Нанодисперсія, що включає наночастинки, які містять похідне таксану

Реферат: Винахід належить до галузі медицини і стосується нанодисперсії, що включає наночастинки, що мають середній розмір менше 300 нм, дисперговані в носії, що включає розчинник, що змішується з водою, та воду, причому, зазначені наночастинки включають одне або більше похідних таксану, полімер і поверхнево-активну речовину, що включає суміш жирних кислот або їхніх солей, і стерин або його похідні, або його солі. UA 100543 C2 (12) UA 100543 C2 UA 100543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід відноситься до "нанодисперсії" похідного таксану та способу її приготування. Передумови винаходу Існує ряд фармацевтичних лікарських засобів, що малорозчинні або нерозчинні у водних розчинах. Такі лікарські засоби передбачають проблеми на основі наявній поганій пероральний біодоступності або на основі складання їх для доставки лікарських засобів, особливо через внутрішньовенний шлях. Якщо лікарський засіб введений внутрішньовенно, частинки повинні бути досить невеликі для безпечного проходження через капіляри, не викликаючи емболії. Для внутрішньовенного введення його визнано як безпечний для введення лікарських засобів у формі розчину, емульсії, ліпосом, нанодисперсій і подібне. Іншою вимогою, що повинна дотримуватися під час складання системи доставки лікарського засобу, особливо для гідрофобних лікарських засобів, є те, що склад повинен бути фізично стабільним, без суттєвої агрегації або кристалізації лікарського засобу або зміни в зовнішньому вигляді складу при зберіганні при кімнатній температурі протягом необхідного періоду часу. Приклад малорозчинного лікарського засобу включає похідні таксану, що добре відомі завдяки їх протираковій активності. Похідним таксану або таксоїдом є складний дитерпеноїд, природний продукт, отриманий, головним чином, з кори Західного тису, Taxus brevifolia і, по суті, має кістяк таксану. Таксани застосовувалися для створення різних хіміотерапевтичних лікарських засобів. В даний час дві похідні таксану, паклітаксел і доцетаксел, є комерційно доступними як сильнодіючі протипухлинні засоби. Похідні таксану показують дуже малу розчинність у воді й у більшості фармацевтично прийнятних розчинників, таким чином, обмежуючи їхнє введення пацієнтам. Завдяки цій несприятливій притаманній властивості, ін'єкція ТАКСОЛ, ін'єкція паклітакселу, що комерційно продається, складається як неводний розчин у Кремофорі ТМ EL (поліетоксильована касторова олія) і зневоднений спирт. Однак, застосування солюбілізатору типу Кремофору ТМ EL у великих кількостях призводить до різних побічних ефектів, таким як серйозні або фатальні надчуттєві та гіпертензивні реакції, миготлива брадіаритмія, анемія, нейтропенія та/або периферична невропатія. Отже, всі пацієнти, що приймають паклітаксел, проходять лікування зі стероїдами, антигістамінами й антагоністами рецепторів H2, і тоді паклітаксел тільки вводиться дуже повільно протягом, щонайменше, 3 годин або більше. Через ці проблеми, пов'язані зі складами Таксолу, дослідники намагалися приготувати склади таксолу без застосування Кремофору EL. Патент США №6537579 описує композиції фармакологічно активних засобів, значно нерозчинних у воді, таких як паклітаксел, у якому фармакологічно активний засіб існує у формі суспендованих частинок, покритих білком (який діє як стабілізуючий засіб). Зокрема, білок і фармакологічно активний засіб у біосумісному дисперсійному середовищі піддається великому зрушенню у відсутності будь-яких звичайних поверхнево-активних речовин, і також у відсутності будь-якого полімерного матеріалу серцевини для частинок. Процедура дає частинки з діаметром менше ніж приблизно 1 мікрон. Система подрібнених частинок, отримана за даним винаходом, може бути перетворена в сухий порошок, який редиспергується, що включає наночастинки водонерозчинного лікарського засобу, покритого білком, і вільний білок, з молекулами якого зв'язаний фармацевтичний засіб. Патент США № 6017948 відноситься до композиції, що включає паклітаксел у формі розчину паклітакселу у фармацевтично прийнятному, що змішується з водою, безводному розчиннику (як N-метилпіролідон) і додатково включає фармацевтично прийнятний солюбілізатор (такий як триацетин), із забезпеченням того, що поліетоксильована касторова олія (Кремофор) виключається з композиції. У переважних варіантах здійснення велика кількість розчинника, тобто 4000 мг NMP (N-метилпіролідон) (приклад 1) або комбінація 2000 мг NMP і 2000 мг етанолу (приклад 2), застосовується для розчинення 10 мг паклітакселу при помірному помішуванні. Якщо терапевтично ефективна кількість лікарського засобу доставляється через такі композиції, це буде пов'язано зі входом надлишкових кількостей етанолу, неводних розчинників або солюбілізаторів в організм. Патент США № 6046230 відноситься до стабільного ін'єкційного складу, що включає паклітаксел і два солюбілізатори – оксіетилен сорбітолу олеат і моноефір (оксіетиленгліколь)15-20 жирної кислоти поряд з додатковими компонентами, такими як повідон і поліетиленгліколь. Основний солюбілізатор, застосовуваний у складі олеїнового поліефіру поліетоксильованого сорбітолу, що є продуктом додавання етиленоксиду до пальмової олеїнпохідної олеїнової кислоти, має невід'ємну властивість виходити затверділим при температурах нижче 10 °C, що робить його непридатним для розчинення паклітакселу при застосуванні окремо. Однак, при комбінуванні з допоміжним розчинником складний ефір поліетиленгліколю й одноосновної жирної кислоти, два солюбілізатори разом показують гарну розчинність у воді та 1 UA 100543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 зневодненому спирті, і вони залишаються в рідкій фазі навіть при низьких температурах. Таким чином, застосування двох солюбілізаторів разом є обов'язковим. Також це є необхідним критерієм того, що показник HLB (гідрофільно-ліпофільний баланс) солюбілізаторів, що відповідає необхідним характеристикам, повинен бути таким ж високим як 15, але не менше ніж 13. Результуючий склад є розчином. PCT заявка № WO 2006/133510 розкриває рідкий фармацевтичний склад для парентерального введення, що включає доцетаксел або фармацевтично прийнятну його сіль; один або більше гліколів і фармацевтично прийнятну систему неводного розчинника, у якій склад має показання рН-метра у діапазоні від 2,5 до 7,0. Варіанти здійснення винаходу включають застосування дуже великої кількості поверхнево-активних речовин (приблизно 25 % об'єм/об'єм полісорбату, 80 або 30 % об'єм/об'єм Кремофору), що, у свою чергу, може призвести до токсичних побічних ефектів. Заявка не розкриває профіль ефективності та токсикологічний профіль складів. Крім того, склад, розкритий за допомогою '510 заявки, є розчином лікарського засобу в неводній системі розчинника, що при примішуванні до інфузійного розріджувача (0,9 % NaCl або 5 % розчин декстрози) дає інфузійний розчин. Нова система доставки лікарського засобу або нанодисперсія не формуються будь-де у процесі. Також стабільність розчинів складу після розведення інфузійним розріджувачем має дуже короткий період від приблизно 4 до 6 годин, що може обмежувати його ефективність введення. US2002/0058060 (іменоване надалі як патентна заявка '060) розкриває ліпосоми, що включають гідрофобні речовини та два фосфоліпіди з різними температурами фазового переходу і матеріали, що формують ліпосому, типу холестерину та ліпідів, модифікованих гідрофільним полімером. Співвідношення лікарського засобу до фосфоліпідів і матеріалів, що формують ліпосому, варіювалося для одержання різних ліпосомних складів. Патентна заявка '060 вказує кілька спроб складання ліпосом таксанів, що мають підвищене співвідношення лікарський засіб/ліпід, шляхом застосування двох заданих класів фосфоліпідів, так що загальна кількість застосовуваного ліпіду знижується, оскільки ін'єкція надлишкової кількості ліпідів в організмі призводить до певної міри токсичності. Таким чином, це очевидно з відомої області техніки, що головною проблемою, пов'язаною зі складанням композиції таксану, є гідрофобність таксанів, що: (а) робить складним складання композиції, що включає розчинну форму лікарського засобу і яка є стабільною, без будь-якої істотної агрегації або кристалізації лікарського засобу або зміни в зовнішньому вигляді складу до необхідного періоду часу (b) робить необхідним застосування великої кількості солюбілізаторів, фосфоліпідів і поверхнево-активних речовин. Також токсикологічні дослідження ТАКСОЛу (продаваного розчину паклітакселу в Кремофорі та спирті) показують величину LD50 7,5-12,0 мг/кг, як розкрито в Патенті США №6753006, що є низькою, вказуючи, що лікарський засіб, введений у формі розчину, має дуже низький терапевтичний показник і навіть середня доза може показувати серйозні побічні ефекти та токсичні реакції. Таким чином, існує потреба в складі, що вводять ін'єкцією, похідного таксану, що: (а) уникає застосування великої кількості формотворних, (b) уникає застосування Кремофору, (c) доставляє лікарський засіб через нову систему доставки, що показує підвищену величину LD50, що зменшує токсичні побічні ефекти, пов'язані з введенням лікарського засобу у формі розчину і (e) переборює обмеження по лікарському засобу, які пов'язані з його гідрофобною природою, і є стійким без суттєвої агрегації або кристалізації лікарського засобу або зміни в зовнішньому вигляді складу, протягом необхідного періоду часу під час введення та під час зберігання. Розробили нанодисперсію, що включає наночастинки, що мають середній розмір менше ніж 300 нм, дисперговані в носії, що включає розчинник, що змішується з водою, та воду, причому зазначені наночастинки включали похідне таксану, полімер і дуже низьку кількість поверхневоактивних речовин. Даний винахід забезпечує склад, що дозволяє уникнути застосування Кремофору, включає застосування значно знижених кількостей добавок (фосфоліпіди) і доставляє лікарський засіб у формі наночастинок, таким чином, зменшуючи токсичні реакції та побічні ефекти, пов'язані з введенням лікарського засобу. Величина LD 50, що спостерігається для складів даного винаходу, дорівнює 342,5 мг/кг, що значно більше, ніж величина LD 50 7,5® 12,0 мг/кг для продаваного розчину ТАКСОЛу , що розкрито в патенті США № 6753006. Також склад даного винаходу є стабільним, без суттєвої агрегації або кристалізації лікарського засобу 2 UA 100543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 або зміни зовнішнього вигляду складу протягом необхідного періоду часу під час введення та під час зберігання. Об'єкти винаходу Об'єктом даного винаходу є забезпечення нанодисперсії похідного таксану, що стабільна протягом необхідного періоду часу перед і під час введення парентеральним шляхом. Іншим об'єктом даного винаходу є забезпечення нанодисперсії, що не показує ознаку агрегації або зміни в зовнішньому вигляді при зберіганні більше ніж 4 години при кімнатній температурі. Додатковим об'єктом даного винаходу є забезпечення попереднього концентрату похідного таксану, що хімічно стабільна та не показує ознаки агрегації або зміни в зовнішньому вигляді при зберіганні протягом, щонайменше, 3 місяці при кімнатній температурі та, що при розведенні водним рідким носієм дає стабільну нанодисперсію. Ще одним об'єктом даного винаходу є забезпечення набору, що має дві ємності, першу ємність, що включає попередній концентрат похідного таксану в розчиннику, що змішується з водою, і другу ємність, що включає водний рідкий носій, так що при додаванні вмісту другої ємності до вмісту першої ємності або навпаки формується стабільна нанодисперсія, що є придатною для внутрішньовенного введення із застосуванням тільки легкого збовтування або струшування. Ще одним об'єктом даного винаходу є забезпечення набору, що має більше ніж дві ємності, наприклад, дві ємності, першу ємність, що включає ліофілізовану форму нанодисперсії, і другу ємність, що включає водний рідкий носій, так що при додаванні вмісту другої ємності до вмісту першої ємності або навпаки формується стабільна нанодисперсія для внутрішньовенного введення з застосуванням тільки легкого збовтування або струшування. Додатковим об'єктом даного винаходу є забезпечення способу лікування ракових захворювань, причому зазначений спосіб включає етап, на якому вводять нанодисперсні композиції пацієнтам у разі потреби. Короткий опис винаходу Даний винахід забезпечує нанодисперсію, що включає наночастинки, що мають середній розмір частинки менше ніж 300 нм, дисперговані в рідкому носії, що включає розчинник, що змішується з водою, та воду, причому зазначені наночастинки включають одне або більше похідне таксану, полімер і поверхнево-активну речовину, що включає суміш жирних кислот або їх солей і стерин або його похідні або його солі. Даний винахід також забезпечує розчин, що включає одне або більше похідне таксану, полімер і поверхнево-активну речовину, що включає суміш жирних кислот або їх солей і стерин або його похідні або його солі у розчиннику, що змішується з водою, що при розведенні водним рідким носієм дає нанодисперсію. Даний винахід також забезпечує наночастинки, що мають середній розмір частинки менше ніж 300 нм, що включає одне або більше похідне таксану, поверхнево-активну речовину, що включає суміш стерину або його похідних або його солей і жирної кислоти або її солей і полімер. Короткий опис фігур Фіг. 1: Вона представляє порівняльну оцінку зміни в об'ємі пухлини з часом (у днях) ксенотрансплантанту пухлини молочної залози людини (MX-1), імплантованого в самок "голих" ® Balb/c мишей для контрольного зразка, еталонного зразка (ABRAXANE ) і досліджуваного зразка (композиція прикладу 12а даного винаходу) відповідно до дослідження детально в прикладі 27. Фіг. 2: Вона представляє порівняльну оцінку зміни в об'ємі пухлини з часом (у днях) ксенотрансплантанту пухлини молочної залози людини (MX-1), імплантованого в самок "голих" ® безтимусних мишей для контрольного зразка, еталонного зразка (ABRAXANE ) і досліджуваного зразка (композиція прикладу 9 даного винаходу) відповідно до докладного дослідження в прикладі 28. Фіг. 3: Вона представляє порівняльну оцінку зміни в об'ємі пухлини з часом (у днях) ксенотрансплантанту пухлини товстої кишки людини (HT-29), імплантованого в самок "голих" безтимусних мишей для контрольного зразка, досліджуваного зразка (композиція прикладу 9 ® ® даного винаходу) і двох еталонних зразків (ABRAXANE і ONCOTAXEL ) відповідно до дослідження детально в прикладі 29. Фіг. 4: Фіг. 4 (а) зображує гістограму, що показує розподіл розміру частинок нанодисперсії прикладу 9 у початковий момент часу, а Фіг. 4 (b) показує гістограму, що показує розподіл розміру частинок нанодисперсії паклітакселу прикладу 9 при зберіганні при кімнатній температурі протягом 24 годин. 3 UA 100543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фіг. 5: Фіг. 5 (а) зображує гістограму, що показує розподіл розміру частинок нанодисперсії прикладу 24D у початковий момент часу, а Фіг. 5 (b) зображує гістограму, що показує розподіл розміру частинок нанодисперсії доцетакселу прикладу 24D при зберіганні при кімнатній температурі протягом 8 годин. Докладний опис винаходу Даний винахід забезпечує нанодисперсію, що включає наночастинки, що мають середній розмір частинки менше ніж 300 нм, дисперговані у водному носії, що включає розчинник, що змішується з водою, та воду, причому зазначені наночастинки включають похідне таксану, полімер і поверхнево-активну речовину, що включає суміш жирних кислот або їхніх солей і стерин або його похідні або його солі. Даний винахід також забезпечує розчин, що включає похідне таксану, полімер і поверхневоактивну речовину, що включає суміш жирних кислот або їхніх солей і стерин або його похідні або його солі в розчиннику, що змішується з водою, що при розведенні водним носієм дає нанодисперсію. Даний винахід також відноситься до наночастинок, що має середній розмір частинки менше ніж 300 нм, що включає похідне таксану, поверхнево-активну речовину, що включає суміш стерину або його похідних або їх солей і жирної кислоти або її солі і полімер. Нанодисперсія даного винаходу позбавлена токсичних формотворних типу Кремофору і включає застосування значно зменшених кількостей добавок (типу поверхнево-активних речовин і фосфоліпідів), необхідних для складання стабільної нанодисперсії похідного таксану, таким чином, зменшуючи пов'язані токсичні реакції. Наночастинки або нанорозмірні частинки самі по собі дають багато переваг на основі ефективної доставки лікарського засобу. Виявили, що або включення лікарського засобу в носій доставки або прикріплення лікарського засобу до носія може давати багато переваг у порівнянні з введенням лікарського засобу в його вільній формі. Включення лікарського засобу в носій може впливати на специфічний розподіл в тканинах, особливо, переважно на накопичення у певній тканині, що цікавить, або хворій області, націлюючи лікарський засіб на конкретний тип клітин, зменшувати взаємодію з компонентами крові, що поліпшує захист лікарського засобу від передчасного розкладання та збільшує час обертання. Наночастинка є одним таким важливим носієм доставки лікарського засобу. Наночастинки мають спеціалізовану особливість, що дозволяє їм доставляти більше високу концентрацію фармацевтичного засобу до необхідного місця розташування або цільовій області дії (Kayser et al, Current Pharmaceutical Biotechnology, 2005, 6, номера сторінок 3-5). Націлена доставка лікарського засобу є важливою в багатьох застосуваннях, особливо коли токсичність лікарського засобу, якщо доставляється систематично, є проблемою. Націлена доставка лікарського засобу може допомогти усунути або, щонайменше, зменшити токсичні побічні ефекти та знизити необхідні кількості дози серед інших корисних властивостей. Існують різні підходи до націлювання лікарських засобів на область дії. Дуже простим, але у своїй застосовності обмеженим підходом є пряма ін'єкція в цільову область, наприклад, ін'єкція в тканину пухлини. Іншим підходом є застосування особливих систем носія для різних шляхів введення (наприклад, трансферосоми для місцевої доставки), мікросфери або наночастинки для перорального та парентерального введення. Через парентеральні шляхи внутрішньовенна ін'єкція є найбільше часто застосовуваною. При внутрішньовенному введенні частинки розпізнаються макрофагами печінки та селезінки, та переважно вони поглинаються макрофагами печінки. Цей ефект може бути використаний для націлювання завантажених лікарським засобом носіїв до печінки та селезінки або взагалі до макрофагів для лікування інфекції МФС (мононуклеарна фагоцитарна система) або РЕС (ретикулоендотеліальна система), і це націлююще явище часто зветься "пасивне націлювання"). Уникнути МФС/РЕС розпізнання можливо за допомогою модифікації поверхні носіїв фрагментами поліетиленгліколю (ПЕГ) або ПЕГ ланцюга, що включає полімер, такий як Полоксамін 908. Це збільшує період обертання носія в кровотоці при внутрішньовенній ін'єкції. Нормальна, а також довга, циркуляція носіїв може бути оснащена цільовим фрагментом (лектини або моноклональні антитіла або цукри типу маноза/галактоза і т.д.), звичайно називаним лігандом. Ці ліганди спрямовують лікарський засіб, що включає носії, до необхідних цільових клітин, що несуть рецептори, що відповідають лігандам. Ця сайт-специфічна доставка, досягнута за допомогою застосування націлюючого ліганда, включає активний процес; отже, вона також зветься "активно націлююча". Наночастинки, що мають особливий розмір, можуть пасивно націлюватися на солідні пухлини через явище, що використовує характерні особливості біології пухлини. Тканини пухлини мають нещільні кровоносні судини, підвищену проникність і погане лімфатичне дренування. На відміну від цього, судинні ендотеліальні клітини в нормальних тканинах мають меншу проникність для наночастинок у порівнянні з тканинами 4 UA 100543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 пухлини. Це дозволяє наноносіям накопичуватися в пухлині. Цей ефект відомий як Ефект Підвищеної Проникності і Утримання або Ефект ППУ (Nanoparticle Technology for drug delivery, під видавництвом Ram B. Gupta і Uday B. Kompella, опубліковане Taylor і Francis, 2005, стор. 539). Також, наночастинки менше ніж 200 нм більш ефективно уникають ретикулоендотеліальної системи та залишаються в обороті протягом тривалого часу (Naoparticle Technology for drug delivery, під видавництвом Ram B. Gupta і Uday B. Kompella, опубліковане Taylor і Francis, 2005, стор. 540). Вираз наночастинка, що застосовується тут, означає будь-яку частинку, що має контрольовані розміри порядку нанометрів. Наночастинками, як заявлено в даному винаході, може бути полімерна наночастинка (матриця полімеру, що захоплює лікарський засіб) і/або полімерна нановезикула (полімер, що стабілізував нанорозмірну везикулу, що інкапсулює лікарський засіб) і/або полімерна нанокапсула (полімерна мембрана, що оточує лікарський засіб у серцевині) і/або нанорозмірні частинки лікарського засобу, стабілізовані поверхневоактивними речовинами, і подібні, що мають середній розмір менше ніж 300 нм. Розмір частинок наночастинок визначається, застосовуючи звичайні способи виміру та виражень розміру частинок, як аналіз розміру частинок Malvern, просівання, мікроскопія оптичного розсіювання світла, аналіз зображення, седиментація і такі інші способи, відомі фахівцю даної галузі. Інформація про розподіл розміру частинок може бути отримана з величин D 10, D50 і D90, такий, котра може бути утворена з визначення розміру частинок Malvern. Не бажаючи обмежуватися будь-якою теорією, заявники вважають, що доставка лікарського засобу через нанодисперсію, що включає наночастинки, що мають середній розмір менше ніж 300 нм, веде до підвищення інтерналізації та накопиченню лікарського засобу в цільових тканинах пухлини і клітинах. Такі збільшення рівнів інтерналізації забезпечує стратегію сильнодіючої обробки для лікування пухлин, пов'язаних з раком. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу розмір частинок наночастинок знаходиться в діапазоні від 10 нм до 275 нм. У переважних варіантах здійснення даного винаходу розмір частинок є менше ніж 200 нм. У найбільш переважних варіантах здійснення даного винаходу, розмір частинок знаходиться в діапазоні від 10 нм до 200 нм. Даний винахід забезпечує нанодисперсію, що включає наночастинки, що мають середній розмір менше ніж 300 нм, дисперговані в носії, що включає розчинник, що змішується з водою, та воду, причому зазначені наночастинки включають одне або більше похідне таксану, полімер і поверхнево-активну речовину, що включає суміш жирних кислот або їхніх солей і стерин або його похідні або його солі. Даний винахід також забезпечує розчин, що включає одне або більше похідне таксану, полімер і поверхнево-активну речовину, що включає суміш жирних кислот або їхніх солей і стерин або його похідні або його солі в розчиннику, що змішується з водою, що при розведенні з водним рідким носієм дає нанодисперсію. Наночастинки даного винаходу мають середній розмір частинок менше ніж 300 нм, де зазначені частинки включають одне або більше похідне таксану, поверхнево-активну речовину, що включає суміш стерину або його похідні або його солі та жирну кислоту або її солі і полімер. Похідним таксану, як згадувалося у варіантах здійснення даного винаходу, є ті сполуки, що по суті мають кістяк таксану та є природним продуктом складного дитерпеноїда, отриманим переважно з природної сировини, такої як кора тисового дерева, taxus brevifolia або з клітинної культури, або хімічно синтезованими молекулами. Основним механізмом дії лікарських засобів класу таксану є інгібування функції мікротрубки. Він діє через стабілізацію зв'язаного з ГДФ(гуанозиндифосфат) тубуліну в мікротрубці. Мікротрубки є невід'ємними для поділу клітин, і таксани, отже, його зупиняють – так званий "заморожений мітоз". Найбільше відомі представники цієї групи, що застосовуються в композиціях даного винаходу, включають паклітаксел і доцетаксел і їх фармацевтично прийнятні солі, похідні, аналоги й ізомери, такі як 7-епіпаклітаксел, t-ацетилпаклітаксел, 10-дезацетилпаклітаксел, 10дезацетил-7-епіпаклітаксел, 7-ксилозилпаклітаксел, 10-дезацетил-7-глутарилпаклітаксел, 7-N, N-диметилгліцилпаклітаксел, 7-L-аланілпаклітаксел і подібне, та їх суміші. Паклітаксел є природним продуктом з протипухлинною активністю. Паклітаксел одержують напівсинтетичним процесом з taxus brevifolia і/або taxus baccata. Хімічна назва паклітаксела 5α,20-епокси-1,2α,4,7β,10β,13α-гексагідрокситакс-11-ен-9-он-4,10-діацетат-2-бензоат-13-ефір з (2R, 3S)-N-бензоїл-3-фенілизосерином. Паклітаксел доступний у Сполучених Штатах Америки як ін'єкція ТАКСОЛ. Паклітаксел показаний як терапія першого ряду та подальша терапія для лікування запущеної карциноми яєчника. Як терапія першого ряду паклітаксел показаний у комбінації з цисплатином. Паклітаксел також показаний для допоміжного лікування раку молочної залози вузлової форми, введений послідовно за стандартною комбінованою 5 UA 100543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 хіміотерапією, що містить доксорубіцин. Паклітаксел також показаний для лікування раку молочної залози після невдачі комбінованої хіміотерапії для метастазуючого захворювання або рецидиву протягом 6 місяців допоміжної хіміотерапії. Паклітаксел, у комбінації з цисплантином, також показаний для лікування першого ряду недрібноклітинного раку легень у пацієнтів, які не є кандидатами для теоретично виліковної операції і/або радіотерапії. Паклітаксел також показаний для лікування другого ряду СНІД-пов'язаної саркоми Капоші. Доцетаксел є ще одним протипухлинним засобом, що належить до сімейства таксоноїдів. Його одержують напівсинтетичним способом, що починається з прекурсору, видобутого з поновлюваної біомаси голок рослин тису. Хімічною назвою доцетакселу є (2R, 3S)-N-карбокси3-фенілізосерин, N-третбутилефір, 13-ефір з 5β-20-епокси-1,2α,4,7β,10β,13α-гексагідрокситакс11-ен-9-он-4-ацетат-2-бензоат тригідрат. Доцетаксел є доступним у Сполучених Штатах ® Америки як концентрат для ін'єкції TAXOTERE . Доцетаксел як одиночний засіб показаний для лікування пацієнтів з локально розповсюдженим чи метастатичним недрібноклітинним раком легень після невдачі попередньої хіміотерапії на основі платини. Доцетаксел у комбінації з цисплантином показаний для лікування пацієнтів з неоперабельним, локально розповсюдженим або метастатичним недрібноклітинним раком легень, які попередньо не отримували хіміотерапію для цього стану. Доцетаксел у комбінації з преднізоном показаний для лікування пацієнтів з андроген-незалежним (гормон-несприйнятливим) метастатичним раком простати. Доцетаксел у комбінації з цисплантином і фторурацилом показаний для лікування пацієнтів з розвитою аденокарциномою шлунка, у тому числі аденокарциномою гастроезофагеального переходу, які попередньо не отримували хіміотерапію для розвитої стадії хвороби. Доцетаксел у комбінації з цисплантином і фторурацилом показаний для індукційного лікування пацієнтів з локально розповсюдженим плоскоклітинним раком голови та шиї. Варіанти здійснення даного винаходу включають паклітаксел у кількісному діапазоні від приблизно 0,001 мг/мл до приблизно 15,0 мг/мл, більше переважно від приблизно 0,1 мг/мл до приблизно 10,0 мг/мл і найбільш переважно від приблизно 1,5 мг/мл до приблизно 5,0 мг/мл. Доцетаксел застосовується у варіантах здійснення даного винаходу в кількісному діапазоні від приблизно 0,001 мг/мл до приблизно 10,0 мг/мл, більше переважно від приблизно 0,1 мг/мл до приблизно 1,0 мг/мл і найбільш переважно від приблизно 0,3 мг/мл до приблизно 0,7 мг/мл. Нанодисперсія, що включає наночастинки, може додатково включати додатковий терапевтично активний засіб, вибраний із групи, що містить протизапальний засіб, антигістамінний засіб, антагоніст 5-HT3, антагоніст H2-рецептора, вітамін і їх суміші. Протизапальні засоби, які можна застосовувати в композиціях даного винаходу, можуть бути вибрані зі стероїдних протизапальних лікарських засобів і нестероїдних протизапальних лікарських засобів. Варіанти здійснення даного винаходу переважно включають стероїдні протизапальні лікарські засоби, такі як глюкокортикоїди. Приклади глюкокортикоїдів, які можна застосовувати в композиціях даного винаходу, можуть бути вибрані з кортизолу або гідрокортизону, преднізону, преднізолону, дексаметазону, бетаметазону, будесоніду, тріамцилону і подібного, та їх сумішей. У переважному варіанті здійснення даного винаходу дексаметазон застосовують як протизапальний засіб. Антигістамінний засіб або антагоністи гістаміну, які можна застосовувати в композиціях даного винаходу, можуть бути вибрані з першого покоління антигістамінних засобів, таких як етилендіаміни (мепірамін, антазолін), етаноламіни (дифенгідрамін, карбіноксамін, клемастин, дименгідринат), алкіламіни (фенірамін, хлорфенерамін, дексхлорфенірамін, трипролідин), піперазини (циклізин, хлорциклізин, гідроксизин, меклізин), трицикліни та тетрацикліни (прометазин, алімемазин, ципрогептадин, азатадин, кетотифен) і подібне; другого покоління антигистамінних засобів, таких як акривастин, астемізол, цетиризин, лоратидин, мізоластин, терфенадин, азеластин, левокабастин, олапатидин і подібне; третього покоління антигистамінних засобів, таких як левоцетризин, деслоратидин, фексофенадин і подібне, та їх сумішей. 5-HT3 антагоніст, що може застосовується в композиціях даного винаходу, може бути вибраний з ондастерону, гранісетрону, доласетрону, тропісетрону, палоносетрону, алосетрону, цилансетрону і подібного, та їх сумішей. Антагоніст H2-рецептора або H2-антагоніст, який можна застосовувати в композиціях даного винаходу, може бути вибрано з циметидину, ранітидину, нізатидину, фамотидину, роксатидину, буримаміду, метіаміду та подібного, та їх сумішей. Вітаміни, які можна застосовувати в композиціях даного винаходу, можуть бути вибрані з жиророзчинних вітамінів, таких як вітамін A, вітамін D, вітамін E і вітамін K, і водорозчинних вітамінів, такі як вітамін C і вітамін B, включаючи вітамін (B1: тіамін; B2: рибофлавін; B3: ніацин; B5: пантотенова кислота; B7: біотин; B9: фолієва кислота, B12: ціанокобаламін), і їх сумішей. В одному варіанті здійснення даного винаходу застосовуваним вітаміном є вітамін D. 6 UA 100543 C2 5 10 Наночастинки, що є присутніми у нанодисперсії даного винаходу, включають один або більше полімер. Полімер(и), що придатний для наночастинок за даним винаходом, є переважно водорозчинним. Приклади водорозчинних полімерів включають, але не обмежуються, полівінілпіролідон, полоксомер, поліетиленгліколь, полівініловий спирт, альгінат натрію, гіалуронат натрію, геланову камедь, карагенан, ксантанову камедь, сульфат декстрану, хондроітин сульфат, пектинати, гепарини, сополімери метакрилової кислоти, дерматан сульфат, полімери целюлози, такі як натрію карбоксиметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза і подібне, та їх суміші. Полівінілпіролідон є третинним полімерним амідом, що має лінійний порядок розташування мономерних одиниць 1-вініл-2-піролідону, тут і далі названий ПВП, і також відомий як повідон. Він комерційно доступний як серія продуктів, що мають середні молекулярні маси в діапазоні від приблизно 10000 до приблизно 700000. Різні продукти продаються у відповідності із середніми молекулярними масами, названими K-величинами; наприклад GAF Corporation поставляє ПВП, що має наступні K-величини: 15 K-величина 15 30 60 90 20 25 30 35 40 45 50 55 Середня молекулярна маса приблизно 10000 приблизно 40000 приблизно 160000 приблизно 360000 Інший постачальник, BASF, забезпечує різні водорозчинні марки полівінілпіролідону як Колідон з марками, що мають, наприклад, молекулярну масу від 2000 до 3000 (Колідон 12 PF), 7000-11000 (Колідон 17 PF), 28000-34000 (Колідон 25), 1000000-15000000 (Колідон 90 F). У варіантах здійснення полівінілпіролідон застосовується як водорозчинний полімер. Марки полівінілпіролідону, що підходять для даного винаходу, включають марки, що мають молекулярну масу в діапазоні від приблизно 1000 до приблизно 45000, переважно, від приблизно 4000 до приблизно 30000. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу кількість полімеру застосовується в нанодисперсії в діапазоні від приблизно 0,001 % маса/об'єм до приблизно 20 % маса/об'єм. Полімер переважно застосовується в кількісному діапазоні від приблизно 0,01 % маса/об'єм до приблизно 5,0 % маса/об'єм. Найбільш переважно, він застосовується в кількісному діапазоні від приблизно 0,01 % маса/об'єм до приблизно 1,0 % маса/об'єм. Нанодисперсія даного винаходу включає одну або більше поверхнево-активних речовин. Вираз поверхнево-активна речовина являє собою суміш "поверхнево-активного засобу". Поверхнево-активні речовини є молекулами, що включають водорозчинну (гідрофільну) і жиророзчинну (ліпофільну) частинку. Поверхнево-активні речовини, що застосовуються в нанодисперсії даного винаходу, включають суміш жирної кислоти або її солей і стерин або його похідні, або його солі. Вираз жирні кислоти включає аліфатичні (насичені або ненасичені) монокарбонові кислоти, отримані з або що містяться в етерифікованій формі у тваринному або рослинному жирі, олії або воску. Приклади жирних кислот або їх солей, що можуть застосовуватися в композиціях даного винаходу включають, але не обмежуються, жирні кислоти або їх солі, що мають “n”число атомів вуглецю, де "n" знаходиться в діапазоні від приблизно 4 до приблизно 28. Жирна кислота може бути насиченою жирною кислотою або ненасиченою жирною кислотою та їх сіллю, та їх комбінаціями. Насичена жирна кислота та її солі можуть бути вибрані з масляної кислоти, капронової кислоти, каприлової кислоти, капринової кислоти, лауринової кислоти, міристинової кислоти, пальмітинової кислоти, стеаринової кислоти, арахінової кислоти, бегенової кислоти, натрію каприлату, натрію лаурату, натрію міристату, натрію пальмітату та подібного та/або їх сумішей. Ненасичена жирна кислота і її солі можуть бути вибрані з міристолеїнової кислоти, пальмітолеїнової кислоти, олеїнової кислоти, линолевої кислоти, альфа-ліноленової кислоти, арахидонової кислоти, ейкозапентаєнової кислоти, ерукової кислоти, докозагексаенової кислоти, натрію олеату, натрію арахидонату та подібного та/або їх сумішей. Приклади стерину або його похідного або його солей, що можуть застосовуватися в нанодисперсії або наночастинках даного винаходу, можуть бути кислими ефірами стеринів. Стерини, що можуть бути придатними за даним винаходом, включають, але не обмежуються, холестерин, фітостерини, ергостерин, солі жовчних кислот і їх суміші. Кислі солі холестерину, що можуть застосовуватися, включають, але не обмежуються, холестерил сульфат, холестерин ацетат, холестерин хлорацетат, холестерин бензоат, холестерин міристат, холестерин 7 UA 100543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гемісукцинат, холестерин фосфат, холестерин фосфат, фосфонат, борат, нітрат, холестерин цинамат, холестерин кротаноат, холестерин бутират, холестерин гептаноат, холестерин гексаноат, холестерин октаноат, холестерин нонаноат, холестерин деканоат, холестерин олеат, холестерин пропіонат, холестерин валерат, дихолестерин карбонат і подібне, та їх суміш. Фітостерини, що можуть застосовуватися в композиціях даного винаходу, включають ситостерин, кампестерин, стигмастерин, брасикастерин і їх похідні, солі, та їх суміш. Наприклад, Фітостерини*, продавані Sigma, США, включають бситостерин, кампестерин і дигідробрасикастерин. Жовчні кислоти включають холеву кислоту, хенодезоксихолеву кислоту, деоксихолеву кислоту, глікохолеву кислоту, таурохолеву кислоту, урсодеоксихолеву кислоту та їх похідні, солі, та їх суміш. Стерини можуть також бути складними ефірами холестерину, включаючи холестерин гемісукцинат, солями холестерину, включаючи холестерин гідросульфат і холестерин сульфат, ергостерином, складними ефірами ергостерину, включаючи ергостерин гемісукцинат, солями ергостерину, включаючи ергостерин гідросульфат і ергостерин сульфат, ланостерином, складними ефірами ланостерину, включаючи ланостерин гемісукцинат, солями ланостерину, включаючи ланостерин гідросульфат і ланостерин сульфат. Відповідно до одного варіанта здійснення даного винаходу наночастинки включають поверхнево-активну речовину, що є сумішшю стерину або його похідних, або його солей і жирних кислот або їх солей. У ще одному переважному варіанті здійснення наночастинки включають холестериновий складний ефір полярних кислот. В одних переважних варіантах здійснення поверхнево-активна речовина, застосовувана в нанодисперсії, є сумішшю каприлової кислоти і холестерил сульфату. Каприлова кислота, також відома як октанова кислота, може застосовуватися у варіантах здійснення в кількісному діапазоні від приблизно 0,001 % маса/об'єм до приблизно 5,0 % маса/об'єм, більше переважно від приблизно 0,01 % маса/об'єм до приблизно 1,0 % маса/об'єм і найбільш переважно від приблизно 0,01 % маса/об'єм до приблизно 0,5 % маса/об'єм. Холестерил сульфат застосовується у варіантах здійснення даного винаходу в кількісному діапазоні від приблизно 0,001 % маса/об'єм до приблизно 5,0 % маса/об'єм, більш переважно від приблизно 0,01 % маса/об'єм до приблизно 1,0 % маса/об'єм і найбільш переважно від приблизно 0,01 % маса/об'єм до приблизно 0,5 % маса/об'єм. Несподівано виявили, що ця особлива суміш поверхнево-активних речовин забезпечує нанодисперсію похідних таксану, що залишається стабільною більше 6 годин навіть при малих співвідношеннях поверхневої активної речовини до похідних таксану. У нанодисперсії даного винаходу співвідношення поверхнево-активної речовини до похідних таксану від приблизно 1:5 до приблизно 1:10. Нанодисперсія за даним винаходом залишається стабільною, щонайменше, 6 годин, зокрема, виявили, що нанодисперсія, що включає паклітаксел, залишається стабільна протягом 24 годин, тоді як нанодисперсія, що включає доцетаксел, як виявили, залишається стабільною протягом 8 годин. Відповідно до ще одного варіанта здійснення застосовувана поверхнево-активна речовина вибрана з олеїнової кислоти та холестерил сульфату та/або їхніх сумішей. Відповідно до ще одного варіанта здійснення даного винаходу застосовувана поверхневоактивна речовина вибрана з насиченої жирної кислоти та жовчної кислоти або жовчної солі та/або їхніх сумішей. Відповідно до переважного варіанта здійснення застосовувана поверхнево-активна речовина вибрана з групи, що включає каприлову кислоту та натрію глікохолат або урсодеоксихоліву кислоту і/або їх суміші. Жовчні солі при застосуванні використовуються в кількісному діапазоні від приблизно 0,001 % маса/об'єм до приблизно 5,0 % маса/об'єм, більше переважно від приблизно 0,01 % маса/об'єм до приблизно 1,0 % маса/об'єм і найбільш переважно від приблизно 0,01 % маса/об'єм до приблизно 0,75 % маса/об'єм. Композиції за даним винаходом можуть додатково включати невеликі кількості лецитинів/фосфоліпідів і/або їхніх похідних. Під виразом "невеликі кількості", що застосовується тут, мається на увазі, що співвідношення фосфоліпідів до похідного таксану складає приблизно від 1:4 до приблизно 1:10, що навіть якщо фосфоліпіди застосовуються, вони застосовуються в дуже невеликих кількостях, тобто, у порівнянні з кількістю похідного таксану кількість фосфоліпідів дуже невелика. Звичайно, композиції відомого рівня техніки, що є ліпосомними, вимагають великих кількостей фосфоліпідів у порівнянні з кількістю лікарського засобу. У деяких варіантах здійснення, коли фосфоліпіди застосовуються в невеликих кількостях, приклади цих фосфоліпідів, включають, але не обмежуються, природні лецитини, частково гідрогенізований або гідрогенізований лецитин або сфінголіпіди. Природні лецитини у свою чергу є сумішами різних фосфоліпідів. Фосфоліпіди, що можуть застосовуватися в композиціях даного винаходу, вибрані з фосфатидилхоліну, (диміристоїлфосфатидилхоліну, 8 UA 100543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 дипальмітотилфосфатидилхоліну, дистеарилоїлфосфатидилхоліну, диолеїлфосфатидилхоліну, дилаурилоїлфосфатидилхоліну, 1-пальмітоїлфосфатидилхоліну, 1-міристоїл-2пальмітоїлфосфатидилхоліну, 1-пальмітоїл-2-міристоїлфосфатидилхоліну, 1-стеароїл-2пальмітоїлфосфатидилхоліну); фосфатидилетаноламіну (диміристоїлфосфатидилетаноламіну, дипальмітоїлфосфатидилетаноламіну, дистеароїлфосфатидилетаноламіну, лізофатидилетаноламіну); сфінгомієлінів (сфингомієліну мозку, дипальмітоїлсфингомієліну); лізолецитину; цереброзидів і подібного, та їх сумішей. Додатково похідні поліетиленгліколю ліпідів, такі як, поліетиленглікольдистеароїлфосфатидилетаноламін (ПЕГ-ДСФЕ), метоксиполіетиленглікольдистеароїлфосфатидилхоліну мПЕГ-ДСФC і подібне та їх суміші, можуть також застосовується в композиціях даного винаходу. Переважно, бутиленезиди, що можуть застосовуватися в композиціях за даним винаходом, являють собою мПЕГ-ДСФЕ (метоксиполіетиленглікольдистероїлфосфатидилетаноламін). В одному варіанті здійснення даного винаходу, застосовуваним фосфоліпідом є мПЕГДСФЕ. Він застосовується в кількісному діапазоні від приблизно 0,001 % маса/об'єм до приблизно 10,0 % маса/об'єм, більш переважно від приблизно 0,01 % маса/об'єм до приблизно 5,0 % маса/об'єм і найбільш переважновід приблизно 0,03 % маса/об'єм до приблизно 0,5 % маса/об'єм. Неводний розчинник, застосовуваний у композиціях даного винаходу, є одним з тих, у якому похідне таксану відносно розчинне. Неводний розчинник змішується з водою або водними розчинниками. Приклади таких розчинників, що змішуються з водою, застосовуваних у даному винаході, включають, але не обмежуються, спирти, такі як етанол, н-пропанол, ізопропанол; гліколі, такі як етиленгліколь, пропіленгліколь, бутиленгліколь і їх похідні; поліетиленгліколі типу ПЕГ 400 або ПЕГ 3350; поліпропіленгліколь і його похідні, такі як ППГ-10 бутандіол, ППГ-10 метилглюкозовий ефір, ППГ-20 метилглюкозовий ефір, ППГ-15 стеариловий ефір; гліцерол; глікофурол і подібне, та їх суміші. В одному варіанті здійснення даного винаходу неводний розчинник може бути вибраний із групи, що включає спирти, поліетиленгліколі та/або їх суміші. У переважному варіанті здійснення даного винаходу суміш етанолу і ПЕГ (поліетиленгліколь) застосовується як розчинник, що змішується з водою. Етанол застосовується в композиції нанодисперсій за даним винаходом в кількісному діапазоні від приблизно 0,001 % маса/об'єм до приблизно 5 % маса/об'єм, більш переважно від приблизно 0,05 % маса/об'єм до приблизно 0,5 % маса/об'єм і найбільш переважно від приблизно 0,1 % маса/об'єм до приблизно 0,25 % маса/об'єм. Поліетиленгліколі, що переважно застосовуються, включають ПЕГ-400 і ПЕГ-3350. ПЕГ-400 застосовується у варіантах здійснення даного винаходу в кількісному діапазоні від приблизно 0,01 % маса/об'єм до приблизно 20,0 % маса/об'єм, більш переважно від приблизно 0,05 % маса/об'єм до приблизно 5,0 % маса/об'єм і найбільш переважно від приблизно 1,0 % маса/об'єм до приблизно 2,5 % маса/об'єм. ПЕГ-3350 застосовується у варіантах здійснення даного винаходу в кількісному діапазоні від приблизно 0,001 % маса/об'єм до приблизно 10,0 % маса/об'єм, більш переважно від приблизно 0,05 % маса/об'єм до приблизно 5,0 % маса/об'єм і найбільш переважно від приблизно 0,1 % маса/об'єм до приблизно 3 % маса/об'єм. Звичайно, бажано, щоб попередній концентрат таксану, тобто розчин при розведенні водним носієм, давав нанодисперсію, що залишається стабільною протягом, щонайменше, приблизно 4 годин. Цей час є часом, протягом якого нанодисперсія може вводитися пацієнту у формі інфузії. Таким чином, завжди бажано досягти мінімум 4 годин стабільності нанодисперсії за даним винаходом. Носій може додатково включати від приблизно 5 % до приблизно 10,0 % маса/об'єм розчину декстрози у воді для ін'єкції або будь-який інший фармацевтично прийнятний внутрішньовенний водний рідкий носій і їх суміші. В одному з варіантів даного винаходу, де похідним таксану є паклітаксел, водний рідкий носій додатково включає 5 % розчин декстрози для поліпшення його стабільності, але додаткові стабілізатори можуть також бути присутнім у водній фазі. Прикладами таких стабілізаторів є гідроксіетилкрохмаль, декстран, натрію гіалуронат, глутатіон, орнітин-L-аспартат і подібне, та їх суміші. В іншому варіанті здійснення виявили, що застосування 0,01 % аргініну в 5 % розчині декстрози дало нанодисперсію доцетакселу, що була стабільна протягом 8 годин, тоді як застосування 1 % гістидину в 5 % розчині декстрози призвело до нанодисперсії доцетакселу, що була стабільна протягом 5 годин. У варіантах здійснення, де доцетаксел застосовується як похідне таксану, водний носій може додатково включати гідроксіетилкрохмаль, декстран, натрію гіалуронат, глутатіон, орнітинаспартат, амінокислоти, такі як гістидин, аргінін і подібне, та їх суміші. Ці додаткові стабілізатори можуть бути присутні у кількісному діапазоні від приблизно 0,02 % до приблизно 5 % водного носія. В одному переважному варіанті здійснення виявили, що 9 UA 100543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 застосування 0,5 % гідроксіетилкрохмалю в 5 % розчині декстрози для нанодисперсії доцетакселу було стабільним на основі розміру частинок протягом більше ніж 5 годин. Нанодисперсія похідних таксану даного винаходу може бути типово отримана будь-яким процесом, що перераховані нижче: 1) Терапевтично активний інгредієнт (похідне таксану і/або інші засоби), полімер(и) і поверхнево-активну речовину(и), вибрані з жирних кислот або їх солей, стерину або його похідних або його солей, і їх сумішей, розчиняють у водорозчинному розчиннику, такому як етанол і/або ПЕГ, разом з помішуванням і нагріванням для одержання концентрованого розчину лікарського засобу. Розчин, отриманий таким чином, фільтрують через мембранний фільтр. До цього розчину повільно додають водний носій (5 % розчин декстрози) і суміш струшують/збовтують, що спричиняє, таким чином, до формування нанодисперсії даного винаходу. Нанодисперсію, сформовану таким чином, факультативно гомогенізують і/або диспергують ультразвуком, фільтрують або ліофілізують. Ліофілізований порошок медикаменту може бути відновлений водним середовищем, відновлюючи форму нанодисперсії за даним винаходом перед введенням пацієнтам. 2) Похідне таксану, полімер(и) і поверхнево-активну речовину(и), вибрані з жирних кислот або їх солей, стерину або його похідних, або його солей і їх сумішей, розчиняють у розчиннику, що змішується з водою, такому як етанол і/або ПЕГ, разом з помішуванням і нагріванням для одержання концентрованого розчину лікарського засобу. Розчин, отриманий таким чином, фільтрують через мембранний фільтр і додають до водного середовища (5 % розчин декстрози), і суміш струшують/збовтують, що спричиняє, таким чином, до формування нанодисперсії даного винаходу. Нанодисперсію, сформовану таким чином, факультативно гомогенізують і/або диспергують ультразвуком, фільтрують або ліофілізують. Ліофілізований порошок медикаменту може бути відновлений водним середовищем, відновлюючи форму нанодисперсії даного винаходу перед введенням пацієнтам. 3) Похідне таксану і поверхнево-активну речовину(и), що включає суміш жирних кислот або їхніх солей, і стерин або його похідні, або його солі, розчиняють у розчиннику, що змішується з водою, такому як етанол і/або ПЕГ, при незначному нагріванні при 40 °C у круглодонній колбі, і розчинник випаровують для формування тонкої плівки лікарського засобу. Полімер(и) розчиняють в необхідній кількості водного середовища і цей розчин додають до плівки при легкому збовтуванні та струшуванні протягом 3-4 годин, призводячи, таким чином, до формування нанодисперсії даного винаходу. Нанодисперсію, сформовану таким чином, факультативно гомогенізують і/або диспергують ультразвуком, фільтрують або ліофілізують. Ліофілізований порошок медикаменту може бути відновлений водним середовищем, відновлюючи форму нанодисперсії даного винаходу перед введенням пацієнтам. Оскільки нанодисперсія даного винаходу є колоїдною нанодисперсією похідного таксану, що включає наночастинки, що мають середній розмір менше ніж 300 нм, їх проаналізували на фізичну та хімічну стабільність. Спостерігали, що частинки не агрегуються при зберіганні при кімнатній температурі протягом від приблизно 8 годин до приблизно 24 годин і нанодисперсія не показує ознак зміни в зовнішньому вигляді, припускаючи, що нанодисперсія стабільна протягом необхідного періоду часу до і під час введення. Також, коли розчин похідного таксану та/або інших засобів випробували в розчиннику, що змішується з водою, спостерігали, що розчин залишається фізично і хімічно стабільним протягом, щонайменше, періоду 3 місяці, без значної зміни в аналізі лікарського засобу і без істотної агрегації або зміни в зовнішньому вигляді сполуки. Спостереження проілюстровані в наступних прикладах. Нанодисперсія за даним винаходом може бути забезпечена як набір, що має дві або більше ємності, наприклад дві ємності, де перша ємність включає розчин похідного таксану, полімер і поверхнево-активну речовину, що включає суміш жирних кислот або їх солей і стерин або його похідні, або його солі в розчиннику, що змішується з водою, а друга ємність включає водний рідкий носій такий, що при додаванні вмісту другої ємності до вмісту першої ємності, або навпаки, з легким збовтуванням або струшуванням, спричиняє до формування нанодисперсії за даним винаходом і є придатною для внутрішньовенного введення. Додаткова ємність може включати третій компонент для змішування перед формуванням нанодисперсії таксану або після того, як нанодисперсія зазначеного таксану сформована. Даний винахід також забезпечує набір, що має дві ємності, перша ємність включає ліофілізовану форму нанодисперсії, а друга ємність включає водний рідкий носій такі, щоб перед введенням пацієнтам, вміст другої ємності можна було додати до вмісту першої ємності, або навпаки, з легким збовтуванням або струшуванням, призводячи до формування нанодисперсії даного винаходу. 10 UA 100543 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Введення нанодисперсії даного винаходу пацієнтам при необхідності забезпечить ефективний спосіб лікування різних типів ракових захворювань, відомих у даній області. Ефективність і токсичність нанодисперсії за даним винаходом порівняли з комерційно ® ® доступними продуктами такселу, такими як ABRAXANE , Oncotaxel і подібне. Ефективність оцінили на основі наступних параметрів: 3 1. Оцінка пухлини: Пухлини оцінювали по скороченню об'єму пухлини (мм ) відносно часу в днях. Пухлини оцінювали протягому періоду часу 42 дні. 2. Процентне співвідношення T/C= (середній об'єм пухлини групи, яку лікували лікарським засобом, на день X/ середній об'єм пухлини групи, яку лікували лікарським засобом, на день X) x 100. 3. Регресія пухлини: Регресія пухлини у важливих кінцевих точках експериментальних тваринних моделях пухлини в клінічній значимості. Регресію пухлини реєстрували як часткову (ЧР), якщо об'єм пухлини зменшувався менше ніж 50 % від об'єму пухлини на початку лікування без опускання нижче вимірного розміру, або як повну (ПР), якщо пухлинна маса ставала ледь помітною. 4. Питома затримка росту пухлини (ПЗР) визначається як співвідношення різниці в часі для оброблених лікарським засобом і контрольних пухлин для досягнення даного об'єму (v) і часу для контрольних пухлин для досягнення такого ж об'єму (V), де V є об'ємом пухлини після двох подвоєнь об'єму відносно початкового об'єму пухлини на початку лікування, і Tv є часом для оброблених лікарським засобом або контрольних груп для досягнення даного об'єму. Якщо величина величини V не досягнута у випробуваній або еталонній групі тварини до 45 дня, така ж величина на 45 *день) вважалося за Tv для такої тварини. Дослідження вважається ефективним, якщо параметр ПЗР більше ніж 1. 5. Зміни маси організму розраховувалися як (маса тварини на день X- маса тварини на день 0 до маси тварини на день 0) Х 100. 6. Аналіз виживання проводився за способом Каплана Мейера. Величини P