Спосіб знеболювання

1. Спосіб довготривалого, до 20 днів, знеболювання у ссавців, які відчувають біль, в якому системно вводять ефективну кількість препарату, що містить блокатор натрієвих каналів, вибраний з групи, яка складається з тетродотоксину, сакситоксину та їх похідних, у фармацевтично прийнятному носії, і що ефективно полегшує біль при введенні вищезазначеного препарату у дозі від 0,1 до 5мкг на кілограм ваги тіла. 2. Спосіб за п.1, в якому блокатор натрієвих каналів є сполукою, вибраною з групи, що складається з тетродотоксину, ангідротетродотоксину, тетродоамінотоксину, метокситетродотоксину, етокситетродотоксину, деокситетродотоксину та тетродонової кислоти. 3. Спосіб за п.1, в якому системне введення здійснюють шляхом внутрішньом'язової ін'єкції, підшкірної ін'єкції, внутрішньовенної ін'єкції, перорального приймання, під'язикового приймання, накладання шкірного пластиру, імплантованого осмотичного насоса, колагенового імплантата, аерозольної інгаляції або введенням супозиторія. C2 2 (19) 1 3 76960 4 тупим, чи щемливим. Проте, якими б не були боїх похідних, серед яких ангідротетродотоксин, тетльові почування, правдиво описати чи охарактериродамінотоксин, метокситетродотоксин, етокситезувати біль може лише той, хто його відчуває. тродотоксин, деокситетродотоксин і тетродонова Оскільки прояви болю суто індивідуальні, ніхто кислота (див. у Као). Прикладом аналогів ТТХ є, сторонній не спроможний чітко їх оцінити. також, нові ТТХ-аналоги, виділені з різних живих Всесвітня Організація Охорони Здоров'я (ВОорганізмів, а також частково або повністю синтеОЗ) визнає так звані "три ступеня аналгезії" - сисзовані хімічним шляхом. Див., наприклад, [працю тему, яку застосовують при фармакологічному Yotsu, Μ. et al. Agric. Biol. Chem., 53 (3): 893-895 знеболюванні. Вона починається з введення від(1989)]. Такі аналоги зв'язано з тією ж ділянкою в носно малих доз слабких анальгетиків і закінчуєтьальфасубодиниці натрієвих каналів, що й ТТХ. ся великими дозами сильнодіючих препаратів. Три [У працях Adams, et al., U.S. Patent ступеня передбачають використання: No.4,022,899 та 4,029,793] наведено склад препанеопіоїдних анальгетиків - таких, як нестероїдрату для місцевого знеболювання, що містить, у ні протизапальні засоби (НПЗЗ) - окремо, чи разом фармацевтично прийнятному носії, суміш певного з коанальгетиками; токсину, тобто тетродотоксину або дезокситетрослабких опіоїдів - окремо, або разом з коанадотоксину, та іншої сполуки: найчастіше стандартльгетиками - від хронічного та помірного болю. ного препарату для місцевого знеболювання, або сильнодіючих опіоїдів, - окремо, або разом з аналога, що забезпечує провідникову блокаду. коанальгетиками - від хронічного та сильного Стандартним препаратом для місцевої анестезії болю. може бути аміноациланілід (наприклад, лідокаїн), Застосування опіоїдних анальгетиків, навіть аміноалкілбензоат (наприклад, прокаїн або кокаїн), щоб поліпшити сильний біль, викликає сумніви в амінокарбамат (наприклад, диперодон), Nмедичних колах через наявність небезпеки призфеніламідин (наприклад, фенацетин), Nвичаїтися до препарату. [Див., наприклад, працю аміноалкіламід (наприклад, дибукаїн), амінокетон S.E. Weitz et al., New Jersey Medicine, Vol.97: 63-67 (наприклад, фаликаїн) чи аміноефір (наприклад, (2000)]. прамоксин). Тетродотоксин - це небілковий нейротоксин, Згідно [з американським патентом U.S. Patent що міститься в організмах багатьох тварин, серед No.6,030,974], назва «сакситоксин» або «STX» яких риби голкобрюх та бичок, тритони, жаби і смуналежить сполукам, що мають тетрагідропуринову гастий восьминіг. функцію з двома гуанідиновими фрагментами зі Тетродотоксин отримують з яєчників та ікри стабільним азокетальним зв'язком молекулярна деяких видів голкобрюха, риби підряду формула тих сполук: С10 Н17 N3 О4 (молекулярна Gymnodontes. Тетродотоксин речовина, що виклимаса 299,30); та їх заміщеним похідним, до яких кає отруєння при вживанні неправильно приготовналежать, серед інших, гідроксисакситоксини и леної риби фугу в японських суші-барах. Також неосакситоксин. Див. [працю Bower et al., можливо добути тетродотоксин з каліфорнійського Nonprotein Neurotoxins, Clin. Toxicol. 18(7): 813-863 тритона (Taricha torosa). (1981)]. Одним з видів біологічної активності тетродоТетродотоксин та його значення в дослідженні токсина є зв'язування альфа-субодиниці натрієвих збудження розглядалися [в праці С.Y. Kао, каналів нейронів. Тетродотоксин має хімічну форPharmacological Reviews, Vol.18, No.2, 997-1049 мулу С11 Н17 N3 О8, а його молекулярна маса ста(1966)]. Автор підкреслює, що одним з найпомітніновить 319,28. У десятому виданні американського ших проявів впливу тетродоксину на тваринний довідника Мерка (The Merck Index) за 1983p. вкаорганізм в цілому є, швидко прогресуюче та помітзано, що тетродотоксин - це родова назва сполуки не, ослаблення всієї, довільно скорочуваної, октагідро-12-(гідроксиметил)-2-іміно-5,9:7,10авключаючи й дихальну, мускулатури [стор.1016]. діметан-10аН-(1,3)діоксоцино(6,5-d)-піримідинПроте, там же зазначено, що питання про специ4,7,10,11,12-пентола, що має таку структуру: фічну дію тетродотоксину на центральну нервову систему є спірним [стор.1022, рядок 3]. [У працях Pan et al., американський патент U.S. Patent 5,846,975], описано застосування сполук гідрованого амінохіназолина, таких як тетродотоксин, у лікуванні наркотичної залежності у людей. Тетродотоксин показав свою ефективність при синдромі відміни опіуму, героїну, морфіну, кокаїну, амфетаміну, долантину, дигідроеторфину й метадону. У цьому патенті наведено дозування, ефективне при зніманні абстинентних симптомів. Тетродотоксин може використовуватися як міЗгідно тому ж довідникові [The Merck Index, сцевий анестетик, за силою дії він у десять тисяч th 10 Ed., 1983], тетродотоксин також називають разів перевищує традиційні місцеві ненаркотичні макулотоксин, сфероідин, тарихатоксин, тетродознеболювальні засоби [див. працю С.Y. Kао and нтоксин, отрута фугу або ТТХ. F.A. Fulman, J. Pharmacol., 140, 31-40 (1965)]. В [За американським патентом U.S. Patent матеріалах [американських патентів U.S. Patent No.6,030,974], назва «тетродотоксин» або «ТТХ» No.4,022,899 та U.S. Patent No.4,029,793] наведеналежить до амінопергідрохіназолиновьіх сполук, но дані про дію препаратів тетродотоксина у поєдщо мають молекулярну формулу С11 Н17 N3 О8, та 5 76960 6 нанні з іншими анестетиками, що мають широке цевого знеболення, також було застосовано сисзастосування. темно. Вони маргінально ефективні при блокуван[Американський патент U.S. Patent ні загостреного ноцицептивного сприйняття, але No.6,030,974] наводить засіб місцевої анестезії мають деякий вплив на чутливість спинного мозку для ссавців, які відчувають біль у ділянках епітета виділення субстанції Р, що вказує на болезаслію. Засіб полягає в локальному застосовуванні на покійливу дію. Разом з тим, ефективні дози перевідповідній ділянці, та за допомогою фармацевтивищують максимально дозволені, і, тому, побічні чно прийнятного носія, ефективної дози сполуки, ефекти перешкоджають застосовуванню таких що довгочасно блокує натрієві канали. На роль сполук як системних болезаспокійливих засобів. цього блокатора натрієвих каналів [американський Крім того, блокатори натрієвих каналів були раніпатент U.S. Patent No.6,030,974] пропонує сполуку, ше вже визнані абсолютно неефективними щодо що містить тетродотоксин або сакситоксин з конзняття невропатичного болю. [Див. працю M.S. центрацією у межах 0,001-10 мілімолей. Wallace, Calcium and Sodium channel blocking [У праці Zapata et al., Pain 72:41-49 (1997)] обcompounds for the Treatment of Pain, Clin. J. Pain, говорюється використання тетродотоксину для Vol.16: S80-S85 (2000)]. приглушення невропатичної ектопічної активності Ряд блокаторів натрієвих каналів (наприклад, в невромах, гангліях задніх корінців спинного мозлідокаїн і карбамазепін) було застосовано для ку і нейронах його задніх рогів. Неврональна актилікування невропатичного болю в тригемінальній вність є наслідком невроми, викликаної механічневралгії. Такі речовини спроможні блокувати наним, хімічним чи ішемічним пошкодженням. трієві канали, перешкоджаючи аномальній діяльДосліджувалася дія внутрішньовенно введеного ності периферичної нервової системи, у концентТТХ на неврональне індукування сідничного нерва раціях, що не порушують нервову провідність. у самців щурів. Разом з тим, дозування та дія преРазом з тим, через можливість завдати серйозні парата вивчалися у даних дослідженнях на тварипошкодження печінці, слід обмежити застосування нах, перебуваючих у стані анестезії та на штучнокарбамазепіна жінкам на початковій стадії вагітному диханні. Через це, ті дози перевищують сті та в період грудного вигодовування, а, також, максимально допустимі за звичайних умов, а заобережно прописувати його людям похилого віку стосування не відповідає Існуючим нормам застота хворим на глаукому і ангіокардіопатію у важкій сування тетродотоксину в клінічних умовах. формі. З іншого боку, лідокаїн настільки збуджує Незважаючи на всебічні дослідження ефектицентральну нервову систему, що може спричинити вності ТТХ та його похідних, як блокаторів натрієтремтіння, спазм, клонічну судому. Тому ці два вих каналів і засобу місцевого знеболювання, про препарати вважають непридатними до застосусистемне застосування чистого ТТХ як анальгетивання системно як нові анальгетики. Таким чином ка не повідомлялося. Здається, що спроможність виникла зацікавленість у розробці інших сполукТТХ поліпшити біль, що є продуктом діяльності блокаторів натрієвих каналів. центральної нервової системи, а не збудження У 1998 році, у праці Rabert et al була продемопериферичних нервів, не було описано. нстрована наявність більш ніж єдиного виду натріРішення проблем поліпшення сильного хронієвих каналів у сенсорних нейронах ганглія задньочного болю, що виникає, наприклад, при ракових го корінця у щурів. Такі натрієві канали хворобах, а, також, допомога пацієнтам, які страждиференціювали за різною чутливістю до ТТХ: дають від фантомних болів, є дуже важливим у чутливий, або сенсибільний до ТТХ натрієвий касучасній медицині, особливо враховуючи широке нал (TTX-S) блокується ТТХ при ІK50 на рівні 1-20 розповсюдження ракових захворювань серед нананомолей. Стійкий до дії ТТХ, тобто ТТХселення. резистентний (TTX-R) натрієвий канал блокується Хворі на рак часто страждають від сильного при ІK50 приблизно на рівні 100 мікромолей. Усі болю. Цей біль називають центральним або хронінатрієві канали типів rВІІА, rВІІ1, rSKM1, rPN1 і чним. Проте не тільки ракові пацієнти можуть відrPN4 належать до категорії TTX-S, тобто сенсибічувати центральний чи хронічний біль - дуже сильних, тоді як натрієві канали rPN3/SNS є TTX-R, льними та важкопереносимими болями є й тобто резистентні. Також існує два типи натрієвих фантомні. Усі ці види болю лікували опіатами (наканалів у сенсорних нейронах ганглія заднього приклад, морфіном). Недоліком опіатної аналгезії корінця у людини: hPN1 є TTX-S каналом, а hPN3 є призвичаїння організму до опіатів. належить до TTX-R каналів, які блокуються ТТХ Гострий локальний біль може спричинятися при ІK50=80 мікромолей. У цій праці також показазубним болем, подразненням слизової оболонки но, що з натрієвими каналами сенсорних нейронів очей, запаленням нервових тканин, гангренозною ганглія заднього корінця у ссавців пов'язано привиразкою, виразкою геніталій, ураженням епітелію наймі два види струму, що з'являються під час через опіки, хірургічне втручання чи підвищену руху іонів натрію: струм, сенсибільний до ТТХ чутливість. (ТТХ-SINa) зі швидкою кінетикою інактивації, та Сприймання болю можна також розділити на струм, резистентний до дії ТТХ (TTX-RlNa) , з повітри категорії: загострене ноцицептивне сприйнятльнішою кінетикою інактивації. Біологічну роль цих тя; опосередкований біль, зумовлений стійким двох натрієвих струмів не виявлено, але численні аферентним стимулом; та невропатичний біль, дослідження довели, що параметри струмів TTXпов'язаний зі зміненим сприйняттям через пошкоRINa в ганглії заднього корінця, очевидно, забезпедження нерва. чують потрібні умови для постійного вмикання Деякі препарати-блокатори натрієвих каналів нейронної передачі сигналу в ситуаціях, характер(лідокаїн и мексілетин), загальновживані для місних для більшості невропатичних болей. 7 76960 8 Ноцицептори являють собою первинні афереяк і нервову провідність. В моделях невропатичнонтні нейрони, що реагують на шкідливі та небезпего та невромного болю антероградний аксонний чні для тканин подразники, та займають особливе транспорт натрієвих каналів повністю блокується, положення серед усіх сенсорних нейронів, оскільа в моделі невропатичного болю при хронічній ки їх можливо сенсибілізувати. Зниження порога і странгуляційній травмі (ССІ) - суттєво знижується. посилення відповідної реакції на постійний подраОскільки натрієві канали, і, напевно, канали TTX-R, зник, що характерно для сенсибілізування ноцицепостійно транспортуються до периферійних закінптора, вважають головною причиною гіперальгезії чень, - зміни в аксонному транспорті, кінець кінцем або болісності, пов’язаної з ушкодженням тканин. призводять до акумуляції каналів у пошкодженій Речовини, виділені у місці пошкодження тканини, ділянці. Дегенерація нерва та наступна регенерасенсибілізують ноцицептори, викликаючи каскад ція безлічі нових відростків аксона може відбувареакцій, що ведуть до зміни іонної провідності петися на ділянці пошкодження в рамках моделей риферичного закінчення ноцицептора. Відомо, що хронічної странгуляційної травми та невроми. Басенсорні нейрони малого діаметру в ганглії задгато з таких нових відростків виявляються імунонього корінця виявляють властивості TTX-R канапозитивними по відношенню до PN3. У регенеролу. Різні запальні ураження та безпосереднє пошваних волокнах має місце надмірне накопичування кодження волокон сенсорного нейрона призводять натрієвих каналів. Сенсибілізація ЦНС є важливою до зниження порогів активації сенсорних нейронів, характеристикою невропатичного болю. Формутоді як тривала активація сенсорних нейронів мовання й підтримка сенсибілізації ЦНС спирається же викликати як центральну сенсибілізацію, так і на інформацію відчування, яку передають нервові дійсно руйнівну діяльність у спинному мозку. При волокна ноцицептора. Оскільки канали TTX-R бевисокому рівні збудження сенсорних нейронів історуть участь в кодуванні інформації про болеві відтно зростають активність натрієвих каналів і регучуття, вони (TTX-R канали), певно, відіграють важльований напругою потік іонів натрію. Результати ливу роль у сприйнятті больового сигналу. багатьох сучасних досліджень вказують, що підТаким чином, вважається, що модуляція навищення TTX-RINa може грати значну роль у гіпертрієвих каналів TTX-R бере участь у сенсибілізації збудливості сенсорних нейронів. Підвищений TTXноцицепторів у стані хронічного болю. РозподіленRINa може сприяти розвиткові різних форм гостроня тканин каналів TTX-R обмежується субпопуляго та хронічного болю, наприклад, невропатичного цією сенсорних нейронів, що мають властивості болю або болю при невромі, які викликані запаноцицепторів. Можливо, що розробка фармакотеленням та пошкодженням нерву. Щоб дослідити рапевтичного агента, селективно блокуючого кадію гіперальгезичних агентів, які модулюють TTXнали TTX-R, допоможе створити ефективний засіб RINa в первинній культурі нейронів ганглія заднього для поліпшення болю. hPN3 спроможний відіграти корінця, було застосовано електрофізіологічні меважливу роль при розробці терапевтичного препатоди фіксації потенціалу. Отримані результати рата для лікування гострого та хронічного болю. вказують, що простагландин Е2 (PGE2), аденозин и ТТХ, блокуючи канали TTX-R, може сприяти серотонін підвищують TTX-RINa, зміщують співвідантиноцицептивній дії ТТХ у тварин. У запропононошення провідність/напруга у бік гіперполяризації ваних для тварин моделях болю, невроми, неврота збільшують швидкість його активації і інактивапатичний біль або хронічна дизестезія, викликані ції. Навпаки, тромбоксан В2, продукт реакцій цикштучним пошкоденням периферичних сенсорних лооксигенази, що не призводить до гіперальгезії, нервів, призводять до ектопічних викидів, що відне впливає на TTX-RINa. Такі результати свідчать, буваються як в очазі пошкодження, так і, відповідщо підвищення TTX-RINa дає підстави для зросно, зумовлюють гіперзбудливість певних нейронів тання нейрональної сенсибілізації ноцицепторів, заднього рога спинного мозку. ТТХ пригнічує неввикликаної гіперальгезичними агентами. Внутрішропатичну ектопічну активність невром, нейронів ньооболонкове введення антисенсових і сенсових ганглія заднього корінця і заднього рога залежно олігодеоксинуклеотидів (ODNS) , які орієнтовані на від введеної дози. Проте, на теперішній час, залиунікальну послідовність rPN3 або SNS, застосовушається нез'ясованою роль каналів TTX-S і TTX-R валося, щоб дослідити роль цих каналів у гіперау формуванні ектопічних викидів у невромах, нейльгезії, викликаною PGE2. Виключно антисенсові ронах ганглія заднього корінця і заднього рога. олігодеоксинуклеотиди (ODNS) призводили до ТТХ справляє антиноцицептивну дію в дозузниження гіперальгезії, викликаної PGE2. Така, ванні, що не викликає помітних змін у поведінці викликана PGE2 гіперальгезія частково виліковутварин. Разом з тим, ТТХ при такому дозуванні не валася після 4 днів, рахуючи від останньої ін'єкції модулює розподілення та функції натрієвих канаантисенсових олігодеоксинуклеотидів та повністю лів, а також не повністю блокує нервову провідзникала протягом 7 днів. Анти сенсові олігодеокність при різних проявах болю. Результати дослісинуклеотиди селективно й значним чином знижуджень свідчать, що ТТХ спроможний раптово вали щільність струму TTX-RINa в культурах сенвплинути на натрієві канали TTX-R для забезпесорних нейронів. Отримані результати свідчать на чення антиноцицептивної дії. користь гіпотези про те, що модуляція TTX-RINa Біль буває гострим або хронічним. Гострий сприяє запальній гіперальгезії. біль може бути дуже сильним, але триває він відАвтори Novakovis et al. через свої імуногістохіносно недовго. Найчастіше, такий біль - сигнал мічні дослідження доводять, що в місці пошкопро пошкодження тканин організму, він, у більшосдження відбувається акумуляція натрієвих каналів, ті випадків, зникає після усунення пошкодження. зокрема, каналів PN3. Невропатична травма зміХронічний біль, за своєю інтенсивністю, може нює субклітинну локалізацію каналів PN3, так само варіюватися від слабкого до дуже сильного; він 9 76960 10 відчувається так чи інакше ще досить довго. Хроприклад, після будь-якого хірургічного втручання нічний біль часто з'являється без будь-яких зовнілюдина відчуває біль; це - наслідок операції. Одшніх ознак пошкодження. нак, далеко не всі хворі на рак відчувають біль, а ТТХ ефективно допомагає від гострого болю, серед тих, хто відчуває - не всі страждають від викликаного механічним або хімічним подразненболю постійно. ням, а, також, запаленням. Біль від раку може залежати від типу онкозахБуло встановлено. що тетродотоксин (ТТХ) ворювання, від його стадії (ступінню ураження) й ефективно впливає на біль, спричинений раком больового порога (больової стійкості) даного паціпечінки, прямої кишки, лейміосаркомою, раком єнта. Біль при раку, що триває кілька та більше кісток, шлунка, лімфатичної системи, стравоходу днів може бути викликаний: та іншими поширеними формами рака. ТТХ також - притисканням пухлиною внутрішніх органів, допомагає від центрального, хронічного і фантомнервів або кісток; ного болю. - порушенням кровообігу, оскільки рак блокує Тетродотоксин ефективний по відношенню до кровоносні судини; всіх форм важкого хронічного болю. Тетродоток- блокадою якого-небудь органу чи тракту; син спроможний забезпечити аналгезію ссавців, - розростанням метастаз - ракових клітин; що страждають від гострого чи хронічного болю. - інфекцією чи запаленням; Запропонований цим винаходом метод передба- хіміотерапією, радіотерапією або хірургічним чає системне (загалом, для всього організму) ввевтручанням; дення ефективної дози тривалодіючої сполуки- ригідністю суглобів внаслідок знерухомлюблокатора натрієвих каналів, тобто тетродотоксивання; ну, за допомогою фармакологічно прийнятного - емоційним напруженням, депресією, страносія. хом, як психологічною реакцією на хворобу. ТТХ вводиться в дозуванні, що знаходиться в Різниця між гострим і хронічним болем обгоінтервалі 0,1-1мкг/кг. Схема вживання ТТХ передворюється [у праці Joseph Т. Dipiro, бачає до 4-х доз на день протягом 3-х днів. ВведеPharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach, на доза нерідко діє до 20 днів. Third Edition, Appleton & Lange (1997) p.1263]. Ha Чистота препарату ТТХ, як правило, складає думку автора, гострий біль може вважатися корис96% чи більше. ним фізіологічним процесом, що попереджує люСакситоксин (STX) - це високоселективний і дину про ймовірну хворобу, чи ситуації, потенційно високоактивний блокатор натрієвих каналів. За загрозливі для організму. Проте гострий, безперематеріалами [американського патенту U.S. Patent рвний, некупіруваний біль втрачає свою біологічну 6,030,974], як ТТХ, так і STX специфічно зв'язукорисність і може згубно впливати на організм, ються з ділянкою, розміщеною на зовнішній частивикликаючи, наприклад, психічні ускладнення. За ні альфа-субодиниці натрієвого каналу. Ця ділянка відсутністю ефективного лікування болю, стрес та належить до зони SS1, або SS2 [див. працю побічні рефлекторні реакції часто призводять до Evans, Tetrodotoxin, Saxitoxin, and Related гіпоксії, гіперкапнії, гіпертензії, надмірної активносSubstances: Their Applications in Neurobiology, ті серця та перманентним емоційним розладам. International Review of Neurobiology, Vol.15, pp.83Порушення, що виникають, спроможні не тільки 166, 1972, Academic Press)]. значно подовшити період одужання, але й призвеЛД50 сакситоксину для мишей при внутрішньости до летального кінця. очеревинній ін'єкції становить 10мкг/кг [Schantz, В нормальних умовах гострий біль швидко Ε.J., McFarren, E.F., Schaeffer, Μ.L. and Lewis, Κ.Η.: вщухає, оскільки в процесі одужання больова стиPurified shellfish poison for bioassay standardization. муляція знижується. Разом з тим, за певних умов J.Assoc. Official Agricul. Chemist. 41: 160-168, біль триває місяці й роки, переходячи в хронічний 1958.]; для щурів, при внутрішньоочеревинному з параметрами суттєво відмінними від тих, що хавведенні, ЛД50 дорівнює 10,5мкг/кг [Watts, J.S., рактеризують гострий біль. Взагалі розрізняють 4 DaCosta, F. and Reilly, J.: Some factors influencing підвиду хронічного болю: травматичний, що триthe action of paralytic shellfish poison in rats. Fed. ває довше стандартного часу одужання; біль, поProc. 24: 392, 1965]; за існуючими оцінками, летав'язаний з хронічним захворюванням; біль недіагльна доза для людини (при пероральному введенностованого органічного походження та раковий ні) знаходиться у межах від 300мкг до 1,0мг [Bower біль, хронічний та гострий. Пацієнти з хронічним et al., Clin. Toxicol., 18(7). 813-863, 1981]. болем часто страждають від серйозних психічних Оскільки ТТХ і STX мають однакову токсичрозладів, провокованих боязню нового болю та ність та подібні за принципом дії, - їх дозування не пам'яттю про старий. Крім того, у страждаючих має суттєвих розбіжностей. хронічним болем людей може виникати фізична Біль може виникати з багатьох приводів. Нерізалежність, стійкість до анальгетиків, а також подко це трапляється через травми типа розтягненрушення сну; крім того, вони гостріше реагують на ня зв'язок або удару м'язів, через переломи кісток зміни у навколишньому середовищі, що спроможні або хірургічне втручання. Багатьом знайомий біль, підсилити як біль, так і реакцію на нього. Дуже вапов'язаний з запаленням, наприклад, зубний біль. жливо розрізняти гострий і хронічний біль, оскільки Дуже поширене явище - головний біль, що часто їх лікування потребує різних підходів. виникає з невідомих причин. Як гострий, так і хронічний біль можливо, таХворі на рак можуть відчувати біль з різних кож, класифікувати за тривалістю. Гострий триває, приводів: його може спровокувати розвиток хвороабо передбаченою що він буде тривати не менш, би, це також може бути наслідком лікування. Наяк місяць (наприклад, післяопераційний біль. Хро 11 76960 12 нічний біль визначають як той, що триває довше, запальні засоби (НПЗЗ), наприклад, ібупрофен, ніж один місяць (наприклад, раковий, або фантомпіроксикам і напроксен. ний біль). Опіоїди (або опіати) - це загальна назва для Національний інститут неврологічних захвонатуральних та синтетичних речовин, які зв'язурювань та інсульту, інші лікувальні заклади США ються зі специфічними опіоїдними рецепторами (http://healthlink/mcw.edu/article/921391401.html; від центральної нервової системи, викликаючи агоніс29 червня 2000p.), визначають синдром центральтичну дію. Опіоїдні анальгетики відіграють дуже ного болю як неврологічний стан, який викликано важливу роль у зніманні сильного гострого, післяураженням центральної нервової системи (ЦНС) операційного і хронічного болю, в тому числі болю головного мозку, стовбуру мозку або спинного мопри ракових хворобах. До найбільш поширених зку. Біль має постійний характер та найчастіше опіоїдних анальгетиків належать кодеїн, морфін, визначається печінням, почуттям ниття чи різання. метадон і фентаніл. Часом це нетривалі спалахи нестерпно гострого Традиційні методи знеболювання при ракових болю. захворюваннях передбачають використання опіаЦентральний біль являє собою сполучення тів, таких як кодеїн, гідроморфон (ділаудид), левобольових відчуттів, найбільш відомим з яких є посрфанол (лево-дроморан), метадон (долофін), тійне печіння. До печіння додаються почуття холоморфін, оксикодон (перкодан), і оксиморфон (нуду та поколювання, і, також, щось схоже на реакморфан). їх призначають перорально (π/ο), у вицію, коли торкаються оголеного нерва (як роблять гляді ін'єкцій (внутрішньом'язово (в/м), шляхом стоматологічне зондування, наприклад). Почуття введення в вену (внутрішньовенно, або в/в) , чи постійного печіння значно посилюється навіть при ректально (у вигляді супозиторіїв). Існують також легкому доторканні. Хворі можуть відчувати деяку інші методи призначення анальгетичних засобів, отерплість в частинах тіла, які уражені тим пекущо використовуються для більш тривалого знебочим болем. Постійне відчуття печіння та втрата лення. Не всі наркотичні препарати доступні у котактильної чутливості сильніше виявляють себе на жній з тих форм. дистальних частинах тіла, таких як ступні та кисті. НПЗЗ групи ібупрофена (щоб вживати ібупроЗа інтенсивністю біль знаходиться в діапазоні від фен у значних дозах необхідно мати дозвіл лікаря) помірного до сильного, та часто загострюється при використовуються для лікування болю при ракових русі та зміні температури (здебільшого у бік знизахворюваннях. До цієї групи належать такі знебоження). лювальні препарати як мотрин, напросин, налфон Синдром центрального болю може розвинутиі трілізат. їх вживають від болю діапазону від поміся через місяці і навіть роки після пошкодження рного до сильного, вони найбільш ефективні для ЦНС. Таке порушення має місце серед пацієнтів, нейтралізації болю, спричиненого метастазами в що хворі на розсіяний склероз, тих, що мали інкістках. сульт або перенесли ампутацію кінцівок, чи травВважають, що тетродотоксин не є опіоїдним ми головного або спинного мозку. Біль у тих, хто агоністом, оскільки він не зв'язується зі специфічстраждає на цей синдром, зовсім не знімається ними опіоїдними рецепторами центральної нервознеболювальними препаратами, або знімається вої системи (ЦНС) і не справляє на них агоністиччастково. Хворі мають вживати седативні препаної дії. Тетродотоксин - це специфічний блокатор рати і, як можливо, уникати стресів та перенапрунатрієвих каналів. Блокатори натрієвих каналів ження нервової системи. Синдром центрального вживаються як місцеві анестетики (наприклад, болю - не смертельне захворювання. Але у багалідокаїн). Очевидно, що тетродотоксин не є опіоїтьох пацієнтів цей синдром є причиною болю, що дним агоністом і, таким чином, його можна віднесне можна усунути. ти до класу неопіоїдних анальгетиків. Тобто потеНайкращий спосіб зняти біль - усунути його нційно тетродотоксин є дуже сильним неопіоїдом, причини. Наприклад, по можливості, причину разастосування якого не викликає звикання. кового болю усувають шляхом видалення пухлини Автори даного винаходу відкрили, що тетроабо, принаймні зменшення її розміру. Для цього дотоксин (ТТХ), його аналоги та похідні є ефективлікар може призначити хірургічне лікування, радіоними від болей, викликаних такими раковими затерапію або хіміотерапію. Якщо проведення навехворюваннями, як рак печінки, рак прямої кишки, дених процедур неможливе, або якщо причина лейоміосаркома, рак кісток, рак шлунку, лімфатичболю невідома, застосовуються методи знеболюний рак, рак стравоходу, інші основні типи раку. вання. Тетродотоксин, його аналоги та похідні ефективно У минулому знеболювальні препарати розпознімають у людини та інших ссавців болі, спричиділялися на анальгетики периферійної (аспірин, нені як злоякісними новоутвореннями (карциномаацетамінофен) та центральної дії (опіоїди). Тепер, ми), так і іншими пухлинами. Карциноми з'являзавдяки більш докладним уявленням про процес ються в геніталіях (також у передміхуровій залозі), знеболювання та анальгетики, більш прийнятне травній системі (також у шлунку та товстій кишці), розподілення анальгетиків на неопіоїдні та опіоїу грудях, органах дихання (в тому числі легенях і дні. бронхах), сечовидільній системі. Можна також сюНеопіоїдні анальгетики часто виявляються ди додати лімфому і рак шкіри. ефективними від легкого або помірного болю, а Людина, яка перенесла ампутацію руки або також при болях, спричинених ревматоїдним артноги може як раніше відчувати біль, чи інші неприритом. Типовими неопіоїдними анальгетиками є ємні відчуття, що немов виходять з кінцівки, якої аспірин, ацетамінофен та інші нестероїдні противже нема. Лікарям невідомо, чому таке трапляється, але біль від втрачених, вже «фантомних», кін 13 76960 14 цівок не уявний, а абсолютно реальний. Те ж саме Ефективні також такі аналоги тетродотоксина, як відмічено у випадках видалення грудей - жінки 4-епі-тетродотоксин и ангідро-4-епі-тетродотоксин. відчувають біль у вилучених грудях. Тетродотоксин або ТТХ належить до амінопеУніверсального метода знеболювання, спроргідрохіиназолинових сполук, що мають молекуможного позбавити фантомних болей будь-якого лярну формулу С11 Н17 N3 O8 та похідних, серед пацієнта, нажаль доки ще не існує. Для лікування яких, крім інших, ангідротетродотоксин, тетродаміцього виду болю застосовувалися різні методики, нотоксин, метоксітетродотоксин, етоксітетродотокв тому числі, медикаментозне лікування, фізіотесин, деоксітетродотоксин, і тетродонова кислота. рапія та стимуляція нервів. Тетродотоксин, призДо аналогів ТТХ належать нові аналоги ТТХ, видіначаємий відповідно методики, що пропонує далені з різних живих організмів, а також, частково ний винахід, забезпечує позбавлення болю або повністю синтезовані хімічним шляхом. [Див., фантомного типу. наприклад, працю Yotsu, Μ. et al. Agric. Biol. Оскільки тетродотоксин має високу фізіологічChem., 53 (3): 893-895 (1989)]. Такі аналоги зв'язуну активність, високу токсичність і низькі показники ються з тою самою, що й ТТХ, ділянкою на зовнібезпечної порогової дози, необхідно акуратно і шній частині альфа-субодиниці натрієвих каналів. чітко контролювати протоколи виготовлення та Сакситотоксин або STX належить до сполук, режим дозування. У літературі наведено кілька що мають тетрагідропуринову функцію, до якої методів дослідження тетродотоксину, серед яких входить два гуанідинових фрагмента, зв'язаних метод біологічних вимірів, ультрафіолетова спектстабільним азокетальним зв'язком, з молекуляррофотометрія, флюорометрія, газова хроматогною формулою С10 Н17 N7 O4 (молекулярна маса рафія, рідинна хроматографія і т. далі. Кожна з цих 299,30), та їх заміщеним похідним, до яких, окрім технологій має свої переваги та свої недоліки. Меінших, належать гідроксісакситоксини и неосакситод біологічних вимірювань є високоточний, його токсин. [Див. працю Bower et al., Nonprotein досить легко запровадити, але його недоліки: ниNeurotoxins, Clin. Toxicol. 18(7): 813-863 (1981)]. зька відтворюваність, велика кількість впливових У винаході перевагу віддано таким сполукам, факторів, розходження результатів залежно від як тетродотоксин, 4-епі-тетродотоксин і ангідро-4різних тестованих тварин та брак об'єктивності. епі-тетродотоксин. Метод рідинної хроматографії потребує порівняно Серед шляхів введення тетродотоксину розрівеликого об'єму проби (20мкг) та має низький поріг зняють внутрішньом'язові, внутрішньовенні, та чутливості. Для метода флюорометрії потрібно підшкірні ін'єкції, під'язикове приймання, шкірний мати флуоресцентний спектрофотометр. Метод пластир, пероральне приймання, імплантацію осультрафіолетової спектрофотометрії не дозволяє мотичного насоса, колагеновий імплантат, аеровідокремити тетродотоксин від супровідних домізольну інгаляцію або супозиторії. Шляхи введення, шок та має низьку точність. Методи газової хромадозування та режим приймання наведено в табтографії і електрофорезу також мають свої обмелиці 1. ження. Таблиця 1 Високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) вважається основним методом визначення Застосування Тетродотоксина потрібної концентрації, оскільки цей метод поєднує Доза (мкг/50кг високу виборність з чутливістю та дозволяє одноШлях введення Режим дозування людської ваги) часно ідентифікувати як склад, так і концентрацію. Внутрішньом'язові ін'єкції 5-50 4-2 рази на день За допомогою серії стандартних дослідів, доступВнутрішньовенні ін’єкції 5-30 3-2 рази на день них будь-якому професіоналу, можливо ефективно Підшкірні ін’єкції 5-50 4-2 рази на день визначити як нерухоме, так і рухливе середовище, Під'язикове приймання 5-30 3-2 рази на день Шкірний пластир 5-60 4-2 рази на день а, також, надійні параметри розподілу та детектуПерорально 5-30 3-2 рази на день вання. Як наслідок, тетродотоксин легко відокреІмплантований осмотичний 30-60 1 мити від основних домішок. Метод ВЕРХ є високонасос чутливим, зручним до застосування, його легко Колагенові імплантати 30-60 1 Аерозольна інгаляція 5-50 4-2 рази на день репродукувати. Супозиторій 5-30 3-2 рази на день Тетродотоксин для методики, що пропонує даний винахід, можливо отримати з тканин тварин, Активний інгредієнт тетродотоксин або саксинаприклад з органів голкобрюха. токсин, звичайно, розводять у носії: дистильованій Детальний опис метода отримання тетродотоводі або буфері - оцтовокислому розчині ацетата ксину та його похідних наведено [в заявці на ренатрію. Проте препарат може мати й інші компоєстрацію в Китаї №00124516.3, поданої 18 вересня ненти, серед яких, між інших, буферні розчини для 2000р.]. підтримки або регулювання рН, такі як ацетатні, За даними біологічного дослідження на мишах цитратні, фосфатні і боратні буфери; агенти, що типові аналоги ТТХ мають тільки 1/8 або 1/40 допідвищують в'язкість, як полівініловий спирт і целей токсичності ТТХ. Результати дослідження свілюлози: гідроксипропілметилцелюлоза і карбомер; дчать про те, що дані аналоги забезпечують спільконсерванти, такі як хлорид бензалконія, хлорбуну анальгетичну дію і зовсім не мають негативного танол, ацетат фенілртуті і нітрат феніл ртуті; ревпливу. човини, що підтримують осмолярність, такі як хлоВинахід стосується усіх блокаторів натрієвих рид натрію, манітол і гліцерин, а також речовини, каналів, таких як тетродотоксин і сакситоксин. Тащо підсилюють проникнення, такі як гліколі, олеїкож можливе застосування чіріхітоксина (СТХ). нова кислота, алкіламіни та подібні до них. Також 15 76960 16 можливе додавання у препарат вазоконстриктора. фармакодинамічних досліджень. Розрахунок клініМожливі й комбіновані препарати, до яких входять чної фармацевтичної дози базовано на дозуванні, блокатор натрієвих каналів тривалої дії, антибіоефективному для тварин. Загалом її розраховують тик, стероїдні або нестероїдні протизапальні засояк 1/5 ефективної дози для тварин. За масу тіла би і/або вазоконстриктор. людини беруть 50, 60 і 70 кг, відповідно. Приписи щодо кожного метода введення, які ІД50 (половина інгібуючої дози) знеболювальвказано в таблиці 1, в цілому, вважаються відоминого засобу ТТХ при проведенні дослідження конми в науці. [Див. працю Remington, the Science and вульсивних скорочень у мишей, індукованих оцтоPractice of Pharmacy, 19th ed., A.R. Gennaro, ed., вою кислотою, дорівнює 2,80мкг/кг с.1995 by The Philadelphia College of Pharmacy and (внутрішньом'язово, в/м). Відповідно рекомендоScience, (головним чином, частина 7)]. вана клінічна доза для людини становить: Як наведено в таблиці 1, звичайне дозування 2,80мкг/кг (1/5) 50(60, 70)кг = 28,0(33,6, становить від 5 до 60мкг для дорослих. Найтипо39,2)мкг. віша доза для дорослих: від 20 до 40мкг. Ефективне дозування ТТХ у досліді з вивченТетродотоксин, його аналоги і похідні являють ням запалення при дії формаліну на щурів станособою ефективні знеболювальні засоби для лювить 2,5мкг/мг (в/м) (Р