиком - 5НТ1 и серотонергиком - 5НТ2 и характерна малая или отсутствие допаминэнергетической антагонистической активности. Полезные свойства соединений, оказывающих активное воздействие на гастрокишечную систему, могут иметь несколько вариантов для лечебных целей. Для получения фармацевтических соединений изобретения активные ингредиенты (основания, кислые примеси солей) вводятся в смеси с соответствующим носителем. Полученные фармацевтические композиции представляют собой единичные дозы для приема оральным, ректальным или другим родственным способом. Например для орального способа могут быть использованы жидкие носители (вода, гликоли, масла, спирты) при изготовлении жидких препаратов типа суспензий, сиропов, их эликсиров или растворов. В качестве твердых носителей могут быть использованы сахар, крахмал, каолин, смазки, связующие, дезинтегрующие агенты для приготовления порошков, пилюль, капсул и таблеток. Для лучшего растворения могут быть добавлены другие ингредиенты. В растворы могут быть введены, например, соляные растворы или растворы глюкозы или их смесь. В композициях, предназначенных для подкожного введения, носитель может включать добавки, активизирующие проникновения, и/или смачивающие агенты. Эти добавки не должны оказывать вредного влияния на кожу. Композиции могут быть применены в виде наложенных повязок, смазок и др. Кислые добавки солей (1) благодаря их водной растворимости наиболее пригодны для изготовления водных растворов композиций. Рассмотренные здесь дозы, рассчитанные как единичные, предназначены для обеспечения терапевтического эффекта в сочетании с нужным фармацевтическим носителем. Дозы приведены в табл.1 - 3. Эффективность действия соединений зависит от вводимых доз, которые определены в результате испытаний и составляют 0,001 - 10мг/кг, наиболее предпочтительно 0,01 - 1мг/кг веса тела. Экспериментальная часть. А. Получение промежуточных продуктов. Пример 1. а) В раствор из 310ч. метил 4-(ацетиламино)-2-гидроксибензоата в 2820ч. N,N-диметилформамида добавляют небольшими порциями 71ч. дисперсии гидрата натрия в минеральном масле (50%) и после перемешивания в течение 1ч при комнатной температуре добавляют один кристалл йодида калия к 172ч. 3хлор-3-метил-1-бутина в атмосфере азота. Полученную смесь перемешивают в течение 24ч при 90°C, а затем выливают в 10% - ный водный раствор NaOH. Полученный продукт экстрагируют в ди хлорметане. Экстракт высушивают, фильтр уют и выпаривают. Полученный осадок перемешивают в петролейном эфире и растворяют в дихлорэтане. Этот раствор промывают водой, 10% - ным раствором NaOH, снова водой, а затем высушивают, отфильтровывают и выпаривают. Осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель, CH2Cl2). Очищенную фракцию выпаривают. Из двух фракций получена 41ч. (10,1%) метил 4(ацетиламино)-2-(1,1-диметил-2-пропинилокси) бензоата (промежуточный продукт 1). б) Смесь из 36ч. (промежуточного продукта 1) и 188ч. N,N-диметилацетамида перемешивают в течение 24ч при температуре кипения. Реакционную смесь выпаривают, а осадок растворяют в дихлорметане. Раствор промывают водой, 5% - ным раствором NaOH и снова водой, а затем высушивают, фильтруют и выпаривают. Полученный осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: CH2Cl2/CH3OH 99 : 1). Очищенную фракцию выпаривают. Получено 23,7ч. (66,2%) метил 5-(ацетиламино)-2,2-диметил-2Н-1бензопиран-8-карбоксилата (промежуточного продукта 2). в) Смесь из 23,7ч. промежуточного продукта 2 и 148ч. метанола сразу же гидрогенизируют при нормальном давлении и комнатной температуре в присутствии палладий-угольного катализатора (10%). Далее вычисленное количество водорода удаляют, а катализатор отфильтровывают и выпаривают. Получают 21,2ч. (88,9%) метил 5-(ацетиламино)-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-8-карбоксилата (промежуточный продукт 3). д) Смесь из 21,2ч. промежуточного продукта 3, 10,3ч. хлорсукцинимида и 158ч. ацетонитрила перемешивают в течение 2ч при температуре кипения. Реакционную смесь далее выпаривают и осадок растворяют в дихлорметане. Этот раствор промывают водой, высушивают, отфильтровывают и выпаривают. Осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: CH2CH2Cl2/CH3OH 99 : 1). Очищенную фракцию выпаривают. Получают 123ч. (95,8%) метил-5-(ацетиламино)-6-хлор-3,4-дигидро-2,2диметил-2Н-1-бензопиран-8-карбоксилата (промежут. прод. 4). е) Смесь из 20ч. промежуточного продукта 4, 36ч. гидроксида калия и 250ч. воды перемешивают в течение 16ч при температуре кипения. После охлаждения раствор декантируют и осадок промывают дихлорметаном дважды. Водный остаток подкисляют 69,9ч. HCl (концентр.). Осадок фильтруют, промывают водой и высушивают в вакууме при 70°C. Получают 13ч. (79,4%) 5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-2,2-диметил-2Н-1-бензопиран-8-карбоксильной кислоты. Т.пл. 165°C (пром. прод. 5). Пример 2. а) Смесь из 58ч. метил 4-(ацетиламино)-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксилата, 123ч. гидроксида калия и 1100ч. воды перемешивают в течение 3ч при температуре кипения. После охлаждения реакционную смесь подкисляют до pH 1 соляной кислотой. Осадок фильтруют и высушивают в вакууме при 80°C. Получают 36ч. (79,0%) 4-амино-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксильной кислоты (пром. прод. 6). б) Смесь из 36ч. промежуточного продукта 6, 66,2ч. сульфокислоты и 142ч. метанола перемешивают в течение 30мин при температуре кипения. После охлаждения реакционную смесь подщелачивают метанолом, насыщенным аммиаком, а затем смесь выпаривают. Осадок растворяют в дихлорметане и воде. Органическую часть отделяют, промывают водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Другую часть осадка выкристаллизовывают из ацетонитрила при 0°C. Продукт отфильтровывают и высушивают в вакууме при 40°C. Получено 20ч. (53,2%) метиламино-2,3-дигидро-2,2-диметил-7-бензофуранкарбоксилата (пром. прод. 7). в) Смесь из 15,3ч. промежуточного продукта 7, 23,3ч. 2-иодпропана, 9,13ч. N,N-диэтилэтанамина и 72,1ч. гексаметилфосфорного триамида перемешивают в течение 28ч при 130°C. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду. Продукт экстрагируют дихлорметаном и экстракт промывают водой, высушивают и выпаривают. Осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: CH2Cl2/CH3OH 99 : 1). Очищенную фракцию выпаривают, а осадок выкристаллизовывают из 2,2-оксибиспропана при 0°C. Продукт фильтруют и высушивают в вакууме при 40°C. Получают 10ч. (54,2%) метил-2,3-дигидро-2,2диметил-4-/(1-метилэтил)амино/-7-бензофуранкарбоксилата (пром. прод. 8). г) Смесь из 9ч. промежуточного продукта 8, 3,2ч. гидроксида натрия и 60ч. воды перемешивают в течение 1ч при температуре кипения. После охлаждения реакционную смесь подкисляют до pH 6 HCl (конц.). Осадок промывают водой и высушивают в вакууме при 60°C. Получают 7,2ч. (76,9%) 2,3-дигидро2,2-диметил-4-/(1-метилэтил)амино/-7-бензофуранкаобоксильной кислоты (пром. прод. 9). Пример 3. а) В суспензию из 17ч. 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранкарбоксильной кислоты (приготовленной в соответствии с EP-A-0389037) в 435ч. трихлорметана добавляют последовательно 9,13ч. N,N-диметилэтанамина и 8,68ч. этилхлор формиата. Хранят суспензию при температуре ниже 5°C. После перемешивания в течение 2ч с одновременным охлаждением на льду всю суспензию добавляют к раствору из 14,5ч. этил-4-амино-1-пиперидинокарбоксилата в 218ч. трихлорметана при температуре ниже 5°C. Перемешивание продолжают при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают 5% - ным раствором NaOH (дважды), а затем высушивают, отфильтровывают и выпаривают. Осадок последовательно в 3 приема перетирают с 2,2'-оксибиспроланом, а затем выкристаллизовывают из ацетонитрнила. Продукт отфильтровывают, промывают ацетонитрилом и высушивают. Получают 19,7ч. (66,9%) продукта. Дополнительное количество продукта 1, 2ч. (4,1%) получают из слоев 2,2'оксибиспропана. Всего получено: 20,9ч. (71%) этил 4-//(4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-7-бензофуранил) карбонил/амино/-1-пиперидинкарбоксилата; температура плавления 158,6°C (пром. прод. 10). б) Раствор из 18,4ч. промежуточного продукта 10 и 28ч. гидроксида натрия в 125ч. 2-пропанола перемешивают в течение 4ч при температуре кипения. Затем растворитель выпаривают и добавляют 100ч. воды. Смесь выпаривают снова, а остаток перемешивают в 100ч. воды в течение 15мин. с одновременным подогревом на водяной бане. После охлаждения твердый состав отфильтровывают, промывают водой и растворяют в кипящем 2-пропаноле. К раствору добавляют 40ч. воды. Продукт, выкристаллизованный при охлаждении, отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Получают 12,35ч. (83,5%) 4-амино-5хлор-2,3-дигидро-N-(4-пиперидинил)-7-бензофуранкарбоксиамида; т.пл. 190,3°C (пром. прод. 11). Все промежуточные продукты, приведенные в табл.1, приготовлены аналогичным образом. Пример 4. К перемешанной и охлажденной (в водяной бане) смеси из 20ч. (-)-(R)-тетрагидро-2фуранметанола и 39,2ч. пиридина добавляют по капле 24,7ч. хлорида метансульфохлорида. Перемешивание проводят при комнатной температуре в течение 16ч. К реакционной смеси добавляют дихлорметан и смесь промывают раствором 1N HCl, высушивают отфильтровывают и выпаривают. Осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: CH2Cl2OH 99,5 : 0,5). Очищенную фракцию выпаривают. Получают 26,7ч. (75,6%) (-)-(R)-тетрагидро-2-фуранметанолметансульфоната (эфир); -15078 (конц. = 1%) в CH Cl) (пром. прод. 19). Аналогичным образом приготовлен (+)-(5)-тетрагидро-2-фуранметанолметансульфонат (эфир); = +16,17 (конц. = 1% в CH2Cl2) (пром. прод. 20). Пример 5. К раствору из 10ч. 3-(циклогексилокси)-1-пропанол в 160ч. дихлорметана добавляют 11,2ч. N,N-диэтилэтанамин и по каплям 8,14ч. хлорида метансульфонила. Всю смесь перемешивают в течение 9ч при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают Na 2CO3 (водный) и водой, затем высушивают, отфильтровывают и выпаривают. Осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: CH2Cl2/CH3OH 99 : 1). Очи щенную фракцию выпаривают, а осадок был выпарен вместе с метил бензолом. Продукт отфильтровывают и сушат. Получают 8,6ч. (57,8%) 3-(циклогексилокси)-1пропанолметансульфоната (эфир) (пром. прод. 21). Пример 6. Раствор из 5,5ч. 3,3-бис(4-фторфенил)-1-пропанола и 2,92ч. тионилхлорида в 39,9ч. дихлорметана перемешивают при 60°C в течение 4ч. Реакционную смесь выпаривают, а затем смешивают с метилбензолом и еще раз выпаривают. Осадок растворяют в этилацетате и этот раствор промывают Na2CO3 (водн.) водой и NaCl (насыщ.), а затем высушивают, отфильтровывают и выпаривают. Осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель, (C2H5)2 O/Н-гексан 2 : 98). Очищенную фракцию выпаривают, получают 4,5ч. (76,7%) 1-/3-хлор-1-(4-фторфенил)пропил/-4-фторбензола (пром. прод. 22). Б. Получение целевых соединений. Пример 7. Раствор из 2,96ч. промежуточного продукта 11, 3,2ч. раствора карбоната натрия и 160ч. 4метил-2-пентанона перемешивают в течение 30мин при температуре кипения в присутствии водопоглотителя. В этот раствор добавляют 3,6ч. тетрагидро-2-фуранметилового сложного эфира метансульфановой кислоты и все это перемешивают при температуре кипения в течение 48ч. Реакционную смесь смешивают с дихлорметаном и полученный раствор промывают водой, высушивают, отфильтровывают и выпаривают. Осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель, CH2Cl2/CH3OH 95 : 5). Очи щенную фракцию выпаривают, а осадок выкристаллизовывают из ацетонитрила. Продукт отфильтровывают и высушивают, Получают 1,63ч. (42,9%) 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-/1/(тетрагидро-2-фуранил)метил-4-пиперидинил/-7/-бензофуранкарбоксиамида; т.пл. 175,4°C (соед. 3). Пример 8. Смесь из 3,09ч. промежуточного продукта 12, 13,28ч. карбоната натрия и 160ч. 4-метил-2пентанона перемешивают при температуре кипения в присутствии водопоглотителя. Затем добавляют 2,74ч. 6-(2-хлорэтил)-7-метил-5Н-тиазол (3,2-а)-пиримидин-5-пиримидина и 0,1ч. йодида калия и все это перемешивают при температуре кипения в течение 36ч. Реакционную смесь выпаривают, а осадок растворяют в трихлорметане и воде. Органическую часть осадка отделяют, промывают водой, высушивают, отфильтровывают и выпаривают. Другую часть осадка очищают в хроматографических колонках (силикагель: CH2Cl2/CH3OH 90 : 10). Очищенную фракцию выпаривают, а осадок кипятят в ацетонитриле. После охлаждения продукт отфильтровывают и высушивают. Получают 2,7ч. (53,8%) 5-амино-6-хлор-3,4дигидро-N-/1-/2-(7-метил-5-окси-5Н-тиазол-/3,2-а/-пиримидин-6-ил)этил/-4-пиперидин/-2Н-1-бензопиран-8карбоксиамида; т.пл. 211,8°C (соед. 2). Пример 9. Смесь из 21,7 частей промежуточного продукта 12, 5,7ч. хлорацетонитрила, 9,2ч. N,Nдиэтиламина и 430ч. N,N-диметилформамида перемешивают сразу же после приготовления при 60°C. Реакционную смесь выпаривают и к осадку добавляют Na CO (водн.). Продукт экстрагируют дихлорметаном (трижды). Полученные экстракты высушивают, отфильтровывают и выпаривают. Из осадка готовят суспензию в ацетонитриле. Первую фракцию продукта отфильтровывают, а фильтр выпаривают. Осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: CH2Cl2/CH3OH (NH3 97 : 3). Очищенную фракцию выпаривают, а осадок смешивают с ацетонитрилом и получают втор ую фракцию, а затем обе фракции высушивают в вакууме. Получают 22,1ч. (90,5%) 5-амино-6-хлор-N-(1-(цианометил)-4-пиперидинил)-3,4дигидро-2Н-1-бензопиран-8-карбоксиамида, т.пл. 194°C (соед. 10). Пример 10. Смесь из 4,3ч. 2-(3-хлорпропил)-2-метил-1,3-диоксолана; 7,4ч. промежуточного продукта 13, 4,7ч. N,N-диэтилэтанамина, необходимого количества катализатора йодида калия и 106ч. N,Nдиметилформамида перемешивают при 70°C в течение 17ч. Реакционную смесь выпаривают и к осадку добавляют Na CO (водн.). Продукт экстрагируют ди хлорметаном, а экстракт высушивают, отфильтровывают и выпаривают, а затем очищают в хроматографических колонках (силикагель: CH2Cl2/CH3OH (NH3) 97 : 3). Очищенную фракцию выпаривают и осадок растирают с 2,2'-оксибиспропаном. Продукт отфильтровывают и высушивают. Получают 2,1ч. (20,2%) 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-N-/1-/3-(2-метил-1,3-диоксан2-ил-пропил/-4-пиперидинил/-7-бензофуранкарбоксимида. Т.пл. 136,5°C (соед. 8). Пример 11. Смесь из 6ч. промежуточного продукта 14, 1,13ч. пропенитрила и 78ч. 2-пропанола перемешивают в течение 4ч при температуре кипения. Реакционную смесь выпаривают, а осадок суспендируют в 2,2'-оксобиспропане. Полученный осадок отфильтровывают и высушивают в вакууме при 60°C. Получают 608ч. (96,6%) 5-амино-6-хлор-N-/1-(2-цианоэтил)-4-пиперидинил)-3,4-дихлор-2,2-диметил2Н-1-бензопиран-8-карбоксиамида (соед. 25). Пример 12. Смесь из 22ч. соединения 10 в 356ч. тетрагидрофурана и 79ч. метанола обрабатывают при нормальном давлении и комнатной температуре 6ч. катализатора Raney никеля. После окончания реакций катализатор фильтруют, а фильтр выпаривают. Полученный осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: CH2Cl2/CH3OH(NH3) 93 : 7). Очи щенную фракцию выпаривают, а осадок растирают в 2,2'-оксибиспропане, а затем перемешивают в небольшом количестве цетонитрила. Продукт отфильтровывают и высушивают. Получают 14ч. (63,0%) 5-амино-N-/1-(2-аминоэтил)-4-пиперидинил-6-хлор3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-8-карбоксиамида; т.пл. 130°C (соед. 11). Пример 13. Смесь из 16,7ч. соединения 55,19ч. гидроксида калия и 92ч. 2-пропанола перемешивают в течение 3ч при температуре кипения. Реакционную смесь выпаривают и осадок повторно выпаривают с водой (дважды) и затем растворяют в дихлорметане, метаноле и воде, водную часть осадка отделяют и экстрагируют в ди хлорметане. Оставшиеся 2 органические части осадка высушивают и отфильтровывают. Получают 8,3ч. (65,15%) N-/1-(3-аминопропил)-4-пиперидинил/-5-хлор-2,3/дигидро-2,2-диметил-7бензофуранкарбоксиамида полугидрата; т.пл. 123,1°C (соед. 71). Пример 14. К охлажденной (баня со льдом) смеси из 2,3ч. соединение 11 и 74ч. трихлорметана добавляют 0,86ч. N,N-диэтилэтанамина и по капле раствор из 0,77ч. этилхлороформиата в 40ч. трихлорметана при температуре ниже 10°C. После перемешивания в течение 30мин при комнатной температуре, реакционную смесь промывают водой, высушивают, отфильтровывают и выпаривают. Осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: CH2Cl2/CH3OH (NH3 95 : 5). Очищенную фракцию выпаривают, а осадок кристаллизуют из ацетонитрила. Продукт фильтр уют и высушивают. Получают 1,4ч. (50,7%) этил/2-/4-//(5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-8-ил) карбонил /амино/-1-пиперидинил/этил/карбамата; т.пл. 160,3°C (соед. 16). Пример 15. Смесь из 3,67ч. соединения 14, 1,85ч. 2-хлор-1Н-бензимидазола; 4,7ч. N,Nдиметилацетамида, необходимого количества катализатора йодида калия и 2,10ч. карбоната натрия перемешивают в течение 3ч при 120°C. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой, высушивают, фильтруют и выпаривают. Осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95,5 : 5). Очищенную фракцию выпаривают, а осадок превращают в раствор соли этандиоата (1 : 2) в этаноле. Продукт отфильтровывают и высушивают. Получают 0,56ч. (8,3%) 4-амино-N/1-/2-(1Н-бензимидазол-2-иламино)/этил/-4-пиперидинил/-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-7бензофуранкарбоксиамид этандиоата (1 : 2) полугидрата, т.пл. 211,7°C (соед. 70). Пример 16. Смесь из 3,1ч. 2-хлор-3-метилпиразина, 4,4ч. соединения 14 и 0,79ч. окиси кальция перемешивают в течение 24ч при 120°C. После охлаждения реакционную смесь растворяют в дихлорметане и NH4OH (разб.). Водную часть осадка отделяют и повторно экстрагируют в ди хлорметане. Обе органические части осадка высушивают, отфильтровывают и выпаривают. Осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: CH2Cl2/CH3OH(NH3) 98 : 2). Очищенную фракцию выпаривают, а осадок растворяют в 2,2'-оксибиспропане. Продукт отфильтровывают и высушивают. Получают 3,3ч. (59,9%) 4-амино-4-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-N-/1-//(3-метил-2-пиразинил) /амино/этил/-4-пиперидинил/7-бензофуранкарбоксиамида: температура плавления 163,2°C (соед. 15). Пример 17. Через раствор из 3,5ч. промежуточного продукта 11 в 19,8ч. этанола и 25ч. воды барботируют оксиран в течение 1ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривают, а осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: CH2Cl2/CH3OH(NH3) 95 : 5). Очищенную фракцию выпаривают, а осадок выкристаллизовывают из ацетонитрила. Продукт фильтруют и высушивают в вакууме при 70°C. Получают 1,64ч. (40,2%) 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-N-/1-(2-гидроксиэтил)-4-пиперидинил)-7бензофуранкарбоксиамида; т.пл. 185,7°C (соед. 49). Пример 18. К смеси из 12,2ч. соединения 8 и 83ч. воды добавляют 1,53ч. сульфокислоты. После перемешивания в течение 4,5ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в смесь из NH4OH (разб.) и льда. Затем продукт экстрагируют дихлорметаном, экстракт высушивают, фильтруют и выпаривают. Осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель, CH2Cl2/CH3OH (NH3 97 : 3). Очищенную фракцию выпаривают, а осадок растирают в 2,2-оксибиспропане. Затем продукт отфильтровывают и высушивают. Получают 2,3ч. (40,3%) 4-амино-5-хлор-2,3-дигидро-2,2-диметил-N-/1-(4оксопентил)-4-пиперидинил)-7-бензофуранкарбоксиамида; т.пл. 119,2°C (соед. 9). Пример 19. а) Смесь из 7,6ч. соединения 3, 5ч. уксуснокислого калия и 158ч. метанола гидрогенизируют при нормальном давлении и температуре 50°C с 2ч. палладий-угольного катализатора 10%. После определения количества атомов водорода, катализатор отфильтровывают, а фильтр выпаривают. Получают 6,91ч. (100%) 4-амино-2,3-дигидро-N-/1-/тетрагидро-2-фуранил)метил/-4-пиперидинил/-7 бензофуранкарбоксиамида (соед. 75). б) Смесь из 8ч. соединения 75, 5ч. 2-йодпропана, 3,1ч. N,N-диэтилэтанамина и 25,8ч. гексаметилфосфорного триамида перемешивают в течение 20ч при 130°C. После охлаждения реакционную смесь выливают в воду. После экстрагирования в дихлорметане экстракт промывают водой, высуши вают отфильтровывают и выпаривают. Осадок обрабатывают в 2,2'-оксибиспропане. После фильтрации этот раствор выпаривают, а полученный осадок обрабатывают в 2-пропаноле, 2,2'-оксибиспропан добавляют для повышения степени кристаллизации. Осадок отфильтровывают и растворяют в ди хлорметане. Этот раствор промывают водой, высушивают, отфильтровывают и выпаривают. Полученный осадок очищают в хроматографических колонках (силикагель: CH2Cl2(CH3OH (NH 97 : 3). Очищенную фракцию выпаривают, а осадок превращают в соль этандиоата (1 : 1). Продукт отфильтровывают и высушивают в вакууме при 60°C. Получают 0,3ч. (2,7%) 2,3-дигидро-4-/(1-метилэтил)-амино/-N-/1-/(тетрагидро-2-фуранил)-метил/-4пиперидинил/-бензофуранкарбоксиамид этандиоата (1 : 1), т.пл. 211,7°C (соед. 76). Пример 20. Смесь из 5ч. соединения 63 и 230мл HCl (3N) перемешивают в течение 1ч при температуре кипения. После охлаждения реакционную смесь выпаривают. Осадок перемешивают в 5ч. воды. Затем продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и высушивают в вакууме при 70°C. Получают 107ч. (31,5%) 4-//(5-амино-6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1-бензопиран-8-ил)карбонил/-амино/-1пиперидинбутановая кислота моногидрохлорида моногидрата; т.пл. 204,5°C (соед. 68). Все соединения, указанные в табл.2 и 3, получают теми же способами, которые описаны в примерах 7 - 20. Пример 21. Влияние на сокращаемость толстой кишки. Эксперимент проведен в соответствии с методикой, описанной в "The Jornal of Pharmacology and Experimental Therapeutics", 234, 776 - 783, 1985. Сегмент толстой кишки длиной 4,5см вертикально подвешивают с нагрузкой 2г в 100мл сосуда De Zalon с раствором (KCl 5,6мм, CaCl * 2HO 0,54мм, NaHCO 5,9мм, NaCl 154,1мм глюкоза 2,8мм) при 37,5°C, наполненного смесью газов из 95% O и 5% CO. Сокращения замещены в соответствии с методикой HP 7 ДСДТ-1000, IS ID Displacement Trausducer Control Unit. После стабилизации в течение 20мин 3,4 ´ 10М метахолина вводят в течение 15мин. Когда сокращения сегмента кишки воспроизведены, испытания продолжают в растворе в течение 10мин с максимальной концентрацией метахолина 3,4 ´ 10М. Процент воспроизводимости результатов испытаний представлены в табл.4 для конкретного номера соединения формулы (I). Д. Примеры соединения. Фармацевтические соединения в соответствии с настоящим изобретением предназначены для дозированного систематического или временного применения для теплокровных животных. Активные ингредиенты (АИ), используемые в примерах (фармацевтически пригодные кислота, примесь соли и стереоизомеры), относятся к соединениям формулы (I). Пример 22. Растворы для орального применения. 9г метил 4-гидроксибензоата и 1г пропил 4-гидроксибензоата растворяют в 4л кипящей очищенной воды. В 3л этого раствора растворяют сначала 10г 2,3-дигидроксибутадиеновой кислоты, а затем 20г АИ. Затем в этот раствор добавляют оставшийся 1л раствора и уже в этот общий раствор добавляют 12л 1,2,3пропантриола и 3л 70% - сорбитола, 40г сахарина натрия растворяют в 0,5л воды, а затем добавляют по 2мл малиновой и крыжовниковой эссенции. Полученный раствор смешивают с предыдущим раствором и разводят водой до объема 20л. Данный оральный раствор содержит 5мг АИ. Раствор хранится в соответствующи х контейнерах. Пример 23. Капсулы. 20г АИ, 6г сульфата лаурила натрия, 56г крахмала, 56г лактозы, 0,8г коллидной двуокиси кремния и 1,2г стеарата магния энергично перемешивают вместе. Полученной смесью наполняют 1000 капсул из твердого желатина. Каждая капсула содержит 20мг АИ. Пример 24. Таблетки с пленкой. Приготовление таблеток: смесь из 100г АИ, 570г, лактозы и 200г крахмала тщательно перемешивают и увлажняют раствором из 5г додецил сульфата натрия и 10г поливинилпирролидона (Kollidon - K90 R в 200мл воды. Порошковую смесь пропускают через сито, высушивают и снова пропускают через сито. Затем добавляют 100г микрокристаллической целлюлозы (Avicel R) и 15г гидрогенизированного растительного масла (Sterofex R). Полученную смесь перемешивают и таблетируют. Количество полученных таблеток 1000. Каждая таблетка содержит 10мг АИ. Покрытие. К раствору из 10г метил целлюлозы (Methocel 60HG R) в 75мл денатурата этанола добавляют 5г этилцеллюлозы (Ethocel 22 cps R) в 150мл дихлорметана. В полученный раствор добавляют 75мл дихлорметана и 2,5мл 1,2,3-пропантриола. 10г полиэтиленгликоля размягчают и растворяют в 75мл дихлорметана. Эту смесь добавляют к предыдущему раствору и вводят 2,5г октадецената магния, 5г поливинилпирролидона и 30мл концентрированной цветной суспензии (Opaspray K-1 - 2109 R) и всю смесь гомогенизируют. Полученной смесью покрывают таблетки в специальных аппаратах.