Композиції для місцевого застосування

1. Фармацевтична композиція, яка здатна утворювати плівку при місцевому нанесенні, де вказана композиція містить склад з фармацевтичного засобу, розчинника для нього, утворюючого плівку засобу і пропеленту, де композиція є монофазною, а фармацевтичний засіб присутній по суті в насичувальній кількості за умов використання, при цьому фармацевтичний засіб присутній при величині насичення щонайменше 80 %, де утворюючий плівку засіб вибраний з групи, яка складається з полівінілпіролідону, полівінілового спирту, акрилових полімерів, акрилових співполімерів, метакрилатних полімерів, метакрилатних співполімерів, полівінілацетату, полімерів на основі целюлози і співполімерів на основі целюлози, в кількості від 0,1 до 40% мас./мас. включно. 2. Композиція за п.1, яка додатково містить засіб проти утворення центрів кристалізації, вибраний з групи, яка складається з: PVA, метилцелюлози, етилцелюлози, гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілцелюлози, складних гліколевих ефірів, поліакрилової кислоти і їх похідних. 3. Композиція за п.1, що додатково містить пластифікатор, вибраний з групи, яка складається з: води, гліцерину, поліетиленгліколю, олеїнової кислоти, лимонної кислоти, складних фосфатних ефі 2 (19) 1 3 94917 4 9. Композиція за п.1, де утворюючий плівку компонент являє собою PVP. 10. Композиція за п.1, де утворюючий плівку компонент являє собою PVA. 11. Композиція за п.1, де утворюючий плівку засіб є таким, що композиція здатна утворювати на шкірі гідрогель. 12. Композиція за п.1, де утворюючий плівку засіб присутній в кількості від 0,1 до 10 % мас./мас. включно. 13. Композиція за п.10, де утворюючий плівку засіб присутній в кількості від 0,1 до 4 % мас./мас. включно. 14. Композиція за п.1, де пластифікатор присутній в кількості від 0,1 до 10 % мас./мас. включно. 15. Композиція за п.1, де пластифікатор присутній в кількості від 0,1 до 4 % мас./мас. включно. 16. Композиція за п.1, де пропелент являє собою один або декілька гідрофторалканів. 17. Композиція за п.1, де розчинник вибраний з групи, яка складається з: води, циклометикону, бензилового спирту, пропіленгліколю, поліетиленгліколю, пропіленкарбонату, етанолу, диметилсульфоксиду, гліцерину, ізопропілового спирту, ізопропілміристату, олеїнової кислоти і їх сумішей. 18. Композиція за п.1, де розчинник присутній в кількості аж до 40 %. 19. Композиція за п.1, де розчинник вибраний з групи, яка складається з: етанолу і ізопропілового спирту. 20. Композиція за п.17, де розчинник являє собою етанол в кількості не більше ніж 15 % мас./мас. 21. Композиція за п.17, де розчинник являє собою етанол, і кількість етанолу не перевищує 10 % мас./мас. 22. Композиція за п.15, де розчинник містить бензиловий спирт в кількості аж до 2,5 % мас./мас. 23. Композиція за п.1, що має таке значення рН, яке забезпечує підвищення стабільності фармацевтичного засобу. 24. Композиція за п.1, яка містить пластифікатор, який вибраний з групи, що складається з: поліетиленгліколю, еудрагіту, полівінілпіролідону і їх поєднань. 25. Композиція за п.23, що містить від 1 до 5% мас./мас. поліетиленгліколю включно. 26. Композиція за будь-яким з попередніх пунктів, де характер і концентрація утворюючого плівку компонента вибрані таким чином, що плівка утворюється по суті за відсутності пропеленту і після випаровування частини розчинника. Даний винахід належить до композицій для місцевої доставки лікарських засобів і до способів їх використання і отримання. Введення терапевтичних сполук місцево на шкіру або в системний кровотік після проходження через шкірні покриви забезпечує множину можливих переваг в порівнянні з пероральною або парентеральною доставкою лікарських засобів. Ці переваги включають уникнення метаболізму при першому проходженні через печінку, поліпшену комплаентність пацієнта і легкість проникнення через абсорбуючий поверхневий шар, тобто шкіру. Крім того, у випадку місцевої доставки (тобто доставки до поверхневих шарів шкіри) за допомогою прямого введення лікарського засобу в патологічну ділянку можуть бути мінімізовані будь-які несприятливі ефекти, пов'язані з системною токсичністю. Однак ефективна доставка лікарських засобів в шкірні покриви і через них не є загальноприйнятою. Молекули можуть пройти в шкіру і/або через неї за допомогою пасивної дифузії. Пасивна дифузія може бути описана термодинамічним першим законом Фіка: J=KD(cнан.-ccпp.)/h, де (J) описує стаціонарний стан потоку на одиницю площі, (K) являє собою розподіл лікарського засобу між шкірою і композицією, a (D) являє собою коефіцієнт дифузії протягом довжини шляху дифузії (h). Оскількизвичайно концентрація проникної речовини в дозі, що наноситься, (снан.) набагато вища, ніж концентрація в сприймаючій фазі (сспр.), то ця рівність може бути спрощена до: J=kpcнан. де kр являє собою коефіцієнт проникності і дорівнює KD/h (Hadgraft, 2004). Згідно із законом Фіка найбільш важливими чинниками, що впливають на потік через шкіру, є градієнт концентрації лікарського засобу в шкірі, коефіцієнт розподілу проникної речовини і коефіцієнт дифузії (Thomas and Finnin, 2004; Hadgraft, 2004). Крім того, величина потоку (J) молекули через поверхневий шар повинна лінійно зростати разом з концентрацією доти, поки снан. не досягне межі розчинності, тобто точки насичення (тобто термодинамічна активність (ТА) дорівнює 1). Якщо передбачити відсутність взаємодії між лікарським засобом і носієм для доставки, то це означає, що, незалежно від 1) природи носія в насиченій лікарським засобом композиції і 2) кількості насиченої лікарським засобом композиції, що наноситься на поверхневий шар при ТА=1, величина потік/вивільнення лікарського засобу залишається однією і тією ж. Таким чином, коли насичена лікарським засобом композиція наноситься на шкіру, лікарський засіб згідно із законом Фіка володіє своєю найвищою термодинамічною активністю. У деяких випадках ТА може перевищувати 1, якщо формуються перенасичені системи. Однак такі композиції за своєю природою є нестабільними і, як такі, не прийнятні для використання in vivo. Шкіра людини містить три шари тканин: 1) багатошаровий, що не містить судин, клітинний епідерміс; 2) підлягаючу дерму із сполучної тканини; і 3) підшкірну жирову клітковину, розташовану під дермою. Фізіологічна функція рогового шару, самого поверхневого і нежиттєздатного шару, полягає у виконанні ролі захисного бар'єра для органі 5 зму. Міжклітинні ліпіди рогового шару включають цераміди, холестерини, складні ефіри холестерину і вільні жирні кислоти, чия організація і унікальний хімічний склад забезпечують високий ступінь водонепроникності. Шар саме цих ліпідів робить основний внесок в епідермальний бар'єр проникності як відносно води, так і відносно інших проникних речовин (Ting et al., 2004). Для того щоб терапевтичні кількості лікарського засобу проникли в шкіру, необхідно подолати бар'єрні властивості рогового шару. Роговий шар володіє вибірковою проникністю і дозволяє пройти тільки відносно ліпофільним сполукам з молекулярною масою менше 400 дальтон. Однак якщо лікарський засіб є надзвичайно ліпофільним, то він може пройти через роговий шар, хоч дифузія швидко знижується по мірі надходження засобу в розташовані нижче області епідермісу з більш високим вмістом води, в якій він погано розчинний. Таким чином, по мірі продовження дифузії надзвичайно гідрофобного проникного засобу в більш глибокі шари шкіри дифузія сповільнюється, а градієнт концентрації (від рогового шару вниз до життєздатної тканини) знижується. При цьому швидкість-визначальною стадією для речовин, дифундуючих таким чином, стає очищення бар'єра, а не проникнення через бар'єр. Крім їх нездатності проникати в глибокі шари епідермісу, для молекул з низькою водорозчинністю також відома складність складання у вигляді композиції, оскільки вони часто володіють низькою розчинністю в множині носіїв для місцевого застосування. Для забезпечення належного градієнта концентрації між композицією і шкірою, щоб досягнути належного вивільнення лікарського засобу в шкіру, в носій необхідно вмістити достатню концентрацію терапевтичного засобу, що наноситься місцево. Композиції для місцевого застосування, такі як мазі, в яких можна розчиняти високі концентрації гідрофобних активних речовин, є "в'язкими" і "жирними", що робить їх косметично неприйнятними. Однак низька розчинність гідрофобних сполук в більш косметично прийнятних носіях для місцевого застосування, таких як креми і гелі, часто перешкоджає їх використанню. Способи подолання бар'єрних властивостей рогового шару можна поділити на хімічні, такі як використання закупорки, речовин, що підвищують проникність, і перенасичених систем, а також фізичні, такі як способи іонтофорезу, електропорації шкіри, впливу ультразвуком і ін'єкції порошків. У випадку невеликих органічних молекул хімічні способи поліпшення в порівнянні з фізичними способами володіють деякими перевагами відносно їх низької вартості, відсутності подразнення і простоти. Незалежно від їх способу дії, речовини, що підвищують проникність, як правило, змінюють бар'єрні властивості шкіри. Незалежно від того, чи є структурна зміна оборотною чи ні, концентрації підвищуючих проникність речовин, необхідні для виклику ефективної реакції, часто зумовлюють подразнення шкіри, небажані побічні ефекти і/або нестабільність лікарського засобу. Таким чином, хоч багато які підвищуючи проникність речовини, 94917 6 безумовно, є ефективними, їх часто буває складно складати у вигляді композиції і неможливо використати. У сухому стані роговий шар має товщину приблизно всього 10 мкм, однак в присутності води він значно потовщується. Гідратація рогового шару пом'якшує шкіру, розпушуючи ліпідну масу, що робить більш легким проходження через неї ліпідоподібної проникної речовини. Закупорка є поширеним і простим способом гідратації шкіри, і її звичайно здійснюють накладенням пластиру або надзвичайно гідрофобного носія для запобігання трансдермальній втраті води. Однак, як описано раніше, гідрофобні носії косметично неприйнятні, а внаслідок проблем з розчинністю більшість пластирів доставляють тільки приблизно 10% загальної дози, при цьому решта 90% лікарського засобу, що залишаються на пластирі, викидаються. Згідно з першим законом Фіка, потік лікарського засобу (передбачаючи відсутність взаємодії з носієм) прямо пропорційний його термодинамічній активності в композиції, яка пов'язана зі ступенем насичення. Якщо носій для місцевого застосування перенасичений лікарським засобом, тобто максимальна концентрація лікарського засобу, яку можна розчинити в носії, збільшена з використанням додаткових ексципієнтів і/або змін рН, температури або складу носія, то величина потоку підвищується як безпосередній результат зростання термодинамічної активності (Moser et al., 2001a). Однак хоч перенасичені системи термодинамічно більш активні, вони, як правило, є термодинамічно нестабільними, і згодом часто відбувається кристалізація лікарського засобу, що неприйнятно для фармацевтичного продукту. Один зі способів подолання проблеми термодинамічної нестабільності перенасичених систем полягає в досягненні перенасичення з неповністю насичених розчинів безпосередньо до або в ході місцевого введення. Це можна здійснювати поглинанням води зі шкіри, випарюванням леткого розчинника або використанням змішаних систем співрозчинників, де зміни носія здійснюють до введення складу (Moser et al., 2001b). Отримання перенасичених систем з використанням летких розчинників є дуже ефективним способом підвищення термодинамічної активності. Однак в ідеальному випадку леткий розчинник повинен бути нетоксичним, непальним, мати чудові характеристики розчинності для широкого діапазону лікарських засобів і бути інертним. Крім того, кінцева перенасичена система повинна містити засіб проти утворення центрів кристалізації для сповільнення процесу кристалізації, щоб зберегти оптимальну термодинамічну активність. Було показано, що для сповільнення процесу рекристалізації можна використати додання полімерів/пластифікаторів. Для ефективного запобігання рекристалізації множини лікарських засобів в перенасичених розчинах раніше використовували наступні полімери: еудрагіт R/S 100L, фталат НРМС, етилцелюлозу, метилцелюлозу, циклодекстрин, гідроксипропілцелюлозу, полі(вінілпіролідон) (PVP), полівініловий спирт) (PVA) і карбоксиметилцелюлозу. Як правило, перенаси 7 94917 чені склади краще усього стабілізуються полімерами, які мають параметри розчинності, схожі з самими лікарськими засобами, оскільки полімери з більш високими величинами можуть надавати дестабілізуючий ефект. Однак зіставлення параметрів розчинності поки що не є надійним способом для прогнозу оптимального перенасиченого складу (Moser et al., 2001c). У цей час в більшості летких спреїв для місцевого застосування як носій для доставки використовують вуглеводні з коротким ланцюгом, такі як бутан, пропан, н-бутан або їх суміш. Ці розчинники були затверджені управлінням СІЛА по контролю за харчовими продуктами і лікарськими засобами (FDA) для місцевого застосування і, загалом, були визнані безпечними (GRAS, перераховані FDA). Однак хоч вуглеводневі аерозольні пропеленти відносно недорогі, нетоксичні і нешкідливі для навколишнього середовища (оскільки вони не ушкоджують озоновий шар і не є парниковими газами), використання цих пропелентів обмежене їх займистістю. Бутан особливо є вибухонебезпечним, і з ним необхідно працювати в безпечному відносно, вибухів приміщенні, яке забезпечене належними пристроями для попередження небезпеки і вибухобезпечним обладнанням. З середини 1990-х для використання для людини в герме/гинних дозуючих інгаляторах (pMDI) були затверджені розчинники з гідрофторалканів (HFA) (Vervaet and Byron, 1999). Ці розчинники володіють високою леткістю, схоже з вуглеводнями, однак вони не є горючими. HFA були розроблені спеціально для заміщення розчинників з хлорфторвуглецю (CFC), відносно яких був виявлений шкідливий вплив на озоновий шар. Однак температура кипіння, каурі-бутанольне число, діелектрична стала, дипольний момент, характеристики поляризованості і розчинність пропелентів HFA і CFC значно відрізняються (пор. таблицю 1). Таблиця 1 Фізичні властивості пропелентів CFC і HFA. BP: температура кипіння °С; KB: каурі-бутанольне число; δ: характеристика розчинності кал/мл; μ: дипольний момент; ε: діелектрична стала; α: поляризованість (модифіковано з Vervaet and Byron, 1999) CFC11 CFC12 CFC114 HFA 134a HFA 227ea BP 23,8 -29,8 3,6 -25,8 -17,3 KB 60 18 12 8 10 δ 7,6 6Д 6,4 6,6 6,6 μ 0,46 0,51 0,50 2,06 0,93 ε 2,3 2,1 2,3 9,5 4,1 α 9,5 7,9 8,5 5,4 5,8 Частково ці відмінності зумовлені підвищеною електронегативністю HFA (фтор більш електронегативний, ніж хлор). Високий потенціал іонізації атомів фтору мінімізує міжмолекулярне тяжіння в цих пропелентах, що приводить до більш низької температури кипіння в порівнянні зі структурно еквівалентними пропелентами CFC. Крім того, асиметрично розташовані атоми водню в структурі HFA створюють виражений дипольний момент у 8 водень-вуглецевих зв'язках в обох пропелентах. Підвищена полярність пропелентів HFA відбивається на їх більш високому дипольному моменті і діелектричній сталій в порівнянні з CFC. Таким чином, хоч пропеленти HFA ідеальні відносно безпеки і леткості для використання в спреях для місцевого застосування, їх унікальне поєднання гідрофобних і електронегативних властивостей означає, що на відміну від вуглеводнів або CFC вони не здатні розчиняти широкий діапазон гідрофільних і гідрофобних терапевтичних засобів. Властива ним відсутність розчинювальної здатності відносно більшості терапевтичних сполук перешкоджає їх використанню окремо як леткий носій для спреїв для місцевого застосування. Для поліпшення профілю розчинювальної здатності пропелентів HFA можна використати співрозчинники. Однак, як і раніше, система співрозчинників повинна володіти чудовою переносимістю при місцевому застосуванні, повинна бути леткою, прийнятною як фармацевтичний ексципієнт і бути здатною розчиняти широкий діапазон терапевтичних засобів. У попередній роботі, в дослідженні розчину MDI, як співрозчинник був використаний етанол (Brambilla, 1999). Етанол розчиняє широкий діапазон терапевтичних засобів і прийнятний для використання в терапевтичних композиціях. У US-A-6123924 PVP описаний як суспендуючий засіб для сприяння суспензії терапевтичних засобів для доставки лікарського засобу за допомогою інгаляції. У WO 95/15151 описані фармацевтичні композиції для аерозольної доставки, які, крім того, містять терапевтичний засіб в поєднанні із захисною колоїдною речовиною, яка може включати PVA і HFA. У US-A-5776432 описане використання HFA і етанолу для розчинення стероїду. У US 2003/0224053 описані композиції, які здатні формувати плівку при контакті зі шкірою і які містять полімер, активний інгредієнт і розчинник для забезпечення пластиру, який можна знімати і який доставляє ефективну кількість лікарського або косметичного засобу. Необхідність, щоб композиція була монофазною або щоб активний інгредієнт був насичений, відсутня. У US 2003/0152611 описані фармацевтичні композиції для трансдермального введення, що містять матрицю з целюлозного полімеру, NSAID, речовину, яка сприяє всмоктуванню, воду і формуючий матрицю розчинник. Монофазні насичені розчини не є необхідними. У US-A-6432415 описані біоадгезивні гелі і аерозолі, що містять водонерозчинну, фармацевтично прийнятну алкілцелюлозу, систему розчинників, яка містить леткий розчинник і воду, розчинювальну речовину і фармацевтичний засіб. Існує можливість включати пропелент. Вказівка, що композиції є монофазними або насиченими, відсутня. У US-A-6325990 представлені ліпофільні вітаміни і т. д. за відсутності води і в присутності адгезивного полісилоксану, речовини, яка сприяє всмоктуванню, і леткого розчинника, що піддається розпиленню з аерозольного балона. Вказівка, 9 що композиції повинні бути монофазними або насиченими, відсутня. У WO 0/045795 представлені композиції медичних спреїв, що містять лікарський засіб в леткому носії і один або декілька створюючих плівку полімерів. Вказівка, що композиції повинні бути монофазними або насиченими, відсутня. У WO 0/38658 описані композиції для схуднення для дермального введення, що містять матрицю, яка формує м'яку плівку після висушування. Вказівка, що композиції повинні бути монофазними або насиченими, відсутня. У JP 08291050 описана аерозольна композиція з піноутворюючою активністю. Композиція містить акриловий полімер, пластифікатор, нижчий спирт, воду, поверхнево-активну речовину, пропелент і багатоатомний спирт. Вказівка, що композиції повинні бути монофазними або насиченими, відсутня. У JP 01230514 представлений пластир аерозольного типу, що містить створюючий плівку полімер, розчинник, пропелент і лікарський засіб. Вказівка, що композиції повинні бути монофазними або насиченими, відсутня. У WO 88/09185 описана пов'язка, що містить створюючий плівку полімер, який включає активний інгредієнт, рідку полімерну матрицю, яка формує гнучку плівку при твердінні, а також розчинник, контролюючий вивільнення активного інгредієнта, разом з розчинником для матриці і пропелентом. Композиції не є монофазними, а концентрація не являє собою значний чинник. У AU 198664695 представлена композиція пестициду, що містить створюючий плівку полімер, розчинник і активну речовину. Прозорий розчин описаний як бажаний для використання як аерозоль, однак насичення не вказане або не є необхідним. У GB 2188844 описана протипсоріазна композиція, що містить рідкий склад зі створюючих плівку полімерів разом з протипсоріазними сполуками. Вказівка, що композиції повинні бути монофазними або насиченими, відсутня. Несподівано, авторами даного винаходу в ході даної роботи було відкрито, що для насичених монофазних розчинів лікарського засобу в розчиннику і суміші пропелентів разом зі створюючою плівку речовиною спостерігають більш високі величини потоків пасивної дифузії, ніж величини, що прогнозуються згідно із законом Фіка. Таким чином, в першому аспекті даний винахід належить до фармацевтичної композиції, здатної утворювати плівку при місцевому введенні, де вказана композиція містить склад з фармацевтичного засобу, розчинника для нього, створюючого плівку засобу і пропеленту, де композиція є монофазною, а фармацевтичний засіб присутній по суті в насичуючій кількості при умовах використання. Термін "монофазний" використовують для позначення того, що композиція не містить нерозчиненого лікарського засобу, а також для того, що існує тільки одна рідка фаза, наприклад, не колоїдна або мікроколоїдна. Існує тільки одна фаза, і ця фаза є рідкою. 94917 10 Лікарський засіб повинен бути присутнім в композиції в насичуючій кількості. У цьому відношенні розуміють, що у випадку більшості розчинників для композиції, що зберігається при більш високій температурі, необхідні більш високі кількості лікарського засобу для насичення. У цьому відношенні вимога монофазності залишається важливою, однак насичення може бути визначене незалежно від того, чи виходить композиція за межі закону Фіка при нанесенні на мембрану, що тестується, таку як описана в прикладах, що додаються, або лише забезпечує потік на рівні або нижче за рівень, що прогнозується згідно із законом Фіка. Таким чином, під "насиченим" автори даного винаходу також мають на увазі практично насичений, де присутньо щонайменше 80% від тієї кількості лікарського засобу, яка необхідна для досягнення насичення. Переважно, ця кількість складає щонайменше 90%, а більш переважно - 95%. Переважно, при температурі використання композиція повинна бути настільки близька до насиченої, наскільки можливо, залишаючись при цьому монофазною. Також включені перенасичені розчини, однак ці розчини, загалом, менш переважні, оскільки вони, як правило, нестабільні і мають невеликий термін зберігання до того, як припинять бути монофазними. Переважно, присутня кількість лікарського засобу настільки близька до повного насичення, наскільки можливо, хоч багато які монофазні розчини є нестабільними при таких високих концентраціях. У таких випадках може бути ефективне додання засобів проти утворення центрів кристалізації, таких як описані нижче, а також може бути ефективним незначне зниження величини насичення до 80%, що розглядається як насичуюча кількість з метою даного винаходу. Перевага даного винаходу полягає в поєднанні високих ступенів насичення і використанні пропеленту. Як правило, пропелент являє собою високо летку рідину з низькою температурою кипіння, таку як CFC або HFA, а особливо HFA (гідрофторалкан), таку, що вона здатна видавити склад з розпилювального пристрою. Випаровування відбувається практично миттєво, а кипіння в ході перенесення від розпилювального пристрою до ділянки введення надає ефект, спричиняючи випаровування значної кількості розчинника, який є таким, як вказаний нижче, хоч, як правило, він являє собою етанол або ізопропіловий спирт. Таким чином, переважно, розчинник являє собою леткий розчинник, і, переважно, він є більш летким, ніж вода, і часто являє собою органічну речовину, а практично вибухова декомпресія пропеленту викликає дезорганізацію і втрату розчинника в результаті випаровування. Ця втрата може досягати 50% і навіть вище. Ефект втрати розчинника полягає в приведенні розчину, що залишається, до перенасичення. З цієї причини необхідні величини насичення щонайменше 80%, оскільки величини, які набагато нижчі за цей рівень, володіють тенденцією приводити до насичених розчинів, а не перенасичених 11 94917 розчинів, і при цьому спостерігається лише незначна перевага. При величині 80% і вище можна досягати ступінь перенасичення, що перевищує в 2,5 рази величину насичення, при супутній здатності викликати проникнення через роговий шар. Для більш низьких величин насичення необхідна більш висока втрата розчинника, перш ніж буде досягнуте перенасичення. 12 Фармацевтична речовина може являти собою будь-яку речовину, для якої бажане досягнення проникнення в шкіру і/або через неї і, як правило, такі речовини в даній заявці також називають "лікарськими засобами". Прийнятні лікарські засоби для використання згідно з даним винаходом включають в себе, але ними не обмежуються, речовини, які вказані в наступній таблиці, окремо або в поєднанні: Таблиця Вид лікарського засобу місцеві протисвербіжні засоби місцеві знеболюючі засоби антигістамінні засоби кортикостероїди кротамітон гідрохлорид доксепіну месульфен полідоканол аметокаїн (гідрохлорид в розчинах або кремах, основа в гелях або мазях) амілокаїн (гідрохлорид) бензокаїн букрикаїн (гідрохлорид) сульфат бутакаїну пікрат бутиламінобензоату цинхокаїн (основа, гідрохлорид або бензоат) гідрохлорид диметизокіну гідрохлорид диклокаїну етилхлорид лідокаїн лігнокаїн міртекаїн оксетазаїн (оксетакаїн) прилокаїн гідрохлорид пропанокаїну тетракаїн антазолін гідрохлорид хлорциклізину малеат диметиндину дифенгідрамін гістапіродин гідрохлорид ізотипендилу мепірамін малеат мепіраміну гідрохлорид толпропаміну гідрохлорид трипеленаміну гідрохлорид трипролідину дипропіонат алклометазону дипропіонат беклометазону валерат бетаметазону пропіонат клобетазолу бутират клобетазону дезоксиметазон валерат дифлукортолону флудроксикортид/флурандренолон ацетонід флуоцинолону гідрокортизон ацетат гідрокортизону бутират гідрокортизону 13 94917 14 Продовження таблиці композиції проти псоріазу для місцевого застосування композиції проти вугрів для місцевого застосування протибактеріальні засоби проти вугрів для місцевого застосування "дерматологічні лікарські засоби" ретиноїди і родинні композиції проти вугрів для місцевого застосування інші композиції проти вугрів для місцевого застосування калципотриол дьоготь дитранол 5-фторурацил циклоспорин фумарова кислота лонапален метотрексат метоксален саліцилова кислота такальцитол такролимус пімекролімус тазаротен азелаїнова кислота бензоїлпероксид дитіосаліцилова кислота мотретинід резорцин кліндаміцин еритроміцин бекаплермін (діабетичні виразки шкіри) бентокватум (запобігає алергічному контактному дерматиту, що викликається отруйним сумахом) гамоленова кислота гліколева кислота (пошкодження шкіри світловим випромінюванням) гідрохінон/мехінол (депігментуючі засоби) іхтамол келуамід (себорейний дерматит) сукцинат літію монобензон (витиліго) фосфат поліфлороглюцинолу (лікування ран і пов'язаних із свербежем захворювань шкіри) підолат натрію (зволожувач, використовують у вигляді крему/лосьйону при захворюваннях, пов'язаних з сухістю шкіри) сірка (помірний протигрибковий/антисептичний засіб) сірчистий кальцій (при вуграх, корості, себорейному дерматиті) сірчистий калій (вугри) міноксидил (зростання волосся) адапален ізотретиноїн поліпренова кислота третиноїн нікотинамід 15 94917 16 Продовження таблиці протибактеріальні засоби для місцевого амфоміцин застосування бацитрацин/бацитрацинцинк сульфат беканаміцину хлорамфенікол хлорхіналдол хлортетрациклін сульфат фраміцетину фусидова кислота халхінол мупіроцин мупіроцин сульфат неоміцину полімиксини (сульфат полімиксину В) сульфадіазин срібла (сульфадіазин) сульфаніламід сульфасомідин сульфатіазол натрію (сульфатіазол) протигрибкові засоби для місцевого за- бензоїлпероксид стосування аморолфін бензойна кислота біфоназол бромхлорсалициланілід буклозамід гідрохлорид бутенафіну гідрохлорид хлормідазолу хлорфенезин оламін циклопірокса клотримазол гідрохлорид кроконазолу еберконазол нітрат еконазолу фентиклор нітрат фентиконазолу флутримазол галопрогін кетоконазол мепатрицин нітрат міконазолу гідрохлорид нафтифіну натаміцин гідрохлорид нетиконазолу ністатин нітрат омоконазолу нітрат оксиконазолу піролнітрин нітрат сертаконазолу пропіонат натрію сулбентин нітрат сулконазолу нітрат сулконазолу тербінафін тіоконазол толциклат толнафтат триацетин ундеканоати/ундеканова кислота 17 94917 18 Продовження таблиці противірусні композиції 1-доконазол ацикловір бривудин едоксудин ібацитабін ідоксуридин ідоксуридин в диметилсульфоксиді іміхімод пенцикловір відарабін протипаразитні композиції бензилбензоат карбарил малатіон перметрин фенотрин композиції для дрібних порізів і садна цетримід колодіон сульфат магнію профлавін композиції, що впливають на кровообіг, гепариноїд для місцевого застосування трансдермальні лікарські засоби ібупрофен диклофенак гліцерилтринітрат оксибутинін нікотин етинілестрадіол + норелгестронін гризеофулвін гіосцин алфентаніл фентаніл ремифентаніл тестостерон естроген гідрохлорид метилфенідату преднізолон метилпреднізолон засоби від поту хлорид алюмінію бромід глікопіронію Інші прийнятні лікарські засоби включають нестероїдні протизапальні засоби (NSAID), засоби для лікування сонячного кератозу і капсаїцин, а також інші такі речовини, наприклад, ментол. Розуміють, що фармацевтична речовина може бути прийнятна для місцевого або системного введення. Як правило, під місцевим введенням мають на увазі яку-небудь ділянку, що піддається впливу на тілі, введення в яку композиції згідно з винаходом може бути ефективним. Високо леткий характер пропеленту звичайно обмежує таке введення в непошкоджену шкіру, в тому числі при ударах і синцях, однак винахід також включає, в менш переважному аспекті, введення композицій на будьяку зовнішню оболонку і в ділянки пошкоджень або ран. Композиції згідно з винаходом здатні формувати плівку при місцевому введенні, як правило, на шкірі. Зокрема, велика частина компонента пропеленту в композиції звичайно практично відразу випаровується, тим самим концентруючи залишок композиції. Створюючий плівку компонент може бути таким, який формує плівку практично за відсутності пропеленту або, більш переважно, після випаровування частини розчинника. Створюючий плівку компонент може відповідно являти собою полімер, затверджений для місцевого введення, такий як, наприклад, полівінілпіролідон (PVP) або полівініловий спирт (PVA). Не обмежуючись теорією, передбачають, що утворення плівки служить для закупорки шкіри і сприяння утриманню в шкірі води. Це володіє тією перевагою, що вода в шкірі може продовжувати взаємодіяти з лікарським засобом після випаровування розчинників, тим самим продовжуючи проникнення лікарського засобу. Таким чином, переважним є створюючий плівку засіб, здатний 19 формувати гідрогель. У цьому відношенні переважні PVP і PVA. Інші прийнятні створюючі плівку засоби включають: акрилові полімери або співполімери, метакрилатні полімери і співполімери, полі(вінілацетат), полімери і співполімери на основі целюлози. Як правило, утворюючий плівку засіб також виконує роль засобу проти утворення центрів кристалізації по мірі того, як композиція стає більш концентрованою після її розпилення. Однак може бути бажаним подальше інгібування утворення центрів кристалізації в лікарському засобі, де в цьому випадку з цією метою до композиції можна додавати додатковий компонент, завжди при умові, що композиція є монофазною і насиченою лікарським засобом при умовах використання. Прийнятні засоби проти утворення центрів кристалізації добре відомі в даній галузі і можуть включати PVA, якщо як створюючий плівку засіб використовують PVP. Інші прийнятні засоби проти утворення центрів кристалізації включають метилцелюлозу, етилцелюлозу, гідроксіалкілцелюлозу, наприклад, гідроксипропілметилцелюлозу і гідроксипропілцелюлозу, складні гликолеві ефіри, поліакрилову кислоту і їх похідні. Також ефективним може бути додання пластифікаторів до композиції, якщо отримувана плівка є менш гнучкою, ніж бажана. Пластифікатори добре відомі в даній галузі і включають воду, гліцерин, олеїнову кислоту, лимонну кислоту, складні фосфатні ефіри, складні ефіри жирних кислот, похідні гліколю, вуглеводні і похідні вуглеводнів, складні поліефіри адипінової кислоти/бутандіолу, епоксидовані соєві масла, діетилфталат, дибутилфталат, складний ефір лимонної кислоти, такий як триетилцитрат і т. п., касторова олія, триацетин і хлоровані парафіни. У рамках даної заявки компоненти, відмінні від лікарського засобу, розчинника, пропеленту і утворюючого плівку засобу, також називаються ексципієнтами. Розуміють, що композиція повинна бути насичена лікарським засобом і повинна бути монофазною в умовах використання. У цьому відношенні ці вимоги належать до композиції безпосередньо перед розпиленням, наприклад, коли вона знаходиться в аерозольному балоні. Авторами даного винаходу було виявлено, що дуже важливо, щоб лікарський засіб в композиції був присутнім в насичуючих концентраціях в момент використання і щоб композиція була монофазною. Особливо несподівано, що композиції, які містять різні кількості всіх однакових компонентів, але де лікарський засіб присутній в більш високій, хоч і не насичуючій концентрації, володіють значно гіршими робочими характеристиками, ніж композиції з більш низькою, але насичуючою концентрацією. Як описано вище, пропелент може являти собою HFA. Звичайно HFA відіграє більш значну роль, ніж просто будучи нейтральним і інертним розріджувачем, і, як правило, переважно діє як співрозчинник, хоч і будучи недостатнім співрозчинником. У цілях зручності також розуміють, що пропелент звичайно додають останнім. Таким чи 94917 20 ном, як показано в прикладах, що додаються, якщо, наприклад, як основний розчинник використовують етанол і кінцева концентрація етанолу становить 10% відносно кінцевої композиції, то PVP як утворюючий плівку засіб можна додавати тільки в кінцевій концентрації, що не перевищує приблизно 2%, при використанні такого лікарського засобу, як дипропіонат беклометазону (ВDP). У такій композиції HFA становить приблизно 87-88% композиції. Однак якщо кількість HFA, яка додається точно до такої ж попередньої суміші, є такою, що кінцева кількість етанолу становить 20%, а не 10%, то отримувана композиція є ненасиченою відносно BDP. Розуміють, що якщо в даній заявці вказують HFA, то це включає посилання на будь-який прийнятний пропелент, поки не вказано інакше. Також розуміють, що в деяких випадках HFA може служити як антирозчинник таким чином, що, наприклад, при доданні до насиченого етанолового розчину лікарського засобу HFA може викликати осадження, і такі властивості HFA корисно враховувати при отриманні кінцевого насиченого розчину. Введення певних кількостей 10% і 20% композицій таким чином, щоб вводилася однакова кількість BDP, несподівано приводить до різних кривих поглинання. Неповністю насичена 20% композиція етанолу певний час виявляє значну відповідність закону Фіка перед швидким досягненням плато. Ймовірно, HFA дійсно випаровується миттєво, а етанол випаровується щонайменше доти, поки розчин не стане насиченим, після чого потік повністю є прогнозованим законом Фіка. Етанол продовжує випаровуватися, чому, можливо, певною мірою перешкоджає PVP, і поки залишається яканебудь кількість етанолу, BDP, що знаходиться там, є насиченим, однак після випаровування етанолу взагалі не присутній в розчині, що є моментом, де потік виходить на плато в фігурах, що додаються, де плато вказує на відсутність подальшого всмоктування/проникнення через мембрану. Для насиченої композиції етанолу 20% спостерігають результати, перевершуючі результати, які спрогнозовані згідно із законом Фіка, тобто де термодинамічна активність дорівнює 1, і представлені для того ж лікарського засобу, розчиненого в нелеткому інертному розчиннику, наприклад, поліетиленгліколі, і де для композиції продовжують спостерігати вивільнення протягом періоду часу, який значно перевищує період, що спостерігається для неповністю насиченої композиції. Це не може бути віднесене за рахунок початкового отримання В DP в етанолі і PVP в цьому випадку, оскільки єдина зміна полягає в кінцевій кількості HFA, що додається, а всі інші параметри залишаються такими ж. Необхідно, щоб після додання всіх компонентів композиції, в тому числі пропеленту, кількість лікарського засобу в композиції була насичуючою кількістю. Не важливо, якщо попередня суміш, яку тут використовують для позначення композиції згідно з винаходом з відсутністю пропеленту, є насиченою, неповністю насиченою або якщо в ній 21 перед доданням пропеленту навіть присутній нерозчинений лікарський засіб при умові, що кінцева композиція є насиченою відносно лікарського засобу і що композиція є монофазною. Як правило, прийнятні розчинники можуть бути вибрані фахівцями в даній галузі, і їх вибирають відповідно до вибраного лікарського засобу. Звичайно прийнятні розчинники включають: воду, циклометикон, бензиловий спирт, пропіленгліколь, поліетиленгліколь, пропіленкарбонат, етанол, диметилсульфоксид, гліцерин, ізопропіловий спирт, ізопропілміристат і олеїнову кислоту. Особливо переважний етанол, оскільки він здатний розчиняти терапевтично ефективні кількості більшості лікарських засобів, прийнятних для місцевого введення, і особливою перевагою даного винаходу є те, що для будь-якого лікарського засобу, що розглядається, необхідно використовувати значно менші кількості етанолу в порівнянні з попередньою галуззю. Наприклад, це виявляється в перевазі зниженого подразнення. Загальна кількість розчинника в композиції не особливо важлива для винаходу. Однак етанол і ІРА можуть бути присутніми в кількостях приблизно аж до 40%, тоді як у випадку використання як пропеленту HFA кількість бензилового спирту обмежена максимальною величиною приблизно 2,5%. Значення рН композиції можна змінювати за бажанням, наприклад, для сприяння стабільності лікарського засобу. У цьому відношенні було відкрито, що у випадку BMV (валерату бетаметазону) при використанні етанолу як розчинника є ефективним знижувати рН до величини нижче 4, тоді як при використанні ІРА зміна рН не потрібна. Композиції згідно з винаходом також можуть містити пластифікатори з метою сповільнення вивільнення лікарського засобу. Зокрема, для цієї мети придатні пластифікатори, які не випаровуються швидко, наприклад, полімери, в тому числі PEG. Було показано, що для контрольованого вивільнення лікарського засобу ефективним є поєднання еудрагіту і PVP. Несподівано, пластифікатори також можуть служити для сповільнення вивільнення лікарського засобу з плівки, при цьому як і раніше забезпечуючи швидкості дифузії, що перевищують швидкості, які спрогнозовані згідно із законом Фіка для насиченого розчину лікарського засобу. Також цей ефект може приводити до більш тривалого періоду, який передує остаточному зрівнюванню загального вивільнення через мембрану з таким для насиченого розчину, що підкоряється закону Фіка. Композиції згідно з винаходом прийнятні, наприклад, для введення у вигляді аерозолів або у вигляді розчинів. Як правило, при високій леткості пропеленту необхідно, щоб композицію до використання зберігали в герметизованому вигляді, наприклад, за допомогою простого, керованого вручну пневмопристрою. Особливо ефективними пристроями для доставки доз є аерозольні балони, а композиція, наприклад, може бути розпилена або доставлена за допомогою трубки. Після доставки композиція виявляє тенденцію до утворення плівки, і кількість утворюючого плівку засобу, а також інших ексципієнтів можна змінювати для 94917 22 визначення того, чи є отримувана плівка вільною або жорсткою і чи може плівка переміщатися перед застиганням або вона застигає відразу. Ці і інші проміжні параметри можна приймати в залежності від обставин або за бажанням. Наприклад, впливаючи на властивості композиції, впливаючу дозу можна змінювати від єдиної порції розчину, який формує густий пластир, до дрібнодисперсних аерозольних крапель, що покривають більш велику площу поверхні. Додатково перевага даного винаходу полягає в тому, що композиції згідно з винаходом можна безпечно отримувати без необхідності використання горючих компонентів, тим самим знижуючи витрати, пов'язані зі спеціальним обладнанням. Інші переваги включають збільшення концентрації в шкірі речовин, що вводяться спільно, які підвипгують проникність, що, таким чином, послаблює можливе подразнення/запалення, а також полягають в контролюванні швидкості вивільнення лікарського засобу. Короткий опис креслень На фігурі 1 представлені дані по розчинності для BDP разом з 10% EtOH; На фігурі 2 представлені розчини BDP, що містять 20% EtOH; На фігурі 3 представлені результати розчинності для BMV в 10% EtOH; На фігурі 4 представлена дифузія BDP через синтетичну мембрану після нанесення множини доз насиченого спрею 10% EtOH BDP MDA; На фігурі 5 представлене безпосереднє порівняння BDP, що вивільняється з спрею 10% EtOH через си тгетичну мембрану, і комерційного крему BDP; На фігурі 6 представлене порівняння вивільнення BDP через синтетичну мембрану з двох MDA з різним вмістом етанолу (середнє значення ± стандартне відхилення, n=5); На фігурі 7 представлене порівняння вивільнення BMV зі спрею 10% EtOH BMV і крему BMV, що продається, з використанням синтетичної мембрани; На фігурі 8 представлене порівняння спрею 10% EtOH BMV і продукту, що продається, у вигляді піни BMV; На фігурі 9 представлене порівняння спрею PVA:PVP MDA 10% EtOH і насиченого лікарським засобом розчину PEG; На фігурі 10 представлене порівняння неповністю насичених, насичених і перенасичених композицій BDP для місцевого застосування; На фігурі 11 представлене порівняння насичених спреїв BDP MDA для місцевого застосування, які містять PVA і PVP в різних співвідношеннях, з нелеткою насиченою системою PEG і системою 10% EtOH без PEG; На фігурі 12 представлений трифазний графік для композиції BMV при різних композиціях ексципієнта; На фігурі 13 представлена середня загальна кількість BMV, яка вивільняється на одиницю площі; 23 94917 На фігурі 13а представлений початковий період вивільнення, відображеного на фігурі 13, а також градієнти, що досягаються в перші 0,8 години; На фігурі 14 представлений трифазний графік для 2% саліцилової кислоти при різних композиціях ексципієнта; На фігурі 15 представлена середня загальна кількість BDP, що вивільняється на одиницю площі 2 (мкг/см ) протягом t=0,25-5 годин з трьох нових композицій спрею, які містять полівінілпіролідон, коповідон, а також еудрагіт і PVP, в порівнянні з комерційною речовиною для порівняння, дипрозоном; На фігурі 16 представлений трифазний графік для бензоїлпероксиду при різних композиціях ексципієнта; На фігурі 17 представлений ефект на площу плівки, що надається зміною відстані композиції від фільтрувального паперу; 24 На фігурі 18 представлений ефект на площу плівки, що надається збільшенням числа впливів композиції; і На фігурі 19 представлена середня загальна 2 кількість BMV на одиницю площі (мкг/см ), проникаючого через роговий шар протягом t=0,25-7 годин з нової композиції спрею (MDA) в порівнянні з гелем (гель BMV), що містить схожі ексципієнти, за винятком додання гідрофторалканового пропеленту. Далі винахід додатково проілюстрований відносно наступних необмежувальних прикладів. ПРИКЛАДИ Речовини і способи: У наступних нижче прикладах були використані наступні речовини. Речовини: Таблиця Речовини Джерело Rathburn, Germany BDH Laboratory Supplies, UK Бетноват® (крем з валерату бетаметазону), 0,01% мас/мас. GSK,UK моногідрат дипропіонату бетаметазону ВР, тонкодисперсний Pharmaceutical Development Europe валерат бетаметазону ВР, тонкодисперсний ступінь очищення >99% Symbiotec, India беттамусс® (піна з валерату бетаметазону), 0,01% мас/мас. Celltech, UK деіонізована вода домашній водопровідний кран поліетиленгліколь 400 BDH Laboratory Supplies, UK етанол, 99,0-100,0% об./об. BDH Laboratory Supplies, UK флакони HPLC 2 мл і пробки VWR,UK металеві балони AstraZeneca, UK клапани для металевих балонів Valois, France парафільм American National Can, USA балони PET AstraZeneca, UK клапани для балонів PET Valois, France пластмасові шприци Plastipak Becton Dickenson, UK полівінілпіролідон K30, молекулярна маса 360000 Fluka, Switzerland гідролізований полівініловий спирт 40%, молекулярна маса 72000 Polysciences Inc. USA діалізна трубка з відновленого ацетату целюлози (затримувана мо- Medicell International, UK лекулярна маса 12-14000 дальтон) солкан® 134а (HFA) Solvay, UK. Ацетонітрил, категорія HPLC Пристрій автоматична піпетка 717 Plus реєструючий пристрій з фотодіодною матрицею 996 колонка для HPLC Асе 5 С18 150 мм × 4 мкм аналітичні ваги аналітичні ваги АТ200 фільтрувальний пристрій комірки Франца піпетка Gilson керована вручну лабораторна установка, тип 2016 нагрівальна плита магнітні поршневі елементи 13 мм, PTFE колонка для HPLC Novapak® С18 150 мм × 4 мкм плита для змішування, 15 точок мірні флакони і склянки нагрівний і перемішуючий пристрій для водяної бані Джерело Waters, UK. Waters, UK. Hichrom Limited, UK Sartorious, Germany Mettler Toledo, UK Sartorious, Germany Medpharm, UK Pipetman, France Pamasol Willi Mader AG, Switzerland Fisons, UK Cowie Technology, UK Waters, Ireland H+P Labortechnik AG, Germany Fisher, UK Grant Instruments, UK 25 94917 Способи: Дослідження розчинності: Дослідження розчинності проводили в прозорих балонах PET. У балон вміщували стержні мішалок, і визначали масу тари для балона на аналітичних вагах. У флакони додавали дипропіонат беклометазону (BDP) або валерат беклометазону (BMV), полівінілпіролідон (PVP) і пластифікатор (наприклад, поліетиленгліколь (PEG), якщо необхідно). З використанням піпетки Gilson додавали 10% мас. або 20% мас. етанолу (ЕtOН). На балони вміщували кришки і закупорювали обтиском. Розчини залишали перемішуватися протягом ночі. На наступну добу додавали HFA і спостерігали за прозорістю розчину. Розчини залишали перемішуватися або витримуватися протягом декількох діб по мірі необхідності для перевірки підвищеної прозорості або осадження. Результати наносили на трифазний графік для знаходження межі для насичених розчинів. У подальших експериментах використовували тільки насичені розчини. Всі проценти основані на розрахунках мас/мас. Дослідження вивільнення: Експерименти по вивільненню проводили у вертикальних комірках Франца при середньому 3 об'ємі 10,8 см . Для моделювання синтетичної мембрани використовували діалізну трубку з відновленого ацетату целюлози, що просочується деіонізованою Н2О протягом однієї години при 70°С, а потім що промивається деіонізованою Н2О для видалення будь-яких домішок. Після цього мембрану обрізали ножицями для відповідності коміркам Франца і вміщували в комірку Франца з розташованою в нижній частині магнітною мішалкою. Верхню частину комірки розміщували над мембраною, і клітку повністю збирали, обертаючи парафільмом навколо двох секцій для забезпечення відсутності витоків. Потім комірку перевертали, відразу наповнюючи ацетонітрилом Колонка Температура колонки Рухома фаза Об'ємна швидкість потоку Об'єм, що вводиться довжина хвилі УФ час роботи 26 (ACN):H2O 70:30, і вміщували в попередньо нагріту водяну баню при 37°С з зануреною у воду плитою для змішування. Цю систему залишали на півгодини для досягнення стану рівноваги. Для забезпечення відсутності забруднення комірок початковий момент часу встановлювали до будь-якого нанесення композицій. Інші моменти часу становили 15 хвилин, 30 хвилин, 45 хвилин, 60 хвилин, 90 хвилин, 2 години, 3 години і 4 години. Зразки об'ємом 1 мл витягували з відділення комірки для зразків, вміщували безпосередньо у флакон для HPLC і заміняли за допомогою 1 мл колекторної рідини, яку утримували у водяній бані при тій же температурі. Композиції отримували в алюмінієвих балонах і закупорювали дозуючою кришкою (що містить занурену трубку), як описано в дослідженнях розчинності. З балонів розпилювали десять доз, витрачаючи на підготовку наконечника для належного нанесення. Потім балон зважували. На комірку наносили відповідну кількість доз, і балон повторно зважували для перевірки виділеної кількості композиції. Для тестування кожної композиції використовували п'ять комірок Франца. Всі комірки Франца в дослідженні залишали незакупореними. У випадку кремів, що продаються, розбирали пластмасовий шприц 5 мл і заповнювали кремом. У кожну комірку наносили один мл крему, а потім один мл крему зважували для обчислення процента нанесеного BDP. У випадку піни BMV балон зважували до і після нанесення в комірку Франца, а для виділення піни в комірку наконечник стискали протягом приблизно однієї секунди. Відновлення лікарського засобу: Зразки, що витягуються з комірок Франца, аналізували високоефективною рідинною хроматографією (HPLC). Умови HPLC для BDP були наступними: колонка Novapak® HPLC С18 150 мм × 4 мкм температура навколишнього середовища 70:30 ACN:H2O 1,0 мл/хвилина 100 мкл 254 нм 6 хвилин Умови HPLC для BMV були наступними: Колонка Температура колонки Рухома фаза Об'ємна швидкість потоку Об'єм, що вводиться довжина хвилі УФ час роботи колонка Асе 5 HPLC С18 150 мм × 4 мкм температура навколишнього середовища 70:30 ACN:H2O 1,0 мл/хвилина 10 мкл 239 нм 6 хвилин Обидва способи перевіряли на предмет незмінності і точності. Результати обчислювали порівнянням площі піка для зразка (для BDP) або висоти піка для зразка (для BMV) з калібрувальною кривою y=mx+b з серій з п'ятьма еталонними зразками. Для обліку зразків об'ємом один мл, що від бираються з колекторної камери, використовували поправковий коефіцієнт. Будували графік залежності загальних кількостей лікарського засобу в колекторній камері від часу, і з кута нахилу кривої обчислювали величину потоку, J. 27 94917 ПРИКЛАД 1: Отримання композицій розчину BDP, 10% EtOH, HFA: На фігурі 1 представлена діаграма стану потрійної системи, що відображає зміни фаз для композицій розчину дозованого аерозолю (MDA) BDP, що містять 10% ЕtOН. Максимальна кількість BDP, що розчиняється, ніколи не перевищує приблизно 1%, і ця кількість швидко знижується по мірі додання більше 2% PVP. ПРИКЛАД 2: Отримання композицій розчину BDP, 20% EtOH, HFA: На фігурі 2 представлена діаграма стану потрійної системи, що відображає зміни фаз для композицій розчину дозованого аерозолю (MDA) BDP, що містять 20% EtOH. Максимальна розчинність для цієї системи становить приблизно 2,2% BDP аж до 18% PVP. Більш високі кількості PVP не були досліджені, оскільки додання великих кількостей полімеру збільшувало в'язкість до такої міри, що доза композиції не могла бути ефективно нанесена. Подвоєння процента EtOH в системі більш ніж в два ра 28 рази підвищувало розчинність BDP, що означає складний взаємозв'язок між компонентами композиції. ПРИКЛАД 3: Отримання композицій розчину BMV, 10% EtOH, HFA: На фігурі 3 представлена діаграма стану потрійної системи, що відображає зміни фаз для композицій розчину дозованого аерозолю (MDA) BDP, що містять 20% ЕtOН. Ці результати схожі з BDP в 10% EtOH, де лікарський засіб стає нерозчинним при приблизно 3% PVP. Крім того, ймовірно, що обидві системи володіють максимальною розчинністю при 1-1,2% лікарського засобу. ПРИКЛАД 4: Розчинність BDP в розчині 10% EtOH, PVP, HFA разом з водою, що додається як пластифікатор: Була протестована сумісність води з розчинами BDP, EtOH, PVP, HFA, a результати представлені в таблиці 2. Для всіх компонентів, тобто включаючи ЕtOН, всі величини являють собою % мас/мас. Таблиця 2 Сумісність 10% ЕtOН, BDP, HFA, PVP і води в композиції дозованого аерозолю (MDA) Компоненти PVP BDP EtOH Н2О HFA Результат Композиція 1 (%) 1,1 0,3 10,5 1,3 86,8 розчинний Композиція 2 (%) 99,5 0,5 розчинний Розчинність компонентів в суміші етанол/HFA визначали візуально. Як детально указано в таблиці 2, в композиціях MDA розчинялося аж до 0,9% води, однак композиція, що містила 1,3% води, не приводила до отримання однофазної системи. ПРИКЛАД 5: Дифузія BDP з розчину 10% EtOH, PVP, HFA: Склад композиції 10% EtOH, BDP, HFA, PVP MDA представлений в таблиці 3: Таблиця 3 Склад композиції 10% EtOH, BDP, HFA, PVP Ексципієнт PVP BDP EtOH HFA Композиція 2,46% 0,09% 9,83% 87,62% Опис 2,7% 0,1% 97,2% де "композиція" являє собою дійсний процентний вміст ексципієнтів в балоні, а "опис" використовують для знаходження ступеня насичення, проілюстрованого на фігурі 1. Цю формулу Композиція 3 (%) 1,1 0,1 10,6 0,2 88,0 розчинний Композиція 4 (%) 9,3 0,9 89,8 розчинний використовували для перетворення експериментальних результатів, представлених на фігурі 4. На фігурі 4 представлена дифузія BDP через синтетичну мембрану після нанесення множини доз насиченого спрею 10% EtOH BDP MDA (середнє значення ± стандартне відхилення, n=5). Загальна сукупна маса лікарського засобу на 2 см , що вивільняється з композицій спреїв, через 4 години є приблизно пропорційною числу доз: 5, 10, 20 і 30 доз приводили до середньої сукупної маси 55,7, 95,7, 195,6 і 364,3 мкг/см , відповідно. У кожний момент часу після 60 хвилин всі представлені на фігурі 4 концентрації лікарського засобу значно відрізнялися один від одного. Ці результати показують, що загальна кількість BDP, що вивільняється з композиції, залежить від кількості доз, тобто кількості композиції, що наноситься на мембрану. Однак на профілі вивільненк я протягом перших декількох моментів часу величина потоку для спреїв 20 і 30 була дуже схожою, що вказує на те, що швидкість вивільнення для цих спреїв не залежить від кількості композиції, що наноситься. Нанесення більш високої кількості спреїв тільки збільшує час, протягом якого відбувається стаціонарна дифузія, що полегшує вимірювання швидкості дифузії в стані рівноваги. 29 94917 ПРИКЛАД 6: Порівняння дифузії BDP з розчину 10% EtOH, HFA і еквівалентного комерційного крему BDP: Склад композиції 10% EtOH, BDP, HFA, PVP представлений в таблиці 4: Таблиця 4 Склад композиції 10% EtOH, BDP, HFA, PVP Ексципієнт PVP BDP EtOH HFA Композиція 2,46% 0,09% 9,83% 87,62% Опис 2,7% 0,1% 97,2% де "композиція" являє собою дійсний процентний вміст ексципієнтів в балоні, а "опис" використовують для знаходження ступеня насичення, проілюстрованого на фігурі 1. На фігурі 5 представлене порівняння вивільнення BDP з спрею 10% EtOH BDP MDA і крему, що продається, де при порівнянні використовують синтетичну мембрану (середнє значення ± стандартне відхилення, n=5). 30 Для досягнення в комірці Франца концентрації, схожої з одним мл крему BDP, були необхідні п'ять доз спрею. Середня кількість BDP в донорській комірці становила 210 мкг для спрею і 222 мкг для крему. У кожний момент часу, що розглядається, кількість лікарського засобу, що вивільняється спреєм через мембрану, була значно вища в порівнянні з кремом (р0,05, ANOVA) концентрації BDP, що вивільняється з композиції, яка містить 10% EtOH, в порівнянні з композицією, що містить 20% EtOH. Це вказує на те, що розчинність лікарського засобу в носії при насиченні не надає явного ефекту на величину потоку з композиції цього типу. Опис 4,2% 2,3% 93,5% ПРИКЛАД 8: Вивільнення BMV з розчину HFA, EtOH, PVP в порівнянні з двома комерційними продуктами: Спрей 10% EtOH BMV (таблиця 7) порівнювали з двома продуктами, що продаються, що містять BMV: кремом і піною. Для того щоб порівнятися з цими двома різними композиціями, що продаються, була потрібна різна кількість доз одного і того ж спрею. Композиція, що використовується для обох порівнянь, представлена в таблиці 7, де "композиція" являє собою дійсний процентний вміст ексципієнтів в балоні, а "опис" використовують для знаходження ступеня насичення, проілюстрованого на фігурі 3. 31 94917 32 Таблиця 7 Склад композиції 10% EtOH, BMV, HFA, РУР Ексципiєнт Композиція 2,40% 0,10% 9,26% 88,24% PVP BMV EtOH HFA Для порівняння з кремом BMV, що продається, були необхідні двадцять доз спрею; для порівняння з піною BMV, що продається, були потрібні п'ять доз. На фігурі 7 представлене порівняння вивільнення BMV з спрею 10% EtOH BMV і крему BMV, що продається, з використанням синтетичної мембрани (середнє значення ± стандартне відхилення, n=5). Середня кількість BMV в спреї, яка наноситься в комірку Франца, становила 965 мкг, а середня кількість BMV в кремі становила 93 8 мкг. У всі представлені на фігурі 7 моменти часу спрей HFA вивільняв через синтетичну мембрану значно більш високу (р4 годин для нелеткої насиченої системи, 4 години - для системи 10% PEG, 3 години - для системи 5% PEG і тільки 2 години - для MDA без пластифікатора (фігура 11). ПРИКЛАДИ 12-20 РЕЧОВИНИ І СПОСОБИ У прикладах 12-20 було використане наступне. Речовини: Речовини ацетонітрил, категорія HPLC деіонізована вода моногідрат дипропіонату бетаметазону ВР, тонкодисперсний валерат бетаметазону ВР, тонкодисперсний, ступінь очищення >99% полівінілпіролідон K90 (Plasdone®K90), категорія USP співполімер метакрилату амонію (еудрагіт RSPO), категорії Ph. Eur. і NF коповідон K-25-30 (Plasdone®S-630), категорії USP і Ph. Eur. ізопропіловий спирт етанол, 99,0-100,0% об./об. флакони для HPLC 2 мл і кришки металеві балони клапани для металевих балонів парафільм балони Schott дозуючі клапани пластмасові шприци Plastipak соляна кислота діалізна трубка з відновленого ацетату целюлози (затримувана молекулярна маса 12-14000 дальтон) гідрофторалкан (HFA) Solkane® 134а Brij 98 Способи Визначення перенасиченої системи Для підтримки постійного співвідношення полімеру і лікарського засобу і, таким чином, відособлення ефектів насичення лікарським засобом співвідношення коповідону (засоби проти утворення центрів кристалізації) і BMV встановлювали на рівні 2:1, тоді як процентний вміст HFA змінювався. Отримували серії з трьох композицій (таблиця 14), відповідних представленій на фігурі 12 з'єднуючій лінії, оцінювали на предмет осадження і, 36 Джерело Rathburn, Germany BDH Laboratory Supplies, UK домашній водопровідний кран Pharmaceutical Development Europe Symbiotec, India ISP, Switzerland Degussa, Germany ISP, Switzerland Fisher, UK BDH Laboratory Supplies, UK VWR,UK AstraZeneca, UK Valois, France American National Can, USA AstraZeneca, UK Valois, France Becton Dickinson, UK Sigma, UK Medicell International, UK Solvay, UK Sigma, UK якщо вони були монофазними, готували до дослідження вивільнення. На фігурі 12, що додається, представлений трифазний графік для композиції BMV при різних композиціях ексципієнта. Межа розділу фаз показана між точками "розчинний" і "осаджений". З'єднуюча лінія (яка володіє високим нахилом і починається в нижній лівій частині) вказує, де композикомпозиції мають належну концентрацію коповідон: BMV, але різні стани насичення. 37 94917 38 Таблиця 14 Склад композицій BMV, які використовуються в дослідженні вивільнення. Фактичні величини відображають маси компонентів, зважені в композиції, тоді як теоретичні величини відображають теоретичне співвідношення, призначене для нанесення на трифазний графік Композиція 1,00%BMV 0,50%BMV 0,13%BMV Фактичний % в S-630 коповідон BMV 2,000 1,000 1,000 0,500 0,025 0,013 композиціях етанол HFA 10,000 87,000 10,000 88,500 10,000 89,963 Також отримували насичений розчин BMV в етанолі за допомогою додання надлишку BMV в 100% етанол. Будь-який надлишок лікарського засобу відфільтровувати через шприцевий фільтр 0,2 мкм, а отримуваний фільтрат використовували як насичений розчин BMV в етанолі. Експерименти по вивільненню проводили у вертикальних комірках Франца при середньому об'ємі колекторного відділення приблизно 11 мл. Для моделювання синтетичної мембрани використовували діалізну трубку з відновленого ацетату целюлози, що просочується деіонізованою Н2О протягом 1 години при 70°С, а потім промивається деіонізованою Н2О для видалення будь-яких домішок. Після цього мембрану обрізали ножицями для відповідності коміркам Франца і вміщували між донорською і колекторною секціями комірки разом з розташованою в колекторній секції магнітною мішалкою PTFE. Комірку закріпляли у вигляді єдиної структури, обертаючи парафільмом навколо двох секцій для забезпечення відсутності витоків. Потім комірку перевертали, відразу наповнюючи 20% етанолом, 2% Brij 98 в забуференому фосфатом сольовому розчині (PBS), і вміщували в попередньо нагріту водяну баню при 32°С з зануреною у воду плитою для змішування. Цю систему залишали приблизно на 30 хвилин для досягнення стану рівноваги. Для забезпечення відсутності забруднення комірок момент часу t=0 встановлювали до будь-якого нанесення композицій. Зразки об'ємом 0,5 мл витягували з відділення комірки для зразків, безпосередньо аналізували з використанням HPLC і заміняли за допомогою 0,5 мл Теоретичний % (потрійна фаза) S-630 коповідон BMV HFA 2,222 1,111 96,667 1,111 0,556 98,333 0,028 0,014 99,958 колекторної рідини, яку попередньо утримували при тій же температурі. Дозовані композиції' аерозолю отримували в покритих PET скляних балонах і закупорювали з використанням дозуючих клапанів (що містять занурену трубку). З кожного балона розпилювали десять доз, витрачаючи на підготовку наконечника для належного нанесення. Потім балон зважували. У донорське відділення кожної комірки наносили п'ятдесят доз, і балон повторно зважували для визначення виділеної кількості композиції. Отримували насичений розчин етанолу і вміщували 1 мл в донорське відділення комірок Франца. Всі комірки Франца в дослідженні залишали незакупореними. Дослідження стабільності лікарського засобу Етанол підкислювали доданням по краплях соляної кислоти (НСl, 1 М) до досягнення рН приблизно 3,5. Композиції отримували послідовним відважуванням BMV з подальшим доданням в кожний балон ексципієнтів і етанолу. Балони струшували протягом 16 годин перед доданням HFA (таблиця 15). Композиції зберігали при 25°С, а зразки витягували в тижні t=0 і t=4 з використанням пристрою власної розробки. Концентрацію лікарського засобу в кожній композиції оцінювали екстракцією в етанол перед аналізом за допомогою HPLC. Для обчислення відносного % лікарського засобу в композиціях концентрацію лікарського засобу порівнювали з теоретичною концентрацією, що доставляється гомогенною композицією. Таблиця 15 Склади композицій для оцінки стабільності дозованих композицій аерозолю. BMV - валерат бетаметазону, ІРА - ізопропіловий спирт, HFA Композиція BMV разом з етанолом BMV разом з ІРА BMV разом з підкисленим етанолом BMV 0,05% 0,05% 0,05% Побудова фазової діаграми для BMV Композиції отримували послідовним відважуванням лікарського засобу з подальшим доданням інших ексципієнтів в покритий PET скляний балон ємністю 10 мл. Приєднували стержень магнітної мішалки, і закупорювали композиції з використанням клапана 100 мкл. Забезпечували струшування композицій протягом приблизно 16 годин при кім ІРА 10,00% Етанол рН 3,5 Коповідон S-630 10,00% 3,00% 10,00% 3,00% HFA 89,95% 86,96% 86,95% натній температурі перед доданням HFA, а потім струшували протягом додаткових 8 годин перед візуальною оцінкою розчинності. Ефект полімеру на швидкість вивільнення дипропіонату бетаметазону Композиції отримували послідовним відважуванням дипропіонату бетаметазону (BMDP), ексципієнта(ів) і етанолу в покритий PET скляний балон ємністю 10 мл. У кожний балон додавали 39 94917 покритий PTFE магнітний поршневий пристрій і герметично запечатували обтискаючим поверхневим клапаном. Забезпечували гідратацію BMDP і ексципієнта в етанолі при інтенсивному струшуванні на настільному пристрої для струшування 40 при кімнатній температурі протягом приблизно 12 годин. Після цього додавали необхідну кількість HFA, і залишали композиції струшуватися протягом додаткового 1 години (таблиця 16). Таблиця 16 Склад композицій, які одержуються для оцінки ефекту виду полімеру на швидкість вивільнення дипропіонату бетаметазону з перенасиченої композиції Композиція Спрей X Спрей Υ Спрей Ζ BMDP 0,050 0,050 0,050 PVPK90 2,208 1,434 % Ексципієнта/активної речовини Коповідон S-630 Еудрагіт RSPO 2,304 Комерційний продукт, вибраний як речовина для порівняння (контролю) в дослідженнях вивільнення, являв собою крем Diprosone®, (0,064% мас/мас, еквівалентно 0,05% мас/мас, бетаметазону). Колекторну рідину отримували розчиненням певної кількості Brij 98 в PBS з подальшим доданням етанолу. Остаточний склад колекторної рідина являв собою 2% Brij 98, 78% PBS і 20% етанол. Синтетичну мембрану (мембрану з відновленого ацетату целюлози з затримуваною молекулярною масою 12-140000 дальтон) вміщували між донорським і колекторним відділеннями комірки Франца. Використовували відкалібровані окремо комірки Франца, де кожна комірка володіла середньою 2 площею поверхні і об'ємом приблизно 2 см і 11 мл, відповідно. Перед використанням мембрану нагрівали протягом 1 години до 60°С в деіонізованій воді і промивали деіонізованою водою перед вміщенням в комірку Франца. Комірки Франца заповнювали колекторною рідиною і безперервно перемішували з використанням покритих PTFE магнітних поршневих елементів, що приводяться в дію магнітною плитою для змішування, і підтримували при 32°С. У донорське відділення наносили необхідну кількість композиції (дозованого аерозолю або контрольної речовини), як описано. Після нанесення композицій колекторну рідину (500 мкл) витягували з відділення для зразка в кожний момент часу для відбору зразків ι і аналізували за допомогою HPLC. Після витягання кожного зразка на його місце повертали однаковий об'єм попередньо нагрітої (32°С) колекторної рідини. Моменти часу, що визначаються, становили 0,25, 0,5, 0,75, 1,1,25, 1,5, 1,75, 2, 3, 4 і 5 годин. Для кожної з композицій проводили від чотирьох до п'яти повторів. У кожну донорську камеру комірки Франца сумарно додавали 50 доз кожної дозованої композиції аерозолю. Маса крему Diprosone®, що додається, була такою, що кількість BMDP, яка додається, була ідентичною кількості BMDP з 50 доз композицій спрею. Характеризація плівки Композиції отримували доданням необхідної кількості етанолу (20% мас/мас), активної речовини (BDP 1,76%) і засобу проти утворення центрів кристалізації/пластифікатора (PVP K90 1,76% 1,434 Етанол 8,00 4,000 7,500 HFA 89,742 93,646 89,583 мас/мас.) в покритий PET скляний балон. У балон вміщували магнітну мішалку і закупорювали балон/клапани. Вмісту балона дозволяли перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі для забезпечення повної гідратації засобу проти утворення центрів кристалізації/пластифікатора. Після цього в закупорений балон додавали HFA 134а (76,48% мас/мас.) і дозволяли перемішуватися протягом 8 годин. Закріпляли у вертикальному положенні фрагмент фільтрувального паперу. Перпендикулярно бічній грані фільтрувального паперу вміщували лінійку і, таким чином, оцінювали товщину фільтрувального паперу як 0 мм. Композицію вміщували на певну відстань від фільтрувального паперу, при цьому дозуючий пристрій був повернений до паперу. Одну руку використовували для втримання балона з композицією в рівному положенні на лабораторному столі, тоді як іншою рукою витягували дозу. Після розпилення попередньо визначеного числа доз фільтрувальний папір швидко прибирали, вміщували на лабораторний стіл і обкреслювали контур вологої плями плівки чорнильним пером до виникнення будь-якого випаровування. Потім його позначали і залишали сушити. Зображення фотокопіювали для вимірювання діаметрів, а початкові зображення на фільтрувальному папері зберігали окремо. Для кожного тесту використовували новий дозуючий пристрій, і зважували його до і після нанесення доз. Розходження в масі використовували для обліку кількості композиції, що прилипала до дозуючого пристрою після нанесення дози з балона. Для оцінки форми плівки використовували три показники. Найбільш короткий діаметр (Dмын.) і найбільш довгий діаметр (Dмакс.) вимірювали вручну в одиницях приросту мм. Для розрахунку площі передбачуваної ідеальної окружності використовували середнє значення для цих двох вимірювань (Dcepeд.) (рівність 1). 2 Величина площі = ×(Dcepeд./2) Рівність 1 Проникність шкіри людини Композиції отримували доданням необхідної кількості етанолу, активної речовини і засобу проти утворення центрів кристалізації/пластифікатора в прозорі, покриті PET скляні балони (таблиця 17). У балон вміщували магнітну мішалку і закупорювали балон/клапани. Вмісту балона дозволяли 41 94917 перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі для забезпечення повної гідратації засобу проти утворення центрів кристаліза 42 ції/пластифікатора. Після цього, де застосовно, в закупорений балон додавали HFA 134а і вмісту дозволяли перемішуватися протягом 8 годин. Таблиця 17 Склад композицій, які отримуються для нанесення в дослідженнях проникності шкіри % Ексципієнта/активної речовини Композиція MDA Гель BMV 0,09 0,7 Роговий шар відділяли від замороженого зразка шкіри людини з використанням загальноприйнятого протоколу. Отримувану шкіру встановлювали на опору фільтра і вміщували в колекторну секцію вертикальної комірки Франца. Потім донорське відділення закріпляли на верхній частині колекторного відділення і прикріпляли з використанням парафільма. До кожної комірки Франца додавали магнітну мішалку і термостатично регульовану колекторну рідину (90:10 ацетатний буфер рΗ=4,5:ΕtΟΗ). Ці комірки вміщували в баню при 37°С і дозволяли приходити в рівновагу, а через декілька годин з кожної комірки відбирали пустий зразок. Визначали перевертанням цілісність кожної комірки, і в донорську камеру комірки Франца наносили відповідну кількість композиції. У належні моменти часу за допомогою шприца (1 мл) відбирали 200 мкл зразка. До аналізу HPLC зразки витримували при кімнатній температурі. Було показано, що BMV залишається стабільним в системі аж до 72 годин як при 4°С, так і при 37°С. ПРИКЛАД 12 - визначення перенасиченої системи Вивільнення BMV через пористу мембрану з відновленої целюлози протягом періоду 24 годин показало, що концентрація лікарського засобу в композиціях надавала виражений ефект на загальну кількість BMV, що вивільняється, і на швидкість, з якою він вивільнявся (фігура 13). На фігурі 13 представлена середня загальна кількість BMV, 2 що вивільняється, на одиницю площі (мкг/см ) протягом t=0,25-24 години з всіх досліджуваних композицій, середнє значення ± SE (n=3-5). Було відкрито, що середня загальна кількість BMV, що вивільняється за 24 години з 0,013% BMV, 0,500% і 1,00% композиції BMV, становила 35,11±8,94 2 2 мкг/см , 165,67±57,06 мкг/см і 208,99±127,47 2 мкг/см , відповідно. Було відкрито, що відповідна швидкість вивільнення в рівноважному стані збільшувалася з 18,49±2,68 до 42,20±14,52 і до 2 60,10±6,15 мкг см для 0,013%, 0,500% і 1,00% композицій BMV, відповідно (таблиця 18). Згідно із законом дифузії Фіка швидкість, з якою сполука переміщається від одного носія до PVPK90 Етанол HFA 2,61 20,6 10,0 78,7 87,3 іншого через однорідну мембрану, пов'язана безпосередньо не з концентрацією сполуки, а з термодинамічною активністю сполуки в носії, з якого вона дифундує. Термодинамічна активність сполуки в розчині пропорційна ступеню її насичення. Максимальна термодинамічна активність сполуки в заданому розчині дорівнює 1, і її досягають насиченням розчинника сполукою, тобто розчиненням максимальної кількості в розчиннику. У цьому прикладі швидкість, з якою BMV дифундує через мембрану при насиченні в етанолі, становила 2 23,87±10,81 мкг см , і це відображає швидкість дифузії BMV при насиченні, тобто при термодинамічній активності 1. Несподівано, коли BMV наносили на мембрану з використанням нової композиції спрею при насичуючій концентрації (1,00% BMV), швидкість вивільнення (початкові градієнти представлені на фігурі 13а) в 2,5 рази перевищила швидкість для насиченого розчину етанолу. При нанесенні з використанням 0,500% BMV і 0,013% BMV початкова швидкість вивільнення значно не відрізнялася (р50% від його загальної насичуючої концентрації. Здатність композиції при цьому новому способі зберігатися у вигляді насичених систем перед нанесенням і приводити до високо насиченого стану після нанесення забезпечує значну перевагу для місцевої доставки лікарських засобів. 43 94917 44 Таблиця 18 Узагальнені дані по рівноважній величині потоку композицій, які містять еквівалентні концентрації етанолу і коповідону, але різні концентрації HFA і 0,013%, 0,500%, 1,00% BMV. Контрольна речовина являла собою насичений BMV розчин етанолу Композиція 0,013% BMV(n=5) 0,500% BMV (n=4) 1,00% BMV (11=3) BMV в насиченому етанолі (n=4) Величина потоку в рівноважному стані, середнє значення ± SE (n=3-5) t=0-0,75 год. 18,49±2,68 42,20±14,52 60,10±6,15 23,87±10,81 ПРИКЛАД 13 - стабільність лікарського засобу в перенасиченому дозованому аерозолі Було виявлено, що після зберігання в суміші етанол/HFA протягом чотирьох тижнів значна частка початково включеного BMV втрачалася, приблизно, внаслідок хімічного розпаду (таблиця 19). Однак при використанні підкисленого етанолу в композиції як співрозчинника значної (р0,05, ANOVA) зниження відносної концентрації BMV. Таблиця 19 Узагальнені дані по відносних концентраціях BMV в новій композиції спрею через 4 тижні після зберігання при кімнатній температурі при використанні етанолу (BMV Cont), ізопропілового спирту (BMVIPA) і підкисленого етанолу (BMVeth3.5) n=3, середнє значення ± SD Композиція BMV Cont BMVIPA BMVeth3.5 Відносна концентрація лікарського засобу 0 тижнів (%) 77,66±3,62 95,59±1,41 98,45±1,67 ПРИКЛАД 14 - отримання насиченого саліциловою кислотою дозованого аерозолю На фігурі 14 представлений трифазний графік для 2% саліцилової кислоти при різних композиціях ексципієнта. Саліцилову кислоту розчиняли в етанолі, суміші гідрофторалкану і коповідону S630. Трифазний графік вказує на те, що насичену систему можна було утворювати з використанням 2% саліцилової кислоти і 83% HFA, просто змінюючи вміст етанолу в композиції (фігура 14). ПРИКЛАД 15 - ефект полімеру на швидкість вивільнення дипропіонату беклометазону На фігурі 15 представлена середня загальна кількість BMDP, що вивільняється на одиницю, 2 площі (мкг/см ) протягом t=0,25-5 годин з трьох нових композицій спрею, які містять полівінілпіролідон (спрей X, PVP К90), коповідон (спрей Υ), а також еудрагіт і PVP (спрей Ζ), в порівнянні з комерційною речовиною для порівняння, дипрозоном, середнє значення ± SE (n=3-5). Незалежно від того, чи використовували в насичених композиціях спрею полівінілпіролідон (спрей X, PVP K90) або коповідон (спрей Υ), вони приводили до дуже схожої швидкості вивільнення BMDP протягом періоду 5 годин (фігура 15). Однак загальна кількість BMDP, що вивільняється за 5 годин для спрею Ζ (еудрагіт і PVP), була значно більш низькою (р