Комплекси каскадних полімерів, способ їх одержання та фармацевтичний засіб

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 50753

Опубліковано: 15.11.2002

Автори: Мюлєр Андреас, Френцель Томас, Еберт Вольфганг, Радюхель Бернд, Вайнманн Ханнс-Йоахім, Платцек Йоханнесс, Міссельвітц Бернд, Шмітт- Вілліх Херіберт

Є ще 24 сторінки.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Комплексы каскадных полимеров, содержащие

а) комплексообразующие лиганды общей формулы I

,(I)

где

А означает азотсодержащее каскадное ядро базисной мультиплетности а,

Х, Y, независимо друг от друга, означают простую связь или каскадное репродуктивное мономерное звено репродуктивной мультиплетности х или y,

Z и W, независимо друг от друга, означают каскадное репродуктивное мономерное звено репродуктивной мультиплетности z или w,

К означает остаток комплексообразователя,

а означает числа от 2 до 12,

x, y, z и w, независимо друг от друга, означают числа от 1 до 4, при условии, что, по меньшей мере, два репродуктивных мономерных звена различны, что для произведения мультиплетностей действительно: и что, по меньшей мере, одно из репродуктивных каскадных мономерных звеньев X, Y, Z, W означает репродуктивное мономерное звено 1,4,7,10-тетраазациклододекана или 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана,

б) по меньшей мере, 16 ионов элемента порядковых номеров 20-29, 39, 42, 44 или 57-83,

в) при необходимости, катионы неорганических и/или органических оснований, аминокислот или амидов аминокислот, а также

г) при необходимости, ацилированные концевые аминогруппы.

2. Комплексы каскадных полимеров по п. 1, отличающиеся тем, что

А означает атом азота,

где

m и n означают числа 1-10,

р означает числа 0-10,

U1 означает Q1 или Е,

U2 означает Q2 или Е с

Е в значении группы

причем

о означает числа 1-6,

Q1 означает атом водорода или Q2 и

Q2 означает простую связь,

М означает С1-С10-алкиленовую цепь, которая, при необходимости, прервана 1-3 атомами кислорода и/или, при необходимости, замещена 1-2 оксогруппами,

Ro означает линейный или разветвленный С1-С10-алкильный остаток, нитро-, аминогруппу или карбоксильную группу или

причем число Q2 соответствует базисной мультиплетности а.

3. Комплексы каскадных полимеров по п. 1, отличающиеся тем, что каскадные репродуктивные мономерные звенья X, Y, Z и W, независимо друг от друга, означают:

со значением t 1 или 2

где

U1 означает Q1 или Е,

U2 означает Q2 или Е с

Е в значении группы

причем

о означает числа 1-6,

Q1 означает атом водорода или Q2,

Q2 означает простую связь,

U3 означает цепь -NHCO-(CH2)o- или С1-С20-алкиленовую цепь, которая, при необходимости, прервана 1-10 атомами кислорода и/или 1-2 -N(СO)q-R2-, 1-2-фениленовыми и/или 1-2 фениленокси-остатками и/или, при необходимости, замещена 1-2 оксо-, тиоксо-, карбокси-, С1-С5-алкилкарбокси-, С1-С5-алкокси-, гидрокси-, С1-С5-алкильными группами, причем

q означает числа 0 или 1,

R2 означает атом водорода, метильный или этильный остаток, который, при необходимости, замещен 1-2 гидрокси- или 1 карбоксигруппой,

L означает атом водорода или группу:

V означает метиновую группу

если одновременно U4 означает простую связь или определенную в п. 2 группу М, а U5 имеет одно из значений U3

или группу

если одновременно U4 и U5 идентичны и означают группу М или простую связь, и

U6 означает группу

или простую связь,

при условии, что по меньшей мере одно из каскадных репродуктивных мономерных звеньев означает приведенное выше репродуктивное мономерное звено 1,4,7,10-тетраазацикло-додекана или 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана.

4. Комплексы каскадных полимеров по п. 1, отличающиеся тем, что остаток К комплексообразователя, связанный с концевыми атомами азота последней генерации репродуктивного мономерного звена W, означает остаток общих формул IA, ІБ или IB:

где

R1, независимо друг от друга, означают атом водорода или эквивалент иона металла порядковых номеров 20-29, 39, 42-44 или 57-83,

R2 означает атом водорода, метильный или этильный остаток, который при необходимости замещен 1-2 гидрокси- или 1 карбоксигруппой (группами),

R3 означает группу:

или группу

R4 означает атом водорода или линейную, разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-С30-алкильную цепь, которая, при необходимости, прервана 1-10 атомами кислорода, 1 фениленовой, 1 фениленоксигруппой и/или, при необходимости, замещена 1-5 гидрокси-, 1-3 карбокси-, 1 фенильной группой (группами),

R5 означает атом водорода или R4,

U7 означает линейную, разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-С20-алкиленовую группу, содержащую 1-5 имино-, 1-3 фениленовых, 1-3 фениленокси-, 1-3 фениленимино-, 1-5 амидных, 1-2 гидразидных, 1-5 карбонильных, 1-5 этиленокси-, 1 мочевинную, 1 тиомочевинную, 1-2 карбоксиалкилиминогруппы, 1-2 сложноэфирные группы, 1-10 атомов кислорода, 1-5 атомов серы и/или 1-5 атомов азота и/или, при необходимости, замещенную 1-5 гидрокси-, 1-2 меркапто-, 1-5 оксо-, 1-5 тиоксо-, 1-3 карбокси-, 1-5 карбоксиалкильными, 1-5 сложноэфирными группами и/или 1-3 аминогруппами, причем содержащиеся, при необходимости, фениленовые группы могут быть замещены 1-2 карбокси-, 1-2 сульфоновыми или 1-2 гидроксигруппами,

Т означает группу -СО-, NHCO- или NHCS- и

означает место соединения с концевыми атомами азота последней генерации репродуктивного мономерного звена W.

5. Комплексы каскадных полимеров по п. 4, отличающиеся тем, что означающая U7 С1-С20-алкиленовая цепь содержит группы

-СН2-, -СН2NHCO-, -NHCOCH2O-, -NHCOCH2OC6H4-, -N(CH2CO2H)-, -NHCOCH2C6H4-, -NHCSNHC6H4-, -CH2OC6H4-, -CH2CH2O-

и/или замещена группами -СООН, -СН2CООН.

6. Комплексы каскадных полимеров по п. 4, отличающиеся тем, что

U7 означает группы:

-CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, -C6H4-, -C6H10-, -CH2C6H5-, -CH2NHCOCH2CH(CH2CO2H)-C6H4-, -CH2NHCOCH2OCH2-, -CH2NHCOCH2C6H4-.

7. Комплексы каскадных полимеров по п. 3, отличающиеся тем, что содержащийся в каскадных репродуктивных мономерных звеньях X, Y, Z и W остаток U3 означает

-СO-, -COCH2OCH2CO-, -COCH2-, -CH2CH2-, -CONHC6H4-, -NHCOCH2-, -COCH2CH2CO-, -COCH2CH2CH2CO-, -COCH2CH2CH2CH2CO-, -CONHCH2CH2NHCOCH2CH2CO-, -COCH2CH2NHCOCH2CH2CO-,

остаток U4 означает простую связь, -СН2СО-,

остаток U5 означает простую связь, -(СН2)4-, -СН2СО-, -сн(соон)-, -СН2ОСН2СН2-, -сн2С6Н4-, -CH2-С6H4OCH2CH2-,

остаток Е означает группу

8. Комплексы каскадных полимеров по п. 3, отличающиеся тем, что каскадные репродуктивные мономерные звенья X, Y, Z и W, независимо друг от друга, означают:

-CH2CH2NH-, -CH2CH2N<, -COCH(NH-)(CH2)4NH-, -COCH(N<)(CH2)4N<, -COCH2OCH2CON(CH2CH2NH-)2, -COCH2OCH2CON(CH2CH2N<)2, -COCH2N(CH2CH2NH-)2, -COCH2N(CH2CH2N<)2, -COCH2NH-, -COCH2N<, -COCH2CH2CON(CH2CH2NH-)2, -COCH2CH2CON(CH2CH2N<)2, -COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2, -COCH2OCH2CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2, -COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2, -COCH2CH2CO-NH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2, -CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2NH-)2]2, -CONH-C6H4-CH[CH2CON(CH2CH2N<)2]2, -COCH(NH-)CH(COOH)NH-, -COCH(N<)CH(COOH)N<,

9. Комплексы каскадных полимеров по п. 2, отличающиеся тем, что

m означает числа 1-3,

n означает числа 1-3,

о означает число 1,

р означает числа 0-3,

М означает группу -СН2-, группу -CO- или группу -СН2СО-,

Rо означает группу -СН2NU1U2, группу СН3 или группу NO2.

10. Фармацевтическое средство, содержащее по меньшей мере один комплекс каскадного полимера по п. 1, при необходимости, с обычно применяемыми галеновыми добавками.

11. Комплексы каскадных полимеров по п. 1 для получения средств для диагностики с помощью ЯМР или рентгенодиагностики.

12. Комплексы каскадных полимеров по п. 1 для получения средств для дифференцирования доброкачественных и злокачественных опухолей в частях тела без гематоэнцефалического барьера.

13. Способ получения комплексов каскадных полимеров по любому из пп. 1-9, отличающийся тем, что соединения общей формулы I'

,(I')

где А означает азотсодержащее каскадное ядро базисной мультиплетности а,

Х и Y, независимо друг от друга, означают простую связь или каскадное репродуктивное звено репродуктивной мультиплетности х или у,

Z и W, независимо друг от друга, означают каскадное репродуктивное звено репродуктивной мультиплетности z или w,

а означает числа от 2 до 12,

х, у, z и w, независимо друг от друга, означают числа 1-4 и

означает место связи концевых групп NH последней генерации репродуктивного мономерного звена W, при условии, что, по меньшей мере, два репродуктивных мономерных звена различны, что для произведения мультиплетностей действительно: и что, по меньшей мере, одно из каскадных мономерных репродуктивных звеньев X, Y, Z, W означает репродуктивное мономерное звено 1,4,7,10-тетраазациклододекана или 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана,

подвергают взаимодействию с комплексом или комплексообразователем К' общей формулы І'А, І'Б или I'В

причем

R1', независимо друг от друга, означают атом водорода, эквивалент иона металла порядковых номеров 20-29, 39, 42-44 или 57-83 или кислотозащитную группу,

R3' означает группу

или группу

R4 означает атом водорода или линейную, разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-С30-алкильную цепь, которая, при необходимости, прервана 1-10 атомами кислорода, 1 фениленовой, 1 фениленоксигруппой и/или, при необходимости, замещена 1-5 гидрокси-, 1-3 карбоксигруппами, 1 фенильной группой,

R5 означает атом водорода или R4,

U7 означает линейную, разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-С20-алкиленовую группу, содержащую, при необходимости, 1-5 имино-, 1-3 фениленовых, 1-3 фениленокси-, 1-3 фениленимино-, 1-5 амидных, 1-2 гидразидных, 1-5 карбонильных, 1-5 этиленокси-, 1 мочевинную, 1 тиомочевинную, 1-2 карбоксиалкилиминогруппу, 1-2 сложноэфирные группы, 1-10 атомов кислорода, 1-5 атомов серы и/или 1-5 атомов азота и/или, при необходимости, замещенную 1-5 гидроксигруппами, 1-2 меркапто-, 1-5 оксо, 1-5 тиоксо-, 1-3 карбокси-, 1-5 карбоксиалкильными группами, 1-5 сложноэфирными группами и/или 1-3 аминогруппами, причем содержащиеся, при необходимости, фениленовые группы могут быть замещены 1-2 карбоксигруппами, 1-2 сульфоновыми или 1-2 гидроксигруппами,

Т' означает группу -, группу -СООН, -N=С=O или -N=C=S-группы и

означает активированную карбоксильную группу, при условии, что, поскольку К' означает комплекс, по меньшей мере, два (при двухвалентных металлах) или три (при трехвалентных металлах) из заместителей R1 означают эквивалент иона металла указанных выше элементов и что, при желании, имеют место другие карбоксильные группы в виде их солей с неорганическими и/или органическими основаниями, аминокислотами или амидами аминокислот,

имеющиеся, в случае необходимости, защитные группы отщепляют, полученные таким образом каскадные полимеры, поскольку К' означает комплексообразователь, известным самим по себе способом взаимодействуют с, по меньшей мере, одним окислом металла или солью металла элемента порядкового номера 20-29, 39, 42, 44 или 57-83 и, при необходимости, затем еще имеющиеся в полученных таким образом комплексах каскадных полимеров кислые атомы водорода полностью или частично замещаются катионами неорганических и/или органических оснований, аминокислот или амидов аминокислот и еще имеющиеся, в случае необходимости, свободные концевые аминогруппы, по желанию, перед или после комплексования металла ацилируют.

14. Соединения общей формулы I'А

причем

R2 означает атом водорода, метильный или этильный остаток, который, при необходимости, замещен 1-2 гидроксигруппами или 1 карбоксигруппой,

R3' означает группу

или группу

R4 означает атом водорода или линейную, разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С1-С30-алкильную цепь, которая, при необходимости, прервана 1-10 атомами кислорода, 1 фениленовой группой, 1 фениленоксигруппой и/или, при необходимости, замещена 1-5 гидроксигруппами, 1-3 карбоксигруппами, 1 фенильной группой,

U7 означает линейную, разветвленную, ненасыщенную или насыщенную С1-С20-алкиленовую группу, содержащую, при необходимости, 1-5 имино-, 1-3 фениленовых, 1-3 фениленокси-, 1-3 фениленимино-, 1-5 амидных, 1-2 гидразидных, 1-5 карбонильных, 1-5 этиленокси-, 1 мочевинную, 1 тиомочевинную, 1-2 карбоксиалкилиминогруппы, 1-2 сложноэфирные группы, 1-10 атомов кислорода, 1-5 атомов серы и/или 1-5 атомов азота и/или, при необходимости, замещенную 1-5 гидрокси-, 1-2 меркапто-, 1-5 оксо-, 1-5 тиоксо-, 1-3 карбокси-, 1-5 карбоксиалкильными группами, 1-5 сложноэфирными группами и/или 1-3 аминогруппами, причем содержащиеся, при необходимости, фениленовые группы могут быть замещены 1-2 карбокси-, 1-2 сульфоновой или 1-2 гидроксигруппами,

Т' означает группу -, группу –СООН, -N=C=O или -N=С=S-группы и

означает активированную карбоксильную группу.

Текст

1 Комплексы каскадных полимеров, содержащие а) комплексообразующие лиганды общей формулы I A - { X - [ Y - ( Z - < W - K w ) z ) y ] x } a ,(l) где А означает азотсодержащее каскадное ядро базисной мультиплетности а, X, Y, независимо друг от друга, означают простую связь или каскадное репродуктивное мономерное звено репродуктивной мультиплетности х или у, Z и W, независимо друг от друга, означают каскадное репродуктивное мономерное звено репродуктивной мультиплетности z или w, К означает остаток комплексообразователя, а означает числа от 2 до 12, х, у, z и w, независимо друг от друга, означают числа от 1 до 4, при условии, что, по меньшей мере, два репродуктивных мономерных звена различны, что для произведения мультиплетностей действительно 1 6 < a - x - y - x - w < 6 4 и что, по меньшей мере, одно из репродуктивных каскадных мономерных звеньев X, Y, Z, W означает репродуктивное мономерное звено 1,4,7,10тетраазациклододекана или 1,4,8,11 тетраазациклотетрадекана, б) по меньшей мере, 16 ионов элемента порядковых номеров 20-29, 39, 42, 44 или 57-83, в) при необходимости, катионы неорганических и/или органических оснований, аминокислот или амидов аминокислот, а также г) при необходимости, ацилированные концевые аминогруппы 2 Комплексы каскадных полимеров по п 1, отличающиеся тем, что А означает атом азота, .U J N-CH,—(СН,) и2 N—СН,—(СН 2 ) N N—СН 2 —СН 2 —N О и2 СН2СН2 N СН,СН, N—СН,—СН7—N—СН7СН7 го N—СН2—СН2—N—СН2СН2 • , 2 ^ 2 - — H— H— — HC 2 N C 2 C 2 N C 2H Ю О N ю 50753 Q1 -(CH 2 )-CH 2 -N: Q2 U1 N-M M-N и ul /U O-hCH,—СН=-0 U1' R ° C M - N 1 M-N M-N N M — причем о означает числа 1-6, Q1 означает атом водорода или Q2 и Q2 означает простую связь, М означает Ci-Сю-алкиленовую цепь, которая, при необходимости, прервана 1-3 атомами кислорода и/или, при необходимости, замещена 1 -2 оксогруппами, R0 означает линейный или разветвленный С-і-С-юалкильный остаток, нитро-, аминогруппу или карбоксильную группу или U2 1Я причем число Q соответствует базисной мультиплетности а 3 Комплексы каскадных полимеров по п 1, отличающиеся тем, что каскадные репродуктивные мономерные звенья X, Y, Z и W, независимо друг от друга, означают и2, U U2 и5 V О U-N о О N-E E N-U 6 со значением 11 или 2 где т и п означают числа 1-10, р означает числа 0-10, U1 означает Q1 или Е, U2 означает Q2 или Е с Е в значении группы CO(CH2O)q U-N. гд 1е 1 U означаетQ или Е, 50753 2 2 U означает Q или Е с Е в значении группы 1 Q 2 RjOOC—R CH -(CH2)O-CH2-N^ Q 2 причем о означает числа 1-6, 1 2 Q означает атом водорода или Q , 2 Q означает простую связь, 3 U означает цепь -NHCO-(CH2)0- или С1-С20алкиленовую цепь, которая, при необходимости, прервана 1-10 атомами кислорода и/или 1 -2 2 N(CO)q-R -, 1-2-фениленовыми и/или 1-2 фениленокси-остатками и/или, при необходимости, замещена 1-2 оксо-, тиоксо-, карбокси-, С1-С5алкилкарбокси-, СгСб-алкокси-, гидрокси-, С1-С5алкильными группами, причем q означает числа 0 или 1, R2 означает атом водорода, метильный или этильный остаток, который, при необходимости, замещен 1-2 гидрокси- или 1 карбоксигруппой, L означает атом водорода или группу ,1 V означает метиновую группу CHR^-COOR RiOOC-H2C сн—со-« N — С Н 2 С Н — N-CH2CH2 СН 2 C O O R -N CH 2 -COOR КООС-Н 2 С ЯЮОС-Н2С CH2-COORi N — C H 2 C H — N-CH 2 CH 2 1 ,(Ш) СН2-СО — а -N СН,—COOR1 RiOOC-H2C где R , независимо друг от друга, означают атом водорода или эквивалент иона металла порядковых номеров 20-29, 39, 42-44 или 57-83, R2 означает атом водорода, метильный или этильный остаток, который при необходимости замещен 1-2 гидрокси- или 1 карбоксигруппой (группами), R означает группу D4 р 2 Гл ГЛ СН CHR^-COOR — C H - C O - N - U - T или группу если одновременно U означает простую связь или определенную в п 2 группу 1, a U имеет одно из значений U3 или группу со— —NH со— если одновременно U и U идентичны и означают группу М или простую связь, и U означает группу -(CO)-(CH2)-N Q2 или простую связь, при условии, что по меньшей мере одно из каскадных репродуктивных мономерных звеньев означает приведенное выше репродуктивное мономерное звено 1,4,7,10-тетраазацикло-додекана или 1,4,8,11-тетраазациклотетрадекана 4 Комплексы каскадных полимеров по п 1, отличающиеся тем, что остаток К комплексообразователя, связанный с концевыми атомами азота последней генерации репродуктивного мономерного звена W, означает остаток общих формул ІА, ІБ или IB R4 —сн-сн-и-т ОН 4 R означает атом водорода или линейную, разветвленную, насыщенную или ненасыщенную d Сзо-алкильную цепь, которая, при необходимости, прервана 1-10 атомами кислорода, 1 фениленовой, 1 фениленоксигруппой и/или, при необходимости, замещена 1-5 гидрокси-, 1-3 карбокси-, 1 фенильной группой (группами) R5 означает атом водорода или R4, U7 означает линейную, разветвленную, насыщенную или ненасыщенную С-і-Сго-алкиленовую группу, содержащую 1-5 имино-, 1-3 фениленовых, 1-3 фениленокси-, 1-3 фениленимино-, 1-5 амидных, 1-2 гидразидных, 1-5 карбонильных, 1-5 этиленокси-, 1 мочевинную, 1 тиомочевинную, 1-2 карбоксиалкилиминогруппы, 1-2 сложноэфирные группы, 1-10 атомов кислорода, 1-5 атомов серы и/или 1-5 атомов азота и/или, при необходимости, замещенную 1-5 гидрокси-, 1-2 меркапто-, 1-5 оксо-, 1-5 тиоксо-, 1-3 карбокси-, 1-5 карбоксиалкильными, 15 сложноэфирными группами и/или 1-3 аминогруппами, причем содержащиеся, при необходимости, фениленовые группы могут быть замещены 1 -2 карбокси-, 1 -2 сульфоновыми или 1 -2 гидроксигруппами, Т означает группу -СО- а , NHCO- а или NHCS- а и 50753 8 )CH(COOH)NH-, -COCH(N

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Cascade polymer complexes, method of their preparation and pharmaceutical composition

Автори англійською

Shmitt-Villikh Kheribert, RADUECHEL BERND, Vajnmann Khanns-Joakhim, Misselwitz, Bernd, Frenzel, Thomas

Назва патенту російською

Комплексы каскадных полимеров, способ их получения и фармацевтическое средство

Автори російською

Шмитт-Виллих Хериберт, Радюхель Бернд, Вайнманн Ханнс-Иоахим, Миссельвитц Бернд

МПК / Мітки

МПК: C08L 79/00, A61K 49/08, A61K 49/04, A61K 51/00, A61K 49/00

Мітки: полімерів, фармацевтичний, комплекси, одержання, каскадних, способ, засіб

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/32-50753-kompleksi-kaskadnikh-polimeriv-sposob-kh-oderzhannya-ta-farmacevtichnijj-zasib.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Комплекси каскадних полімерів, способ їх одержання та фармацевтичний засіб</a>

Подібні патенти