Спосіб лікування раку молочної залози
Формула / Реферат
1. Спосіб лікування раку молочної залози, який включає спільне введення жінці, яка потребує цього, дози сполуки CDB-4124, що пригнічує проліферацію тканин раку молочної залози, або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату і ефективної кількості інгібітору ароматази, що вибраний з анастрозолу, летрозолу або DL-аміноглютетиміду.
2. Спосіб за п. 1, де вказана сполука вводиться у дозуваннях від 0,5 мг/кг до 500 мг/кг.
3. Спосіб за п. 1, де жінкою, яка потребує лікування, є жінка, яка проходить гормонозамісну терапію.
4. Спосіб за п. 1, де жінкою, яка потребує лікування, є жінка, яка проходить терапію естрогенами.
5. Спосіб за п. 1, де вказана сполука та інгібітор ароматази вводяться одночасно.
6. Спосіб пригнічення проліферації тканин раку молочної залози, який включає етап одночасного впливу на ракові тканини молочної залози інгібітором ароматази, який вибраний з групи, що включає анастрозол, летрозол або DL-аміноглютетимід, і кількістю сполуки CDB-4124, що пригнічує проліферацію.
Текст
Реферат: Винахід стосується лікування раку молочної залози із застосуванням сполуки CDB-4124 та інгібітору ароматази, що вибраний з анастрозолу, летрозолу або DL-аміноглютетиміду. UA 101192 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Перехресні посилання на споріднені заявки [00001]. Дана заявка претендує на перевагу пріоритету попередньої заявки США № 61/048472, яка подана 28 квітня 2008 року, зміст якої включений в цей документ шляхом посилання. Область техніки, до якої відноситься винахід [00002]. Даний винахід відноситься до складів і способів, які призначені для лікування раку молочної залози. Зокрема, даний винахід відноситься до складів, що включають один або більше селективних модуляторів рецепторів прогестерону з низькою глюкокортикоїдною активністю, для лікування раку молочної залози. Передумови створення винаходу [00003]. Приблизно 200 000 жінкам в США в 2007 році буде поставлено діагноз «рак молочної залози». Останні дані припускають, що прогестерон грає певну роль в розвитку цього захворювання. [00004]. В результаті ряду досліджень були представлені докази того, що прогестерон здійснює протилежну дію на матку і молочну залозу: в матці прогестерон діє як агент диференціювання, який протистоїть проліферативним діям естрогену, а в молочній залозі – як мітогенний агент. Зокрема, прогестини продемонстрували здатність підвищувати частоту спонтанних пухлин молочної залози у собак і мишей. Більше того, дослідження рецепторів прогестерону у мишей з модифікованим геном продемонстрували, що хімічні канцерогени, які спрямовано впливають на молочну залозу, залежать від рецептора прогестеронів. До того ж, експерименти з тканинною культурою показали, що дії прогестинів можна обмежити до одного циклу проліферації, після чого слідує пригнічення. Було визначено, що прогестини можуть підвищуюче регулювати рецептори EGF, c-erbB2 і c-erbB3 або направити їх дію по потоку зв’язування фактора росту. Це підвищує вірогідність того, що прогестини «попередньо заряджають» тканини для проліферації і можуть бути здатними до переходу з гормонозалежного стану в стан залежності від фактора росту. [00005]. Роль прогестерону в розвитку раку молочної залози отримала подальший розгляд у великомасштабних клінічних дослідженнях в рамках ініціатив «Здоров'я жінки» (Women’s Health Initiative) і «Дослідження мільйона жінок» (The Million Women Study), які підтверджують висновок про те, що підвищений ризик раку молочної залози існує у жінок, що проходять гормонозамісну терапію (ГЗТ), яка складається із зв’язаних кінських естрогенів (ЗКЕ) і медроксипрогестерон ацетату (МПА) прогестину, порівняно з тими, хто одержував плацебо. У «Дослідженні мільйона жінок» будь-яке використання естрогену з одним із декількох антагоністів прогестерону (МПА, норетистерон, норгестрел/левоноргестрел) підвищувало такий ризик порівняно з використанням тільки естрогену, і цей ризик підвищувався із збільшенням тривалості застосування. Ці статистичні дані також підтверджуються гістологічними даними, які вказують на те, що у жінок, які застосовують медроксипрогестерон ацетат (МПА) прогестину як складову частину ГЗТ, проліферація дольових протоків кінцевих секреторних відділів молочної залози проявлялася більшою мірою. Разом з результатами клінічних досліджень, дані, отримані експериментальним шляхом при проведенні хірургічних операцій на макаках по викликанню менопаузи, показали, що режим комбінованого лікування естрогеном з прогестероном призводив до вищих рівнів проліферації і гіперплазії, ніж лікування тільки естрогеном. При катамнестичному дослідженні Cline та ін. виявив, що комбінування МПА і зв'язаних кінських естрогенів (тобто стандартна комбінація ГЗТ у жінок) підвищує кількісне співвідношення залізистого епітелію молочної залози і забарвлювання Ki-67 (проліферація) в долях клітин епітелію молочної залози макак. [00006]. Прогестини здійснюють свою дію шляхом взаємодії з рецептором прогестерону (РП), який належить до класу структурно зв'язаних ген-регуляторів, відомих як «ліганд-залежні транскрипційні чинники» (R. M. Evans, Science, 240, 889, 1988). Сімейство рецепторів прогестерону являє собою підгрупу сімейства внутрішньоклітинних рецепторів, яке також включає рецептор естрогену (РЕ), рецептор андрогену (РА), рецептор глюкокортикоїду (РГ) і рецептор мінералокортикоїду (РМ). Внутрішньоклітинний рецептор прогестерону (РП) займає центральне місце відносно більшості дій прогестерону. У людському організмі є дві різні ізоформи РП: РП-А і РП-В. Обидві РП є гормонально-активованими транскрипційними факторами, які при активації безпосередньо взаємодіють з регулюючими транскрипцію геномними послідовностями та іншими транскрипційними чинниками. Транскрипційні дії РП залежать від взаємодії з прогестинами. Сприйнятливі до прогестерону тканини жінки репродуктивного віку значно відрізняються за рівнем експресії РП під час менструального циклу. [00007]. У галузі відомо багато композицій, що здійснюють вплив на прогестин-залежну 1 UA 101192 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 активацію РП. Відомо, що деякі з цих композицій блокують дію прогестерону у всіх тканинах. Такі композиції називаються «чистими антагоністами», і їх слід відрізняти від селективних модуляторів рецепторів прогестерону (СМРП), які залежно від тканин здатні діяти або як агоністи, або як антагоністи прогестерону. Відомі в галузі приклади СМРП включають антипрогестини RU 486 і ZK112993. [00008]. RU 486 (міфепристон) продемонстрував здатність затримувати появу новоутворень у щурів при щоденному введенні протягом 3 тижнів після стимулювання онкогенезу за допомогою 7,12,-диметилбенз(а)антрацену (ДМБА). RU 486 також проявив здатність до зниження розміру новоутворення порівняно з контрольними групами тварин із сталими новоутвореннями. Проте зменшення розміру новоутворень супроводжувалося підвищенням в сироватці крові РЕ і прогестерону. Як показали два невеликі дослідження, які були проведені на жінках з метастатичним раком молочної залози, RU 486 має певну ефективність проти хвороби, хоча масштабніші випробування, проведені під час етапу II, не змогли підтвердити цього. При подальшому вивченні спостерігалися симптоми недостатності надниркової залози. Ці побічні ефекти не були несподіваними, якщо взяти до уваги значну антиглюкокортикоїдну дію RU 486 і його здатність підвищувати вміст РЕ в сироватці крові. Обидва ці чинники роблять неможливим його постійне застосування у жінок. [00009]. Статистичні дані показують, що з 200 000 жінок США, яким в 2005 році був поставлений діагноз «рак молочної залози», у 60% жінок не було метастазуючих пухлин на момент хірургічної операції, хоча у 30% жінок з тієї ж самої групи з часом відбувся б рецидив. Жінок, чиє первинне ураження містить рецептор естрогену (РЕ) і рецептор прогестерону (РП), в основному лікують гормональною терапією з використанням таких анти-РЕ, як тамоксифен або інгібітори ароматази. Близько 70% РЕ- і РП-позитивних хворих сприйнятливі до тамоксифену. І хоча присутність як РЕ, так і РП має вирішальне значення для сприйнятливості, і РЕ індукує РП, відносно невеликі зусилля направлені на розробку антипрогестинів як можливих модуляторів розвитку і прогресування раку молочної залози. Таким чином, терапія, яка використовує сприйнятливість до прогестерону раку молочної залози жінки, може надати значну перевагу при лікуванні сприйнятливого до гормонів раку молочної залози. В узгодженій заяві, зробленій Національним інститутом раку (НІР) в 1998 році, повідомлялося, що тамоксифен може бути корисний для профілактичного застосування з метою попередження розвитку раку молочної залози. Подібні способи лікування можуть мати особливі переваги в запобіганні розвитку раку молочної залози у пацієнток, які проходять ГЗТ. Переважно, щоб такі способи лікування не допускали високої антиглюкокортикоїдної дії, пов'язаної з багатьма антипрогестиновими композиціями. Короткий опис винаходу [00010]. Даний винахід відноситься до способів застосування антипрогестинів для лікування сприйнятливого до гормонів раку молочної залози у жінок. Конкретніше, в даному винаході для пригнічення проліферації тканин молочної залози застосовуються антипрогестини з низькою спорідненістю до рецептора глюкокортикоїду і низькою естрогенною/антиестрогенною дією. Антипрогестин може бути чистим антипрогестином або селективним модулятором рецепторів прогестерону (СМРП), якщо тільки антипрогестин має низьку спорідненість до рецептора глюкокортикоїду і вводиться в кількості, ефективній для пригнічення проліферації тканин молочної залози. Способи за даним винаходом також можна застосовувати для попередження гіперпроліферації і подальшого розвитку раку молочної залози у пацієнток, що проходять гормональне лікування, наприклад гормонозамісну терапію під час менопаузи. [00011]. Композиції даного винаходу також можуть виявитися корисними для лікування інших станів, таких як гіперпроліферація ендометрію, психічна депресія, захворювання жовчного міхура, гіпертензія, ненормальна толерантність до глюкози і стани гіперкоагуляції. Короткий опис малюнків [00012]. На малюнку 1 наведений графік картини росту новоутворень у щурів, які не отримували лікування (С = контрольна група), які отримували по 10 мг RU-486 (RU), які отримували по 10 мг прогестерону (P4), які отримували по 20 мг, 10 мг, 2 мг, 1 мг і 0,1 мг CDB4124 (4124) і які отримували ті ж самі концентрації CDB-4124 + 10 мг прогестерону (4124 + P4). Новоутворення, які збільшилися в площі поперечного перерізу не менше ніж на 33% протягом 28-денного періоду спостережень, розглядалися як такі, що ростуть (прямокутники чорного кольору). Ті ж новоутворення, які зменшилися не більше ніж на 33% за той же самий період часу, розглядалися як такі, що регресують (прямокутники білого кольору). Інші новоутворення розглядалися як статичні (прямокутники сірого кольору). На графіку показані відсотки для кожного типу картини росту, для кожної лікувальної групи, у якої спостерігалися новоутворення. [00013]. На малюнку 2 наведений графік, що відображає дію CDB-4124 в концентраціях 1 2 UA 101192 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 моль, 2 моль, 3 моль, 4 моль і 5 моль на клітини T47D (рак молочної залози жінки), сконструйовані для експресії високих рівнів ароматази (T47D аром клітин). Необроблені клітини використовували як контрольні. З графіка видно, що лікування CDB-4124 пригнічувало проліферацію T47Dаром клітин залежно від дози. [00014]. На малюнку 3 наведений графік, який відображає дію 50, 75 моль , 100 моль або 150 моль DL-аміноглутетиміду (АГМ) на T47Dаром клітини у присутності 1 нмоль тестостерону. [00015]. На малюнку 4 наведений графік, який відображає вплив: (1) 100 моль DLаміноглутетиміду (АГМ) + 1 моль CDB-4124; (2) 100 моль DL-аміноглутетиміду (АГМ) + 2 моль CDB-4124; (3) 100 моль DL-аміноглутетиміду (АГМ) + 3 моль CDB-4124; або (4) 100 моль DL-аміноглутетиміду (АГМ) + 4 моль CDB-4124 на T47Dаром клітини у присутності 1 нмоль тестостерону. Графік демонструє синергетичну дію комбінації АГМ і CDB-4124 за пригніченням проліферації клітин раку молочної залози, що експресують ароматазу. Для комбінації 4 моль CDB-4124 і 100 моль АГМ спостерігалося майже 70% пригнічення проліферації клітин, тоді як для тих же самих композицій і в тих же самих концентраціях, але таких, що вводяться роздільно, спостерігалося пригнічення менше 30%. Докладний опис винаходу [00016]. Термін «ефективне дозування» означає кількість активного компоненту композиції, достатню для лікування конкретного стану. [00017]. Термін «селективні модулятори рецепторів прогестерону» означає композиції, які впливають на функції рецептора прогестерону тканиноспецифічним чином. Композиції, які діють як антагоністи рецепторів прогестерону в деяких тканинах (наприклад, в тканинах молочної залози) і як агоністи рецепторів прогестерону в інших тканинах (наприклад, в матці). [00018]. Термін «лікувати» або «лікування», як він використовується в даному документі, відноситься до лікування будь-якого порушення або захворювання, пов'язаного з неможливістю зупинити ріст, апоптоз або проліферативне фізіологічне старіння, і включає в себе, серед іншого: пригнічення порушення або захворювання, яке призводить до припинення розвитку порушення або захворювання; полегшення порушення або захворювання, наприклад, сприяючи регресії порушення або захворювання; або ж полегшення стану, викликаного порушенням або захворюванням, полегшення симптомів захворювання або порушення. [00019]. Термін «попередити» або «попередження» відносно порушення або захворювання, пов'язаний з неможливістю зупинити ріст, апоптоз або проліферативне фізіологічне старіння, означає запобігання початку розвитку порушення або захворювання, якщо такі ще не виникли, або запобігання подальшому розвитку порушення або захворювання, якщо такі вже присутні. Наприклад, композиції даного винаходу можна використовувати для попередження рецидиву новоутворень. Рецидив новоутворень може виникнути внаслідок залишкових мікроскопічних груп або гнізд клітин новоутворень, які згодом розростаються в новоутворення, які клінічно виявляються. [00020]. Термін «агоніст прогестерону» означає таку композицію, яка зв'язується з рецептором прогестерону та імітує дію природного гормону. [00021]. Термін «антагоніст прогестерону» означає таку композицію, яка зв'язується з рецептором прогестерону і перешкоджає дії прогестерону. [00022]. Термін «пригнічувати» або «пригнічує» або «пригнічення/ пригнічуючий», що використовується в даному документі відносно проліферації тканини молочної залози, означає пригнічення мітотичної проліферації ендометріальної тканини при введенні антагоніста прогестерону порівняно з відсутністю лікування ендометріальної тканини за однакових умов, яке слід відрізняти від некрозу клітин внаслідок, наприклад, апоптозу. Активність антагоніста прогестерону в придушенні ендометріальної мітотичній проліферації можна перевірити, наприклад, в колонії клітин матки шляхом, наприклад, порівняння включення бромдезоксиуридину (БДУ) в колонію клітин, оброблених антагоністом прогестерону, з контрольними (необробленими) клітинами. [00023]. Термін «без значного зниження», як він використовується в даному документі відносно гормональних рівнів у жінки, означає, що під час введення композицій винаходу гормональні рівні підтримуються в межах нормального діапазону. Таким чином, деяке зниження гормонального рівня вважається за можливе, якщо тільки він утримується в межах нормального діапазону. [00024]. Термін «без значного підвищення», як він використовується в даному документі відносно гормональних рівнів у жінки, означає, що під час введення композицій винаходу гормональні рівні підтримуються в межах нормального діапазону. Таким чином, деяке підвищення гормонального рівня вважається за можливе, якщо тільки він утримується в межах 3 UA 101192 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 нормального діапазону. [00025]. Даний винахід відноситься до способів лікування раку молочної залози шляхом введення композиції, що включає в себе один або більше антипрогестинів в кількості, ефективній для пригнічення проліферації ракової тканини молочної залози. Ці способи виникають з несподіваного результату, що полягає в тому, що деякі антипрогестини є ефективними як для індукування апоптозу в раковій тканині молочної залози, так і для пригнічення проліферації ракової тканини молочної залози, що, таким чином, відрізняє дані композиції від інших антипрогестинів, таких як RU 486, який здатний індукувати апоптоз в раковій тканині молочної залози, але не може подавити проліферацію тієї ж самої тканини. Отже, антипрогестини даного винаходу вражаюче ефективні для зменшення росту існуючих новоутворень і попередження виникнення нових в тканині молочної залози. Антипрогестин може бути або чистим антипрогестином, або селективним модулятором рецепторів прогестерону (СМРП), якщо тільки антипрогестин має низьку глюкокортикоїдну дію. Переважно, щоб антипрогестин мав таку низьку естрогенну/антиестрогенну дію, при якій рівні естрогену в сироватці крові зберігаються в значній мірі у пацієнтки, яка проходить лікування антипрогестинами. [00026]. А одному варіанті винаходу вказана в ньому композиція, яка складається з ефективної кількості одного або більше антипрогестинів, вводиться пацієнтці, хворій на рак молочної залози, для лікування цього захворювання. Така кількість антипрогестину є ефективною для пригнічення проліферації ракової тканини молочної залози. [00027]. У зв'язаному аспекті даний винахід забезпечує використання антипрогестину для пригнічення проліферації клітини раку молочної залози. Клітиною раку молочної залози може бути клітина раку ссавців, така як клітина раку молочної залози людини. Клітина раку молочної залози також може бути стійкою до антиестрогену, такому як тамоксифен. [00028]. У іншому варіанті винаходу вказана в ньому композиція, яка складається з ефективною кількості одного або більше антипрогестинів, вводиться пацієнтці, хворій на рак молочної залози, з одним або більше новоутвореннями, стійкими до антиестрогенової терапії, для лікування цього захворювання. Наприклад, композиції даного винаходу можуть бути, зокрема, корисними для лікування пацієнток з раком молочної залози, стійким до тамоксифену. [00029]. У іншому варіанті винаходу вказана в ньому композиція, яка складається з кількості одного або більше антипрогестинів, ефективного для пригнічення проліферації ракової тканини молочної залози, вводиться як один з компонентів комбінованого режиму при лікуванні цього захворювання. В цьому відношенні композиції даного винаходу можуть вводитися до, під час або після введення будь-якого лікувального препарату, призначеного для лікування раку молочної залози. Наприклад, антипрогестини даного винаходу можна застосовувати в комбінації з антиестрогеном, антиандрогеном, селективним модулятором рецепторів естрогену, наприклад, тамоксифеном, і інгібітором ароматази, таким як анастразол, летрозол, ексеместан або DL-аміноглутетимід, а також з такими хіміотерапевтичними засобами, як антрацикліни, таксани, алкілуючі препарати, метотрексат, вінбластин, вінкристин, цисплатин або будь-яким їх поєднанням. Композиції винаходу можуть діяти синергитично спільно з іншими активними агентами, такими як антиестрогени, антиандрогени, інгібітори ароматази, щоб подавити проліферацію клітин раку молочної залози у пацієнтки. У переважному варіанті композиції винаходу вводяться спільно з одним або більше інгібіторами ароматази при лікуванні пацієнток, хворих на рак молочної залози. У даному винаході також розглядаються композиції, що складаються з ефективної кількості антипрогестину і інгібітора ароматази. Переважна композиція складається з CDB-4124 і інгібітору ароматази, що вибраний з групи, яка включає анастрозол, летрозол, екземестан і DL-аміноглутетимід. [00030]. У іншому варіанті винаходу вказана в ньому композиція, яка складається з кількості одного або більше антипрогестинів, ефективної для пригнічення проліферації ракової тканини молочної залози, вводиться пацієнтці, яка проходить гормонотерапію, з метою запобігання розвитку раку молочної залози. Наприклад, композиції даного винаходу можуть вводитися пацієнтці, яка проходить гормонозамісну терапію, з метою запобігання розвитку раку молочної залози. Композиції даного винаходу можуть також вводитися пацієнтці, яка проходить естрогенотерапію, з метою запобігання розвитку раку молочної залози. [00031]. Композиції даного винаходу підходять для тривалого застосування, яке необхідне для пацієнток, хворих на рак молочної залози, які проходять гормоноблокуючу терапію, оскільки ці композиції мають тільки низьку зв'язуючу дію на рецептор глюкокортикоїдів і, отже, не здійснюють дію на функції рецептора глюкокортикоїдів. Відповідно, застосування таких композицій може понизити побічні ефекти, такі як перепади настрою, втома і втрата ваги, типові при використанні антипрогестинів з високою спорідненістю до рецептора 4 UA 101192 C2 5 10 15 20 глюкокортикоїдів. Переважно, щоб композиції даного винаходу також мали низьку естрогенну, антиестрогенну і антиандрогенну дію або практично не надавали такої дії. В цьому відношенні переважними антипрогестинами є CDB-4124 і CDB-4059, кожен з яких має низьку антиглюкокортикоїдну дією і продемонстрував здатність підтримувати рівні естрогену в межах нормального діапазону у пацієнток під час лікування протягом не менше шести місяців. [00032]. Методи винаходу можуть включати в себе введення композиції, яка містить таку кількість антипрогестину, яка є достатньою для пригнічення проліферації ракових клітин молочної залози протягом курсу лікування тривалістю щонайменше 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 або більше днів. Введення композиції також може здійснюватися протягом курсу лікування тривалістю щонайменше 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 або більше місяців. Введення композиції також може здійснюватися протягом курсу лікування тривалістю щонайменше 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 або більше років. Під час періоду прийому композиція може вводитися щоденно або періодично, наприклад, через день, через місяць і тому подібне. Введення композиції також може здійснюватися з перервами. Наприклад, композиція може вводитися під час періоду прийому протягом 1, 2, 3, 4, 5 або більше місяців, після чого слідує період припинення введення, а за ним – період прийому протягом 1, 2, 3, 4, 5 або більше місяців і так далі. [00033]. Будь-який відомий антипрогестин з характеристиками вищеописаних композицій може застосовуватися фахівцем, що використовує цей винахід. Особливо корисними є такі композиції, які розкриті в патенті США № 6861415, включеному в даний документ за допомогою посилання у всій його повноті, що мають загальну формулу 21-заміщений 19-норпрегнани: R3 X O OR 2 R1 25 30 де: Х може бути, наприклад, алкіл, алкеніл, алкініл, водень, галоген, моноалкіламіно або диалкіламіно аміно, такі як N,N-диметиламіно; R1 може бути, наприклад, O, NOH або NO-метил; R2 може бути, наприклад, водень або ацетил; і R3 може бути, наприклад, метилокси, формілокси, ацетокси, ацилокси, S-алкокси, ацетилтеоніл, гліцимат, вініловий ефір, ацетилоксиметил, вугільнометиловий ефір, галогени, метил, гідрокси і етилокси. Приклади 21-заміщеної 19-норпрегнани включають в себе, серед іншого, наступні 24 композиції, що розкриті нижче. 1. CDB-4247 (21-пропіонілокси-17α-ацетокси-11β-(4 N, N-диметиламінофеніл)-19-норпрегна4,9-дієн-3,20-діон), з наступною структурною формулою: O CH3 N H3C O O OAc 35 O . 5 UA 101192 C2 2. CDB-4361 (21-вініловий ефір-17α-ацетокси-11β-(4 N, норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон), з наступною структурною формулою: CH3 N-диметиламінофеніл)-19 O N O H3C OAc O 5 . 3. CDB-4059 (21-ацетокси-17α-ацетокси-11β-(4 N, N-диметиламінофеніл)-19- норпрегна-4,9дієн-3,20-діон), з наступною структурною формулою: CH3 OAc N O H3C OAc O . 4. CDB-4124 (21-метокси-17α-ацетокси-11β-(4 N, N-диметиламінофеніл)-19-норпрегна-4,9дієн-3,20-діон), з наступною структурною формулою: CH3 OMe N O H3C OAc O 10 . 5. CDB-4031 (21-бром-17α-ацетокси-11β-(4 N, N-диметиламінофеніл)-19-норпрегна-4,9-дієн3,20-діон), з наступною структурною формулою: CH3 N H3C Br O OAc O . 6. CDB-3876 (21-хлор-17α-ацетокси-11β-(4 N, N-диметиламінофеніл)-19-норпрегна-4,9-дієн3,20-діон), з наступною структурною формулою: 6 UA 101192 C2 CH3 Cl N O H3C OAc O . 7. CDB-4058 (21-фтор-17α-ацетокси-11β-(4 N, N-диметиламінофеніл)-19-норпрегна-4,9-дієн3,20-діон), з наступною структурною формулою: CH3 F N O H3C OAc O 5 . 8. CDB-4030 (21-метил-17α-ацетокси-11β-(4 N, N-диметиламінофеніл)-19-норпрегна-4,9дієн-3,20-діон), з наступною структурною формулою: CH3 N O H3C OAc O . 9. CDB-4152 (21-гідрокси-17α-ацетокси-11β-(4 N, N-диметиламінофеніл)-19-норпрегна-4,9дієн-3,20-діон), з наступною структурною формулою: CH3 N H3C OH O OAc 10 O . 10. CDB-4167 (21-етилокси-17α-ацетокси-11β-(4 N, N-диметиламінофеніл)-19-норпрегна-4,9дієн-3,20-діон), з наступною структурною формулою: 7 UA 101192 C2 CH3 OCH2CH3 N O H3C OAc O . 11. CDB-4101 (21-метокситіо-17α-ацетокси-11β-(4 N, N-диметиламінофеніл)-19-норпрегна4,9-дієн-3,20-діон), з наступною структурною формулою: CH3 SOCH3 N O H3C OAc O 5 . 12. CDB-4110 (21-ацетонід-17α-ацетокси-11β-(4 N, N-диметиламінофеніл)-19-норпрегна-4,9дієн-3,20-діон), з наступною структурною формулою: CH3 O N O H3C OAc O . 13. CDB-4111 (21-BMD-17α-ацетокси-11β-(4 N, N-диметиламінофеніл)-19-норпрегна-4,9дієн-3,20-діон),з наступною структурною формулою: CH3 N H3C BMD O OAc 10 O . 14. CDB-4125 (21-(ЦИП*-гідрокси)-17α-ацетокси-11β-(4 N, норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон), з наступною структурною формулою: 8 N-диметиламінофеніл)-19 UA 101192 C2 CH3 Cyp*-OH N O H3C OAc O *ЦИП = 3-циклопентилпропіонілокси-. 15. CDB-4205 (3-гідроксиаміно-21-метокси-17α-ацетокси-11β-(4 N, N-диметиламінофеніл)19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон), з наступною структурною формулою: CH3 OMe N O H3C OAc HON 5 . 16. CDB-4206 (3-гідроксиаміно-21-ацетокси-17α-ацетокси-11β-(4 N, N-диметиламінофеніл)19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон), з наступною структурною формулою: CH3 N H3C OAc O OAc HON . 17. CDB-4226 (3-гідроксиаміно-21-етилокси-17α-ацетокси-11β-(4 N, N-диметиламінофеніл)19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон), з наступною структурною формулою: CH3 N H3C OCH2CH3 O OAc 10 HON . 18. CDB-4262 (3-метоксиаміно-21-етилокси-17α-ацетокси-11β-(4 N, N-диметиламінофеніл)19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон), з наступною структурною формулою: 9 UA 101192 C2 CH3 OCH2CH3 N O H3C OAc CH3O-N . 19. CDB-4223 (21-метилтіо-17α-ацетокси-11β-(4 N, N-диметиламінофеніл)-19-норпрегна-4,9дієн-3,20-діон), з наступною структурною формулою: CH3 S CH3 N O H3C OAc O 5 . 20. CDB-4119 (4-бензоїн-21-ацетилтіо-17α-ацетокси-11β-(4 N, N-диметиламінофеніл)-19норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон), з наступною структурною формулою: O CH3 S N CH3 O H3C OAc O O . 21. CDB-4239 (4-бензоїн-21-метокси-17α-ацетокси-11β-(4 N, N-диметиламінофеніл)-19норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон), з наступною структурною формулою: 10 UA 101192 C2 CH3 O-CH3 N O H3C OAc O O . 22. CDB-4306 (21-гліцинат-17α-ацетокси-11β-(4 N, N-диметиламінофеніл)-19-норпрегна-4,9дієн-3,20-діон),з наступною структурною формулою: O CH3 O N CH2NH2 O H3C OAc O 5 . 23. CDB-4352 (21-ціанотіо-17α-ацетокси-11β-(4 N, N-диметиламінофеніл)-19-норпрегна-4,9дієн-3,20-діон), з наступною структурною формулою: CH3 N H3C S-CN O OAc O . 24. CDB-4362 (21-метоксиацетил-17α-ацетокси-11β-(4 N, норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон), з наступною структурною формулою: 11 N-диметиламінофеніл)-19 UA 101192 C2 O CH3 N H3C O CH2O CH3 O OAc O 5 10 15 20 25 30 35 40 45 . [00034]. 11-монодеметильовані похідні 24 композицій, розкритих вище, (тобто ті, в яких X є N-метиламіно) також особливо корисні при використанні даного винаходу. В зв'язку з цим композиція CDB-4453 (21-метокси-17α-ацетокси-11β-(4-N-метиламінофеніл)-19-норпрегна-4,9дієн-3,20-діон), яка являє собою монодеметильовану похідну CDB-4124, продемонструвала ще меншу антиглюкокортикоїдну дію, ніж його «попередник». Attardi та ін., 2002, Мол. Кліт. Ендокрин. 188:111-123, зміст якої включений в цей документ шляхом посилання. [00035]. Хоча композиції із загальною формулою, наведені вище, і їхні монодеметильовані похідні є переважними, при використанні даного винаходу можна використовувати будь-який антипрогестин для досягнення антагоністичної дії на рецептор прогестеронів за умови, що антипрогестин здатний пригнічувати проліферацію ракових клітин молочної залози. Переважно, щоб антипрогестин також мав низьку антиглюкокортикоїдну дію. Переважно, щоб антипрогестин мав мінімальну естрогенну і антиестрогенну дію. [00036]. Антипрогестини, які можуть бути корисними для винаходу, включають в себе, серед іншого: азоприсніл (бензальдегід, 4-[(11,17)-17-метокси-17-(метоксиметил)-3оксоестра-4,9-дієн-11-іл]-1-(E)-оксим; J867), його метаболіт J912 (4-[17-гідрокси-17 (метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11-іл]бензальдегід-(1E)-оксим), а також інші композиції, описані в DE 43 32 283 та DE 43 32 284; CDB-2914 (17-ацетокси-11-4(-N,Nдиметиламінофеніл)-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон) та інші композиції, описані в Stratton та ін., 2000, Люд. Репрод. 15:1092-1099; JNJ-1250132 та інші композиції, описані в Allan та ін., 2006, Стероїди 71:949-954; 5-арил-1,2-дигідрохромено[3,4-f]хіноліни, описані в Zhi та ін., 1998, Ж. Мед. Хім. 41:291-302; 1,4-дигідро-бензо[d][1,3]оксазин-2-они, описані в патентах США №: 6509334, 6566358 і 6713478 під авторством Zhang та ін.; 1,3-дигідро-індол-2-они, описані в патенті США № 6391907 під авторством Fensome та ін.; 2,3-дигідро-1H-індоли, описані в патенті США № 6417214 під авторством Ulrich та ін.; бензимідазолони та їхні аналоги, описані в патенті США № 6380235 під авторством Zhang та ін.; 2,1-бензизотиазалон 2,2-діоксиди, описані в патенті США № 6339098 під авторством Collins та ін.; циклокарбамати та циклоаміди, описані в патентах США №: 6306851 і 6441019 під авторством Santilli та ін.; похідні циклосечовини і циклічного аміду, описані в патенті США № 6369056 під авторством Zhang та ін.; та похідні хіназоліну і банзоксазину, описані в патенті США № 6358948 під авторством Zhang та ін. [00037]. Інші антипрогестини, які можуть бути корисні для даного винаходу, включають, серед іншого: (6,11,17)-11-(4-диметиламінофеніл)-6-метил-4',5'-дигідроспіро[естра-4,9-дієн17,2'(3'H)-фуран]-3-он (ORG-31710) та інші композиції, описані в патенті США № 4871724; (11,17)-11-(4-ацетилфеніл)-17,23-епоксі-19,24-динорхола-4,9,20-триєн-3-он (ORG-33628); (7,11,17)-11-(4-диметиламінофеніл-7-метил]-4',5'-дигідроспіро[естра-4,9-дієн-17,2'(3'H)фуран]-3-он (ORG-31806) та інші композиції, описані в патенті США № 4921845; ZK-112993 та інші композиції, описані в Michna та ін., 1992, Ж. Стероїд. Біохім. Молек. Біол. 41:339-348; ORG31376; ORG-33245; ORG-31167; ORG-31343; RU-2992; RU-1479; RU-25056; RU-49295; RU46556; RU-26819; LG1127; LG120753; LG120830; LG1447; LG121046; CGP-19984A; RTI-3021012; RTI-3021-022; RTI-3021-020; RWJ-25333; ZK-136796; ZK-114043; ZK-230211; ZK-136798; ZK98229; ZK-98734 і ZK-137316. [00038]. Інші антипрогестини, які можуть бути корисними у винаході, включають, серед іншого, композиції, описані в патентах США №: 4386085, 4447424, 4519946 і 4634695; аналоги фосфоровмісного 17b-стороннього міферпристону, описані в Jiang та ін., 2006, Стероїди 71:949954; онапристон (11-[p-(диметиламіно)феніл]-17-гідрокси-17-(3-гідроксипропіл)-13-естра-4,9дієн-3-он) та інші композиції, описані в патенті США № 4780461; лілопристон (((Z)-11-[(4диметиламіно)феніл]-17--гідрокси-17-(3-гідрокси-1-пропеніл)естра-4,9-дієн-3-он) та інші 12 UA 101192 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 композиції, описані у патенті США № 4609651; 11-заміщені 19-норстероїди, такі як 11 (4метоксифеніл)-17-гідрокси-17-етиніл-4,9-естрадієн-3-он, описаний у Belagner та ін., 1981 р., Стероїди 37:361-382; 11-арил-4-естрини, такі як (Z)-11-[(4-диметиламіно)феніл]-17--гідрокси17-(3-гідрокси-1-пропеніл)естра-4-ен-3-он, описані у патенті США № 5728689; похідні 11-арилестрину, описані у патентах США № 5843933 та 5843931; похідні 11-бензальдоксим-естра-дієн, такі як 4-[17-метокси-17-(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11-іл]бензальдегід-1-(E)-оксим, описані у патенті США № 5693628; похідні 11-бензалдоксим-17-метокси-17-метоксиметилестрадин, такі як 4-[17-метокси-17-(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11-іл]бензальдегід1-(E)-[O-(етиламіно)карбоніл]оксим, описані у патенті США № 5576310; S-заміщені 11бензадоксим-естра-4,9-дієн-тіолестери вугільної кислоти, такі як 4-[17-метокси-17(метоксиметил)-3-оксоестра-4,9-дієн-11-іл]бензальдегід-1-(E)-[O-(етилтіо)карбоніл]оксим, описані у WO 99/45023; стероїдні ефіри, такі як (Z)-6'-(4-ціанофеніл)-9,11-дигідро-17-гідрокси17-[4-(1-оксо-3-метилбутокси)-1-бутеніл]4'H-нафто[3',2',1';10,9,11]естр-4-ен-3-он, описані у DE 19652408, DE 4434488, DE 4216003, DE 4216004 та WO 98/24803; фторовані стероїди 17алкілланцюжки, такі як 11-(4-ацетилфеніл)-17 -гідрокси-17 -(1,1,2,2,2-пентафороетил)естра4,9-дієн-3-он, описані у WO 98/34947; 17-спірофуран-3'-ілідин стероїди, такі як 11бета-(4ацетилфеніл)-19,24-динор-17,23-епокси-17альфа-хола-4,9,20-триєн-3-он, описані у патенті США № 5292878; (Z)-11бета,19-[4-(3-піридиніл)-o-фенілін]-17бета-гідрокси-17 -[3-гідрокси-1пропеніл]-4-андростен-3-он та інші композиції, описані у патенті США № 5439913; 13-алкіл-11бета-феніл гонани, такі як 11бета-[4-(1-метилетеніл)феніл]-17 -гідрокси-17бета-(3гідроксипропіл)-13 -естра-4,9-дієн-3-он, описані у патенті США № 5446036; 11-арилстероїди, такі як 4',5'-дигідро-11бета-[4-(диметиламіно)феніл]-6бета-метилспіро[естра-4,9-дієн17бета,2'(3'H)-фуран]-3-он, описані у патенті США № 4921845; 11-бета-арил-естрадини, описані у патентах США № 4829060, 4814327 та 5089488; 11-бета-арил-4,9-гонадієни та 11-бета-арил13-алкіл-4,9-гонадієни, описані у патентах США № 5739125, 5407928 та 5273971; 11-бета-арил6-алкіл (або алкеніл, або алкініл) стероїди, описані у EP 289073; 10-бета,11-бета-стероїди, з’єднані містковим зв’язком, описані у патенті США № 5093507; 11-бета-арил-14-бета-стероїди, описані у патенті США № 5244886; 19,11-бета-стероїди, з’єднані містковим зв’язком, описані у патентах США № 5095129, 5446178, 5478956 та 5232915; 1-арилсульфоніл, арилкарбоніл та 1арилфосфоніл-3-феніл-1,4,5,6-тетрагідропіридазини, описані у патенті США № 5684151; похідні 1-арилсульфоніл, арилкарбоніл та арилтіокарбоніл піридазино, описані у патенті США № 5753655; похідні 1,2-дигідро-[1,2-g]хіноліну та похідні 1,2-дігідро-хромено-[3,4-f]хіноліну, описані у патентах США № 5688808, 5693646, 5693647, 5696127, 5696130 та 5696133; окса-стероїди 6, які отримують з (8S, 13S, 14R)-7-окса-естра-4,9-дієн-3,17-діон 1, описані у Kang та ін., 2007 р., Біоорг. Мед. Хім. Букв. 15:907-910; та 7-окса-стероїди 4, описані у Kang та ін., 2007 р., Біоорг. Мед. Хім. Букв. 17:2531-2534. [00039]. У переважному варіанті антипрогестином є CDB-4059 (21-ацетокси-17αацетокси-11β-(4 N, N-диметиламінофеніл)-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон). [00040]. У найбільш переважному варіанті антипрогестином є CDB-4124 (21-метокси-17αацетокси-11β-(4 N, N-диметиламінофеніл)-19-норпрегна-4,9-дієн-3,20-діон). [00041]. Найкраще, щоб антипрогестин знижував кількість клітин, що розростаються, на сто клітин в лінії ракових клітин молочної залози не менше ніж приблизно на 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% або 99%. Лінія ракових клітин молочної залози може бути чутлива до тамоксифену, такого як MCF-7, або ж вона може бути стійкою до тамоксифену, такого як LY-2. [00042]. Інший варіант даного винаходу навчає методам, які можна використовувати для ідентифікації композицій, які мають селективну дію на зв’язування рецепторів прогестерону. Ці методи включають зв’язування рецепторів і біологічні проби in vivo, такі як анти-McGinty, антиClauberg, глюкокортикоїдна, естрогенна, андрогенна, анти-глюкокортикоїдна (AG), антиестрогенна і анти-андрогенна активність, а також посткоїтальна та антиовуляторна активність, де як посилання використовуються провідні композиції даного винаходу. [00043]. Інший варіант даного винаходу навчає тому, що потенційні антипрогестини також можна аналізувати на їх транскрипційну активність в клітинах організму людини. При використанні розкритих в даному винаході антипрогестинів як довідковий матеріал такий аналіз може надати дані про (1) взаємодію можливого варіанту композиції з рецептором прогестеронів; (2) взаємодію активованого рецептора прогестеронів з іншими транскрипційними чинниками; (3) активацію транскрипційного комплексу на чутливому до прогестерону елементі (ЧПЕ). У цих експериментах плазміду, яка експресує ізоформу PR-B (hPR-B) людини, можна контрансфектувати в клітини HeLa, HepG2 або T47D будь-яким індикатором, відомим фахівцеві 13 UA 101192 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 у відповідній галузі, під впливом ЧПЕ-залежного активатора. Такі індикатори можуть включати, серед іншого, люциферазу, бета-галактозидазу, зелений флюоресцентний білок, червоний флюоресцентний білок або жовтий флюоресцентний білок. Після трансфекції клітини обробляють або можливим варіантом композиції, або одним із розкритих в даній заявці антипрогестинів, який виступає як позитивний контроль. Після обробки клітини піддаються аналізу з метою експресії індикаторів. [00044]. Інший варіант даного винаходу навчає тому, що передбачувані антипрогестини можна перевірити на їх здатність протидіяти відмиранню дексаметазон-введених клітин в лімфоцитарній лінії клітин CEM-7 організму людини і порівнювати з дією антипрогестинів, розкритих в даній специфікації. У цих експериментах дексаметазон можна додавати в таких концентраціях, які викликають відмирання клітин. Потім клітини обробляють або RU486, або одним із антипрогестинів даного винаходу або контрольною композицією в концентраціях від 10 6 -8 до 10 M. [00045]. Композиції антипрогестину, які можна використовувати відповідно до даного винаходу, можуть бути синтезовані із застосуванням таких відомих в галузі технологій для виробництва синтетичних хімічних продуктів, як ті, що розкриті в патенті США № 6861415. Слід розуміти, що в умовах реакції деякі функціональні групи можуть стикатися з іншими реактантами або реагентами і, отже, можуть потребувати тимчасового захисту. Використання груп захисту описано в «Protective Groups in Organic Synthesis», 2nd edition («Захисні групи в органічному синтезі», 2-е видання), T. W. Greene & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1991). [00046]. В одному варіанті винаходу композиції винаходу включають один або більше антипрогестинів або відповідних фармацевтично прийнятних солей. Залежно від умов процесу отримана соляна композиція може бути або в нейтральній формі, або у формі солі. До соляних форм відносяться гідрати та інші сольвати, а також кристалічні поліморфи. Відповідно до даного винаходу можна використовувати як вільні основи, так і солі цих кінцевих продуктів. [00047]. Солі з додаванням кислоти можна самі по собі трансформувати у вільні основи, використовуючи такі агенти основи, як луг або іонний обмін. Отримані вільні основи також можуть створювати солі з органічними або неорганічними кислотами. [00048]. При приготуванні солей з додаванням кислот найкраще використовувати такі солі, які утворюють фармацевтично прийнятні солі. Прикладами таких кислот є соляна кислота, сірчана кислота, фосфорна кислота, азотна кислота, аліфатична кислота, аліциклічні карбонові або сульфонові кислоти, такі як мурашина кислота, оцтова кислота, пропіонова кислота, янтарна кислота, гліколева кислота, молочна кислота, яблучна кислота, винна кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, глюкуронова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, гідроксималеїнова кислота, піровиноградна кислота, аспарагінова кислота, глютамінова кислота, п-гідроксибензойна кислота, ембонова кислота, етансульфонова кислота, гідроксиетансульфонова кислота, фенілоцтова кислота, мигдальна кислота, галогенбензолсульфонова кислота, толуолсульфонова кислота, галактарова кислота, галактуронова кислота або нафталінсульфонова кислота. Всі кристалічні форми поліморфів можуть бути використані відповідно до винаходу. [00049]. Солі основи, що додаються, також можна використовувати відповідно до винаходу, і приготувати їх можна шляхом з'єднання вільних кислот з достатньою кількістю основи, яка необхідна для виробництва солі звичайним способом. Вільні кислоти можна регенерувати шляхом з'єднання солі з кислотою та ізолювання вільної кислоти звичайним способом. Фармацевтично прийнятні солі основи утворюються з такими металами або амінами, як луг або лужноземельні метали або органічні аміни. Прикладами металів, що використовуються як катіони, є натрій, калій, кальцій, магній і їм аналогічні. Прикладами придатних амінів служать амінокислоти, такі як лізин, холін, діетаноламін, етилендіамін, Nметилглюкамін і їм аналогічні. [00050]. Композиції даного винаходу можна приготувати у формі стандартної дози або стандартних доз, придатних для перорального, парентерального, трансдермального, ректального, трансмукозального або місцевого введення. Парентеральне введення включає в себе, серед іншого, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньочеревинне, підшкірне, внутрішньом'язове, інтратекальне і інтраартикулярне введення. [00051]. Термін «пероральне введення» або «що приймається через рот», який використовується в даному документі, включає будь-яку форму прийому лікарського засобу або вказаної в даному документі композиції пацієнтом, коли засіб або композиція поміщається в рот, незалежно від того, проковтується цей засіб або композиція чи ні. Таким чином, «пероральне введення» включає трансбукальне і сублінгвальне введення, а також стравохідне (наприклад, шляхом вдихання) введення. 14 UA 101192 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [00052]. У іншому варіанті композиції даного винаходу приготовані у вигляді ректальних супозиторіїв, які можуть містити основи для супозиторіїв, включаючи, серед іншого, масло какао або гліцериди. [00053]. Композиції даного винаходу також можуть бути приготовані як лікарська форма для інгаляції, яка може бути у формі, що включає, серед іншого, розчини, суспензії, суспензії або емульсії, що призначені для прийому або у формі сухого порошку, або аерозоля з використанням такої розпилюючої речовини, як дихлорфторметан або трихлорфторметан. [00054]. Композиції даного винаходу також можуть бути приготовані у формах для трансдермального введення, наприклад у вигляді кремів, мазей, лосьйонів, паст, гелів, медикаментозних пластирів, накладок або мембран. Такі композиції можуть включати будь-які відповідні формоутворювачі, наприклад промотори всмоктування і подібні до них речовини. [00055]. Композиції даного винаходу також можуть бути приготовані у формі для парентерального введення, включаючи, серед іншого, ін'єкції і продовжені інфузії. Лікарські форми можуть включати суспензії, розчини або емульсії в масляних або аналогічних їм наповнювачах. Такі композиції також можна випускати в порошках для відновлення з відповідними наповнювачами, включаючи, серед іншого, стерильну, апірогенну воду, воду для ін'єкцій і їм аналогічні. [00056]. Композиції даного винаходу також можуть бути приготовані у вигляді депопрепаратів, які можуть вводитися шляхом імплантації або внутрішньом'язових ін'єкцій. Такі композиції також можуть бути приготовані із застосуванням відповідних полімерних або гідрофобних матеріалів (наприклад, у вигляді емульсії у відповідному маслі), іонітів або помірно розчинних похідних (наприклад, помірно розчинної солі). [00057]. Композиції даного винаходу також можуть бути приготовані у вигляді ліпосомного препарату. Ліпосомні препарати можуть включати ліпосоми, що проникають в необхідні клітини або роговий шар і зливаються з клітинною мембраною, забезпечуючи доставку вмісту ліпосоми в клітину. Наприклад, можна використовувати ліпосоми, описані в патентах США № 5077211 під авторством Yarosh, № 4621023 під авторством Redziniak та ін. або № 4508703 під авторством Redziniak та ін. [00058]. Композиція даного винаходу може бути у формі таких твердих стандартних доз, як таблетки (наприклад, суспензійні таблетки, суспензійні таблетки, які розкушуються, таблетки, які швидко розсмоктуються, жувальні таблетки, шипучі таблетки, двошарові таблетки та т. п.); таблетки у формі капсули, капсули (наприклад, капсули з м'якого або твердого желатину); порошок (наприклад, розфасований порошок, одноразовий порошок або шипучий порошок); пастилки, саше, крохмальні облатки, коржики, пілюлі, гранули, мікрогранули, мікрогранули в желатиновій капсулі, порошкові аерозолі або будь-які інші форми твердого дозування, розумно придатні для введення препаратів. [00059]. Таблетки можуть бути приготовані відповідно до будь-яких відповідних, добре відомих фармакологічних технологій. У одному варіанті таблетки або інші форми твердого дозування можуть бути приготовані шляхом використання процесів, в яких застосовується один з методів, що включає в себе, серед іншого, (1) сухе змішування, (2) пряме пресування, (3) помел, (4) суху або безводну грануляцію, (5) вологу грануляцію або (6) синтез, або комбінація цих методів. [00060]. Окремі етапи процесу вологої грануляції при приготуванні таблеток зазвичай включають помел і просіювання компонентів, змішування сухих порошків, вологу компоновку маси, гранулювання і остаточне розмелювання. Суха грануляція включає в себе пресування сухої порошкової суміші в необроблену таблетку або «заготівку» на потужній ротаційній таблеточній машині. Потім такі заготовки розбивають на гранульовані частинки за рахунок помелу, що зазвичай виконується шляхом їх проходження через вібраційний гранулятор. Окремі етапи включають в себе змішування порошків, пресування (грудкування) і помел (подрібнення заготівки або гранулювання). Як правило, ні на одному з цих етапів ні волога зв’язуюча речовина, ні волога не застосовуються. [00061]. У іншому варіанті форми твердого дозування можуть бути приготовані шляхом змішування антипрогестину з одним або більше фармацевтичним наповнювачем, щоб створити в значній мірі однорідну попередню суміш. Потім попередню суміш можна розділити і, як варіант, переробити додатково (наприклад, спресувати, інкапсулювати, розфасувати, диспергувати і т. п.) в будь-яку необхідну форму дозування. [00062]. Спресовані таблетки можна приготувати шляхом стиснення порошку або гранульованої композиції даного винаходу. В цілому термін «спресована таблетка» відноситься до гладкої, непокритої таблетки, придатної для перорального прийому всередину, приготованої шляхом простого пресування або шляхом обробки на вібраційному столі перед пресуванням з 15 UA 101192 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 подальшим завершуючим пресуванням. Таблетки відповідно до даного винаходу можуть бути або покриті оболонкою, або іншим чином сполучені, щоб забезпечити форму дозування, що має поліпшеними характеристиками по обробці або зберіганню. У одному варіанті таке покриття вибирають таким чином, щоб воно не затримувало значно настання терапевтичного ефекту композиції даного винаходу після його введення пацієнтці. Термін «суспензійна таблетка», як він використовується в даному документі відносно спресованої таблетки, означає таку таблетку, яка швидко розщеплюється після поміщення у воду. [00063]. Придатні форми рідких доз композиції даного винаходу включають розчини, водні або масляні суспензії, еліксири, сиропи, емульсії, рідкі аерозолі, гелі, креми, мазі і т. п. Такі композиції також можуть випускатися у вигляді сухого продукту для розбавлення водою або іншим відповідним наповнювачем перед використанням. [00064]. У одному варіанті рідкі або напіврідкі композиції після зберігання в закритій ємності або при кімнатній температурі, або охолодженими (наприклад, при температурі 5-10 °C), або замороженими протягом 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 або 12 місяців демонструють не менше 90%, не менше 92,5%, не менше 95%, не менше 97,5% початкового вмісту антипрогестину в таких композиціях. [00065]. При необхідності композиції даного винаходу можуть включати один або більше фармацевтично прийнятний наповнювач. Термін «наповнювач», як він використовується в даному документі, означає будь-яку субстанцію, яка сама по собі не є терапевтичним засобом, яка використовується як носій або середовище для введення терапевтичного засобу пацієнтці, або яка додається у фармацевтичну композицію з метою поліпшення її властивостей при використанні або зберіганні, або ж яка забезпечує або полегшує формування стандартної дози композиції. Як приклад наповнювачі включають в себе, серед іншого, розріджувачі, розпушувачі, зв'язуючі компоненти, клейкі речовини, змочувальні реагенти, змащувальні речовини, гліданти, агенти модифікування поверхні або поверхнево-активні речовини, запашники, суспендуючі агенти, емульгатори, безводі середовища, консерванти, антиоксиданти, адгезиви, агенти для коректування pH і осмолярності (наприклад, буферні речовини), фіксатори, загусники, підсолоджувачі, ароматизатори, смакові добавки, барвники або фарбувальні речовини, промотори всмоктування і речовини, що додаються з метою поліпшення зовнішнього вигляду композиції. [00066]. Як додаткові наповнювачі, що використовуються в композиціях даного винаходу, можуть застосовуватися тверді речовини, напівтверді речовини, рідини або їх поєднання. Композиції даного винаходу, які містять наповнювачі, можуть бути приготовані з використанням будь-якої відомої фармакологічної технології, яка включає змішування наповнювача з лікарським або терапевтичним засобом. [00067]. Додатково композиції даного винаходу як наповнювачі можуть включати один або більше фармацевтично прийнятних розчинників. Як приклад розчинники можуть включати або окремо, або в поєднанні: лактозу, включаючи безводну лактозу і моногідрат лактози; крохмалі, включаючи крохмаль прямого стиснення і гідролізовані крохмалі (наприклад, Celutab™ і Emdex™); маніт; сорбіт; ксиліт; декстрозу (наприклад, Cerelose™ 2000) і моногідрат декстрози; дигідрат дикальцій ортофосфату; розріджувач на основі сахарози; кондитерський цукор; одноосновний моногідрат сульфату кальцію; двоводний сульфат кальцію; гранульований тригідрат лактату кальцію; декстрати; інозит; гідролізовані сухі злаки; амілозу; целюлозу, включаючи мікрокристалічну целюлозу, харчову α і аморфну целюлозу (наприклад, Rexcel™), а також целюлозу в порошку; карбонат кальцію; гліцин; бентоніт; полівінілпіролідон та їм аналогічні. Такі розріджувачі, якщо вони застосовуються, загалом складають від приблизно 5% до приблизно 99%, від приблизно 10% до приблизно 85% або від приблизно 20% до приблизно 80% загальної маси композиції. Будь-який вибраний розріджувач або будь-які вибрані розріджувачі як переважні демонструють відповідні властивості реологій і, якщо необхідно для виробництва таблеток, пресуємість. [00068]. Використання надгранульованої мікрокристалічної целюлози (тобто мікрокристалічної целюлози, яка додається у вологу гранульовану композицію після етапу висушування) може підвищити твердість (таблеток) і/або поліпшити час розщеплювання. [00069]. Додатково композиції даного винаходу як наповнювачі можуть включати один або більше фармацевтично прийнятних розпушувачів, особливо для таблеток, капсул або інших твердих препаратів. Придатні розпушувачі включають в себе, або окремо, або в поєднанні: крохмалі, включаючи натрію гліколю крохмаль (наприклад, Explotab™ виробництва PenWest) і пептизовані кукурудзяні крохмалі (наприклад, National™ 1551, National™ 1550 і Colocorn™ 1500), глини (наприклад, Veegum™ HV), целюлозу, таку як очищена целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза і натрій 16 UA 101192 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 карбоксиметилцелюлоза, кроскармелоза натрію (наприклад, Ac-Di-Sol™ виробництва FMC), альгінати, кросповідон і такі гумі, як агар, гуар, ксантан, солодкий ріжок, карайя, пектин і трагакантова камедь. [00070]. Розпушувачі можна додавати на будь-якому відповідному етапі під час приготування композиції, зокрема перед етапом гранулювання або ж під час змазування перед пресуванням. Такі розпушувачі, якщо вони застосовуються, загалом складають від приблизно 0,2% до приблизно 30%, від приблизно 0,2% до приблизно 10% або від приблизно 0,2% до приблизно 5% загальної маси композиції. [00071]. Додатково композиції даного винаходу як наповнювачі можуть включати один або більше фармацевтично прийнятних зв’язуючих компонентів, або клейких речовин, особливо для таблеток. Переважно, щоб такі зв’язуючі компоненти і клейкі речовини надавали достатнє злипання таблетованому порошку, щоб забезпечити нормальну обробку, наприклад, завдання розмірів, змазування, пресування і упаковку, і одночасно забезпечували розщеплювання таблетки і абсорбування композиції приприйомі всередину. Придатні зв’язуючі компоненти, і клейкі речовини включають в себе, або окремо, або в комбінації: гуміарабік; трагакант; сахарозу; желатин; глюкози; крохмалі, такі як, серед іншого, пептизовані крохмалі (наприклад, National™ 1511 і National™ 1500); целюлозу, таку як, серед іншого, метилцелюлоза і кармелоза натрію (наприклад, Tylose™); альгінову кислоту і солі альгінової кислоти; алюмосилікат магнію; ПЕГ; гуарову смолу; полісахаридні кислоти; бентоніти; повідон, наприклад, повідон K-15, K-30 і K-29/32; поліметакрилати; ГПМЦ; гідроксипропілцелюлозу (наприклад, Klucel™) і етилцелюлозу (наприклад, Ethocel™). Такі зв’язуючі компоненти і/або клейкі речовини, якщо вони застосовуються, загалом складають від приблизно 0,5% до приблизно 25%, від приблизно 0,75% до приблизно 15% або від приблизно 1% до приблизно 10% загальної маси композиції. [00072]. Додатково композиції даного винаходу як наповнювачі можуть включати один або більше фармацевтично прийнятних змочуючих реагентів. Приклади поверхнево-активних речовин, які можна використовувати як змочуючі реагенти в композиціях даного винаходу, включають, серед іншого, сполуки четвертинного амонію, наприклад, бензалконію хлорид, бензетонію хлорид і цетилпіридинхлорид, діоктил сульфосукцинат натрію, поліоксиетилен алкілфінил ефіри, наприклад, ноноксинол 9, ноноксинол 10 і октоксинол 9, полоксамери (блоксополімери поліоксиетилену і полиоксипропілену), гліцериди і масла жирних кислот поліоксиетилену, наприклад, поліоксиетилен (8) каприлові/капринові моно- і дигліцериди (наприклад, Labrasol™ виробництва Gattefosse), поліоксиетилен (35) касторова олія і поліоксиетилен (40) гідрогенізована касторова олія; поліоксиетилен алкілефіри, наприклад, поліоксиетилен (20) цетостеариловий ефір, поліоксиетилен ефіри жирних кислот, наприклад, поліоксиетилен (40) стеарат, поліоксиетилен сорбітанефіри, наприклад, полісорбат 20 і полісорбат 80 (наприклад, Tween™ 80 виробництв ICI), пропіленгликолеві ефіри жирних кислот, наприклад, пропіленгліколь лаурат (наприклад, Lauroglycol™ виробництва Gattefosse), лаурилсульфат натрію, жирні кислоти і їх солі, наприклад, олеїнова кислота, олеїновокислий натрій і триетаноламін олеат, глицерилефіри жирних кислот, наприклад, гліцерилмоностеарат, сорбітанефіри, наприклад, сорбітанмонолаурат, сорбітанмоноолеат, сорбітанмонопалмітат і сорбітанмоностеарат, тилоксапол і їх суміші. Такі змочуючі реагенти, якщо вони застосовуються, загалом складають від приблизно 0,25% до приблизно 15%, від приблизно 0,4% до приблизно 10% або від приблизно 0,5% до приблизно 5% загальної маси композиції. [00073]. Додатково композиції даного винаходу як наповнювачі можуть включати один або більше фармацевтично прийнятних змащувальних речовин (включаючи антиадгезиви і/або гліданти). Відповідні змащувальні речовини включають в себе, або окремо, або в комбінації: гліцерил бегенат (наприклад, Compritol™ 888); стеаринову кислоту та її солі, включаючи стеарати магнію (стеарат магнію), кальцію і натрію; гідрогенізовані рослинні масла (наприклад, Sterotex™); колоїдну кремнекислоту; тальк; віск; борну кислоту; бензойно-кислий натрій; ацетат натрію; фумарат натрію; хлорид натрію; DL-лейцин; ПЕГ (наприклад, Carbowax™ 4000 і Carbowax™ 6000); олеїновокислий натрій; лаурилсульфат натрію і лаурилсульфат магнію. Такі змащувальні речовини, якщо вони застосовуються, загалом складають від приблизно 0,1% до приблизно 10%, від приблизно 0,2% до приблизно 8% або від приблизно 0,25% до приблизно 5% загальної маси композиції. [00074]. Придатні антиадгезиви включають тальк, кукурудзяний крохмаль, DL-лейцин, лаурилсульфат натрію і стеарати металів. Як антиадгезив або глиданту тальк застосовується, наприклад, для зниження прилипання препарату до поверхонь обладнання, а також для зменшення статичності в суміші. Один або більше антиадгезивів, якщо вони застосовуються, в загальному складають від приблизно 0,1% до приблизно 10%, від приблизно 0,25% до приблизно 5% або від приблизно 0,5% до приблизно 2% загальної маси композиції. 17 UA 101192 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [00075]. Гліданти можуть застосовуватися для активування текучості порошку в твердих препаратах. Відповідні гліданти включають колоїдний діоксид кремнію, крохмаль, тальк, трикальційфосфат, порошкоподібну целюлозу і трисилікат магнію. Особливо переважним є колоїдний діоксид кремнію. [00076]. Композиції даного винаходу можуть містити один або більше антиспінювачів. Як приклад антиспінювача можна привести симетикон. Антиспінювачі, якщо вони застосовуються, загалом складають від приблизно 0,001% до приблизно 5%, від приблизно 0,001% до приблизно 2% або від приблизно 0,001% до приблизно 1% загальної маси композиції. [00077]. Як приклад антиоксидантів для використання в даному винаході можна привести, серед іншого, бутильований гідрокситолуол, бутильований гідроксианізол, метабісульфіт калія і їм аналогічні речовини. При необхідності в композиції зазвичай присутній один або більше антиоксидантів в кількості від приблизно 0,01% до приблизно 2,5%, наприклад, приблизно 0,01%, приблизно 0,05%, приблизно 0,1%, приблизно 0,5%, приблизно 1%, приблизно 1,5%, приблизно 1,75%, приблизно 2%, приблизно 2,25% або приблизно 2,5% по масі. [00078]. У різних варіантах винаходу композиції винаходу можуть містити консервант. Придатні консерванти включають в себе, серед іншого, бензалконію хлорид, метил, етил, пропіл або бутилпарабен, бензиловий спирт, фенілетиловий спирт, бензетоній, метил або пропіл p-гідроксибензоат і сорбінову кислоту або їх сполучення. Зазвичай додатковий консервант присутній в кількості від приблизно 0,01% до приблизно 0,5% або від приблизно 0,01% до приблизно 2,5% по масі. [00079]. У одному варіанті винаходу композиції винаходу можуть додатково містити буферну речовину. Буферні речовини включають в себе такі речовини, які знижують зміни рН. Як приблизні класи буферних речовин для використання в різних варіантах даного винаходу можна привести сіль металів групи 1А, включаючи, наприклад, бікарбонатну сіль металів групи 1А, карбонатну сіль металів групи 1А, буферні речовини на основі лужних або лужноземельних металів, буферні речовини на основі алюмінію, буферні речовини на основі кальцію, буферні речовини на основі натрію або буферні речовини на основі магнію. Придатні буферні речовини включають карбонати, фосфати, бікарбонати, цитрати, борати, ацетати, фталати, тартрати, сукцинати будь-якої з вказаних вище речовин, наприклад, фосфат, цитрат, борат, ацетат, бікарбонат і карбонат кальцію або калію. [00080]. Серед іншого, приклади підходящих буферних речовин в себе включають алюміній, гідроксид магнію, гліцинат алюмінію, ацетат кальцію, бікарбонат кальцію, борат кальцію, карбонат кальцію, цитрат кальцію, глюконат кальцію, гіцерофосфат кальцію, гідроксид кальцію, лактат кальцію, фталат кальцію, фосфат кальцію, сукцинат кальцію, тартрат кальцію, двоосновний фосфат натрію, вторинний кислий фосфат калію, дикалій фосфат, вторинний кислий фосфат натрію, двонатрієвий сукцинат, сухий гель гідроокису алюмінію, ацетат магнію, алюмінат магнію, борат магнію, бікарбонат магнію, карбонат магнію, цитрат магнію, глюконат магнію, гідроксид магнію, лактат магнію, алюмінат метасилікату магнію, оксид магнію, фталат магнію, фосфат магнію, силікат магнію, сукцинат магнію, тартрат магнію, ацетат калію, карбонат калію, бікарбонат калію, борат калію, цитрат калію, метафосфат калію, фталат калію, фосфат калію, поліфосфат калію, пірофосфат калію, сукцинат калію, тартат калію, ацетат натрію, бікарбонат натрію, борат натрію, карбонат натрію, цитрат натрію, глюконат натрію, вторинний кислий фосфат натрію, гідроксид натрію, лактат натрію, фталат натрію, фосфат натрію, поліфосфат натрію, пірофосфат натрію, сесквікарбонат натрію, сукцинат натрію, тартрат натрію, триполіфосфат натрію, синтетичний гідроталькіт, пірофосфат тетракалію, пірофосфат тетранатрію, трикалій фосфат, тринатрійфосфат і трометарнол. (Частково основане на переліку, наданому в каталозі The Merck Index, Merck & Co. Rahway, N.J. (2001)). Крім того, в описаних в даному документі фармацевтичних композиціях можуть використовуватися комбінації або суміші будь-яких двох або більше із зазначених вище буферних речовин. Один або більше буферних речовин, якщо вони застосовуються, у загальному складають від приблизно 0,01% до приблизно 5% або від приблизно 0,01% до приблизно 3% по масі. [00081]. У різних варіантах винаходу композиції винаходу можуть містити одну або більше речовин, що підвищують в'язкість. Як приклад речовин, що підвищують в'язкість, можна привести, серед іншого, метилцелюлозу, натрій-карбоксиметилцелюлозу, етилцелюлозу, карагенін, карбопол і/або їх поєднання. Звичайно одна або більше речовини, що підвищують в'язкість, якщо вони застосовуються, в загалі складають від приблизно 0,1% до приблизно 10% або від приблизно 0,1% до приблизно 5% по масі. [00082]. У різних варіантах винаходу композиції винаходу можуть містити «органолептичний агент», призначений для поліпшення органолептичних властивостей 18 UA 101192 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 композиції. Термін «органолептичний агент», як він використовується в даному документі, означає будь-який наповнювач, який здатний поліпшити смак або запах, або допомагає приховати неприємний смак або запах композиції даного винаходу. Такі агенти включають підсолоджувачі, ароматизатори і/або речовини, які коригують смак і запах лікарського засобу. Придатні підсолоджувачі і/або ароматизатори включають будь-яку речовину, яка підсолоджує фармацевтичну композицію або надає їй смак і запах. Додаткові органолептичні агенти зазвичай присутні в композиції даного винаходу в кількості від приблизно 0,1 мг/мл до приблизно 10 мг/мл, від приблизно 0,5 мг/мл до приблизно 5 мг/мл або приблизно 1 мг/мл. [00083]. Як приклад підсолоджувачів або ароматизаторів можна привести, серед іншого, сироп акації, анетол, анісове масло, що ароматизує еліксир, бензальдегід, бензальдегидний еліксир, циклодекстрини, тмин, тминове масло, кардамонове масло, насіння кардамону, кардамоновий спирт, настойку кардамону, вишневий сік, вишневий сироп, корицю, коричне масло, коричну воду, лимонну кислоту, сироп лимонної кислоти, гвоздичне масло, какао, сироп какао, масло коріандру, декстрозу, еріодиктіон, рідкий екстракт еріодиктіону, сироп еріодиктіону, ароматик, етилацетат, етилванілін, фенхелеве масло, імбир, рідкий екстракт імбиру, екстракційне ефірне масло імбиру, декстрозу, глюкозу, цукор, мальтодекстрин, гицерин, солодку, еліксир солодкового кореня, екстракт солодкового кореня, чистий екстракт солодкового кореня, рідкий екстракт солодкового кореня, сироп солодкового кореня, мед, ізоспиртовий еліксир, лавандове масло, лимонне масло, лимонну настоянку, манітол, метилсаліцилат, мускатне масло, еліксир гіркого апельсина, масло гіркого апельсина, масло з квіток померанцю, флердоранжеву воду, апельсинове масло, гіркоту апельсинової цедри, солодку настоянку апельсинової цедри, апельсиновий спирт, апельсиновий сироп, перцеву м'яту, масло перцевої м'яти, м'ятний спирт, перцево-м'ятний настій, фенілетиловий спирт, сік малини, малиновий сироп, розмаринове масло, трояндову олію, концентровану рожеву воду, сахарин, сахарин кальцію, сахарин натрію, сироп сарсапарелі, сарсапарель, розчин сорбітолу, м'яту кучеряву, масло м'яти кучерявої, сахарозу, сироп сукралозу, чебрецеве масло, толуанский бальзам, сироп толуанского бальзаму, ваніль, ванільну настоянку, ванілін, черешневий сироп або їх комбінації. [00084]. Як приклад речовин, які коригують смак і запах лікарського засобу, можна привести, серед іншого, циклодекстрини, емульсії циклодекстринів, частинки циклодекстринів, комплекси циклодекстринів і/або їх поєднання. [00085]. Як приклад суспендуючих засобів можна привести, серед іншого, сорбітовий сироп, метилцелюлозу, сироп глюкози/цукру, желатин, гідроксиетилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, гель стеарату алюмінію і гідрогенізовані харчові жири. [00086]. Як приклад емульгаторів можна привести, серед іншого, лецитин, моноолеат сорбітану і гуміарабік. Безводні наповнювачів включають в себе, серед іншого, харчові масла, мигдальне масло, фракціоноване кокосове масло, масляні ефіри, пропіленгліколь і етиловий спирт. [00087]. Вищевказані наповнювачі можуть виконувати декілька завдань, як це відомо в галузі. Наприклад, крохмаль може виступати як заповнювач, так і як розпушувач. Наведена вище класифікація наповнювачів не повинна тлумачитися як обмежуюча ні при яких обставинах. [00088]. Композиції даного винаходу можуть вводитися будь-яким способом, включаючи, серед іншого, перорально, парентерально, сублінгвально, трансдермально, ректально, трансмукозально, місцево, шляхом вдихання, трансбукально, або шляхом поєднання цих способів. Парентеральне введення включає, серед іншого, внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньочеревинне, підшкірне, внутрішньом'язове, інтратекальне, інтраартикулярне, інтрацистернальне і інтравентрикулярне введення. [00089]. Терапевтично-ефективна кількість композиції, необхідна для застосування при лікуванні, серед інших чинників змінюється залежно від необхідної тривалості лікування, віку і стану здоров'я пацієнтки і остаточно визначається лікарем, який лікує. Тим не менш, дози, використовувані для лікування людей, зазвичай складають від 0,001 мг/кг до 500 мг/кг в день, наприклад, від приблизно 1 μг/кг до приблизно 1 мг/кг в день або приблизно від 1 μг/кг до приблизно 100 μг/кг в день. Для більшості великих ссавців загальна добова доза складає від 1 до 100 мг, переважна – від 2 до 80 мг. Режим дозування можна коректувати, щоб забезпечити оптимальний коефіцієнт ефективності. Необхідну дозу можна стандартно вводити разово або у виді декількох доз через відповідні інтервали, наприклад, по дві, три, чотири або більше піддоз в день. [00090]. Як приклад, композиція винаходу може вводитися пацієнтці з метою отримання антипрогестину в дозах від приблизно 1 μг/кг до приблизно 1 мг/кг ваги, наприклад: приблизно 1 19 UA 101192 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 μг/кг, приблизно 25 μг/кг, приблизно 50 μг/кг, приблизно 75 μг/кг, приблизно 100 μг/кг, приблизно 125 μг/кг, приблизно 150 μг/кг, приблизно 175 μг/кг, приблизно 200 μг/кг, приблизно 225 μг/кг, приблизно 250 μг/кг, приблизно 275 μг/кг, приблизно 300 μг/кг, приблизно 325 μг/кг, приблизно 350 μг/кг, приблизно 375 μг/кг, приблизно 400 μг/кг, приблизно 425 μг/кг, приблизно 450 μг/кг, приблизно 475 μг/кг, приблизно 500 μг/кг, приблизно 525 μг/кг, приблизно 550 μг/кг, приблизно 575 μг/кг, приблизно 600 μг/кг, приблизно 625 μг/кг, приблизно 650 μг/кг, приблизно 675 μг/кг, приблизно 700 μг/кг, приблизно 725 μг/кг, приблизно 750 μг/кг, приблизно 775 μг/кг, приблизно 800 μг/кг, приблизно 825 μг/кг, приблизно 850 μг/кг, приблизно 875 μг/кг, приблизно 900 μг/кг, приблизно 925 μг/кг, приблизно 950 μг/кг, приблизно 975 μг/кг або приблизно 1 мг/кг ваги. [00091]. Пацієнтки, які проходять лікування композиціями даного винаходу, повинні регулярно проходити перевірку на вміст естрогену в сироватці крові і рівні глюкокортикоїдів. [00092]. Нижче наведений неповний ряд прикладів, покликаних допомогти зрозуміти ідеї даного винаходу. Приклад 1. Препарати даного винаходу можуть бути приготовані у вигляді таблеток. [00093]. Для отримання таблеток з метою використання даного винаходу наступні інгредієнти можуть бути спресовані разом в таблетковій машині: 10,0 мг CDB-4124 140,5 мг лактози 69,5 мг кукурудзяного крохмалю 2,5 мг полі-N-вінілпіролідону 2,0 мг аеросилу 0,5 мг стеарату магнію [00094]. Для отримання двошарових таблеток з метою використання даного винаходу наступні інгредієнти можуть бути спресовані разом в таблетковій машині: 20,0 мг тамоксифену 50,0 мг CDB-4124 105,0 мг лактози 40,0 мг кукурудзяного крохмалю 2,5 мг полі-N-вінілпіролідону 25 2,0 мг аеросилу 0,5 мг стеарату магнію [00095]. Для отримання таблеток, що містять антиестрогени, з метою використання даного винаходу наступні інгредієнти можуть бути спресовані разом в таблетковій машині: 10,0 мг ралоксифену 30,0 мг CDB-4124 125,0 мг лактози 50,0 мг кукурудзяного крохмалю 2,5 мг полі-N-вінілпіролідону 25 2,0 мг аеросилу 0,5 мг стеарату магнію [00096]. Для одержання маслянистих препаратів з метою використання даного винаходу наступні інгредієнти можуть бути змішані разом і залиті в ампули: 100,0 мг CDB-4124 343,4 мг касторової олії 608,6 мг бензилбензоату Приклад 2. Композиції даного винаходу мають тільки слабку здатність на звязування рецепторів антиглюкокортикоїдів. [00097]. Для ряду антипрогестинів був проведений аналіз на зв’язування рецепторів з метою визначити їх здатність зв'язувати рецептор прогестеронів (rbPR) і рецептор глюкокортикоїдів (rbGR) кролика. Коротко кажучи, в буферному розчині TEGMD (10 ммоль Tris, pH 7,2, 1,5 ммоль EDTA, 0,2 ммоль молібдату натрію, 10% гліцерин, 1 ммоль DTT) із матки або тимуса відповідно молодих кролиць, яким заздалегідь був введений естрадіол, були підготовлені PR або GR, що містять цитозоль. Для зв’язування PR цитозоль був інкубований 6 нмоль 1,2-[3H]прогестероном (50,0 Ci/ммоль), і в нього були додані конкуренти в концентрації від 2 до 100 нмоль. Для зв’язування з GR цитозоль був інкубований 6 нмоль 6,7-[3H]дексаметазоном (40 Ci/ммоль), і в нього були додані контрольні композиції в концентрації від 20 до 100 нмоль. Після інкубації протягом ночі при 4°С зв'язані і незв'язані [3H] стероїди були розділені за рахунок додавання навантаженого декстраном вугільного пилу при 2100 x g протягом 15 хвилин при 4°C. Супернатанти, що містять комплекси рецепторів [3H]-стероїдів, були зціджені в пробірки з 4 мл Optifluor (Packard Instrument Co.), перемішані, урівноважені в 20 UA 101192 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 рідинному сцинтиляційному лічильнику протягом 30 хвилин, а потім пораховані протягом 2 хвилин. ЕК50 (ефективна концентрація) для кожної калібрувальної кривої і кривої кожної із композицій були визначені шляхом зчитування даних в комп'ютерну програму визначення чотирьох сигмоїдальних параметрів (RiaSmart® Immunoassay Data Reduction Program, Packard Instrument Co., Meriden, Conn.). Відносна зв'язуюча спорідненість (ВЗC) до кожної композиції була розрахована за наступною формулою: ЕК50 калібрувальної/ ЕК50 контрольної композиції x 100. Калібрувальними для аналізу PR і GRбули непомічений прогестерон і дексаметазон відповідно. Результати цих експериментів були зведені в таблицю 1 у виді співвідношень відповідної зв’язуючої спорідненості кожної композиції до рецепторів rbPR і rbGR (rbPR/rbGR). Різниця відображає відносну активність композиції в клітині або тканині, які мають два рецептори і необхідні кофактори транскрипцій. [00098]. У таблиці також наведені відносні біологічні активності тих же самих композицій в матці кролиць по аналізах анти-McGinty і анти-Clauberg. У цих експериментах композиція CDB-2914 (вказана в кінці таблиці) використовувалася як контрольна або еталонна композиція (біологічна активність у кролиці = 1,00), оскільки результати експериментів з використанням CDB-2914 були опубліковані раніше (Hild-Petito і ін., 1996; Passaro і ін., 1997; Reel і ін., 1998; Larner і ін., 2000). Для тесту анти-McGinty молоді кролиці щодня отримували підшкірні ін'єкції по 5 μг естрадіолу в розчині 10% етанол/кунжутне масло протягом шести днів підряд. На сьомий день тваринам була зроблена абдомінальна хірургічна операція по стерилізації з легуванням 34 см сегментів обох рогів матки. Контрольна композиція у відповідному розчиннику була інтралюмінально введена в легований сегмент одного рогу матки, а в іншій був введений тільки наповнювач. Протягом наступних трьох днів кожній кролиці вводили стимулюючу дозу прогестерону (267 μг/день), щоб викликати проліферацію ендометрію. Всі тварини умертвлялися на 10 день, щоб витягнути матки. Після чого сегмент, розташований по центру лігатур, був видалений і зафіксований в 10% нейтральному буферному формаліні, а потім переданий на гістологічну обробку. П'ятимікронні зрізи, забарвлені гематоксиліном і козином, були вивчені за допомогою мікроскопа на ступінь проліферації ендометріальних залоз. Був розрахований відсоток пригнічення проліферації ендометрія для кожної кролиці, і записано середнє значення для групи з п'яти тварин. Для тесту анти-Clauberg молоді кролиці щодня отримували підшкірні ін'єкції по 5 μг естрадіолу в розчині 10% етанол/кунжутне масло протягом шести днів підряд. На сьомий день тварини стали одержувати прогестерон шляхом підшкірної ін'єкції (160 μг/день) і експериментальну композицію у відповідному наповнювачі перорально або підшкірно протягом 5 подальших днів. Одна група кролиць одержувала тільки прогестерон. Через 24 години після останньої дози всі тварини умертвлялися для витягнення матки, яка була очищена від всього жиру і сполучної тканини, зважена з точністю до 0,2 мг і поміщена в 10% нейтральний буферний формалін для подальшої гістологічної обробки. 5-мікронні зрізи, забарвлені гематоксиліном і еозином, були вивчені за допомогою мікроскопа на ступінь проліферації ендометріальних залоз. Відсоток пригнічення проліферації ендометрія для кожного рівня дозування контрольної композиції був виведений шляхом порівняння тільки з прогестерон-стимульованими тваринами. Дані, наведені в таблиці 1 (Біолог. актив. у кролиць) відображають середнє значення результатів, отриманих для кожної композиції шляхом аналізу анти-McGinty і анти-Clauberg порівняно з CDB-2914. [00099]. Протестовані антипрогестини категоризувалися на основі селективності кожної композиції для кролиці PR порівняно з кролицею GR, як вказано в таблиці 1. Антипрогестіни також категоризувалися на основі біологічної активності в матці кролиць. З даних, наведених в таблиці 1, видно, що спорідненість композицій, які ведуть, до рецептора прогестеронів була не менша ніж в 1,5 разів більша, ніж спорідненість до рецептора глюкокортикоїдів. [000100]. Результати цих досліджень також показують, що дві ведучі композиції CDB-4124 і CDB-4059, мають сильну антипрогестинову активність в матці кролиць в порівнянні з RU 486 і CDB-2914. У обох композицій відсутні естрогенні, андрогенні, антиестрогенні і антиандрогенні активності. Обидві композиції мають мінімальний антиглюкокортикоїдний ефект на рецептор, особливість, яка відрізняє їх від RU 486 і CDB-2914, які здійснюють помірний вплив за зв’язуванням рецептора глюкокортикоїдів. У цих аналізах CDB-4124 показала себе дещо краще, ніж CDB-4059. 55 21 UA 101192 C2 Таблиця 1 Активність за зв'язуванням рецепторів та біологічна активність антипрогестинів Антипрогестин 4239 4241 4361 4306 4363 3875 4362 4352 4176 4243 4119 4324 4247 4205 4059 4400 3247 4167 4124 4226 4206 5 10 15 20 25 30 rbPR/rbGR 14,80 9,10 7,20 5,90 5,75 5,11 4,74 4,21 3,83 2,90 2,60 2,16 2,06 1,99 1,89 1,76 1,74 1,69 1,58 1,51 1,44 Біол. актив. кролів 0,60 0,34 3,03 0,95 2,53 1,40 1,25 0,57 0,20 0,00 0,10 1,10 1,70 1,00 2,90 2,29 0,10 1,50 3,60 0,54 0,68 Антипрогестин rbPR/rbGR Біол. актив. кролів 4416 4417 4111 4125 4223 4398 4058 4418 4177 4030 4374 4399 4152 4110 4031 4101 4248 4227 4393 4396 2914 1,33 1,31 1,30 1,19 1,17 1,16 1,08 1,03 1,03 0,96 0,95 0,93 0,82 0,70 0,69 0,61 0,42 0,38 0,35 0,18 1,07 0,77 0,70 0,36 1,55 не вказано 0,99 0,90 0,25 0,00 0,30 2,25 0,35 1,40 0,10 0,70 0,65 0,00 0,00 0,00 не вказано 1,00 Приклад 3. Індукція пухлинного росту і латентність появи пухлини. [000101]. Щоб викликати пухлини молочної залози, самкам щурів Sprague-Dawley у віці 50 днів дали по 10 мг/кг ваги тіла ДМБА. Одна з 14 груп щурів (група 2) у віці 50 днів замість ДМБА отримала сезамове масло для контролю як не-ДМБА. Щотижня щурів зважували і пальпували вздовж соскової лінії на предмет яких-небудь ознак патологічних змін або набухань. Пухлинні вузли реєструвалися і вимірювалися циркулем в двох напрямах щотижня. Коли розмір пухлин досягав розміру 10-12 мм в будь-якому з напрямів, окрема тварина випадковим чином розподілялася в одну з 14 груп. Пухлини з'являлися найраніше на 39 день і найпізніше на 194 день після примусового перорального введення (тварини з пізнішим проявом в дослідження не включені). Середній латентний період появи пухлини склав 106+30 днів. З точки зору латентності між групами, що отримували ДМБА, різниці не було (p = 0,545, критерій Краскала– Уолліса). [000102]. Тварини проходили лікування протягом 28 днів за наступною схемою. Група 1 щодня одержувала підшкірні (п. ш.) ін'єкції наповнювача (10% розчин етанолу в кунжутному маслі). Група 2 (не-ДМБА контрольна група – пухлини не очікувалися) одержувала наповнювач за схемою, вибраною заздалегідь, для імітації початку лікування терміном три місяці. Групи 3 і 4 щодня отримували підшкірні ін'єкції RU 486 або тонкодисперсного прогестерону в кількості 10 мг/кг ваги тіла відповідно. Групи з 5 по 9 отримували по 20 мг/кг, 10 мг/кг, 2 мг/кг, 1 мгкг і 0,1 мг/кг CDB-4124 відповідно. Групи з 10 по 14 отримували лікування, аналогічне групам 5-9, за виключенням того, що в композиції для ін'єкцій також додавали по 10 мг/кг тонкодисперсного прогестерону. [000103]. Рівень прогестерону у тварин оцінювався три рази: первинно перед початком лікування, другий раз через 21 день після початку лікування і останній раз після завершення лікування в час умертвіння через 2-4 дні після останньої підшкірної ін'єкції. Всі проби крові були забрані шляхом серцевої пункції; була приготована сироватка крові, яка зберігалася в замороженому вигляді при температурі -40°C. Рівні прогестерону, кортизолу і кортикостерону в стероїдних гормонах були визначені способом ІФА (імуноферментний аналіз). [000104]. Аналіз виконувався з використанням Statgraphics Plus. Відмінність між групами визначалися за ДА (дисперсійний аналіз), якщо середні значення по групах були добре розподілені. В протилежному випадку застосовувався тест Краскала–Уолліса. Оцінка 22 UA 101192 C2 5 10 15 20 25 30 відмінностей між середніми значеннями виконувалася з використанням критерію Стьюдента, якщо групи відповідали критерію і не були ні ексцесом, ні асиметричною групою. В протилежному випадку застосовувався непараметричний критерій Манна-Уїтні-Уїлкоксона. При послідовній оцінці одних і тих же щурів застосовувався двосторонній критерій Стьюдента. Якщо представлялося можливим розмістити дані в групи для порівняння, застосовувався точний критерій Фішера. Приклад 5. Кількість пухлин і тип пухлин при аутопсії. [000105]. Тварини умертвлялися на 3-5 день після завершення 28-денного курсу лікування, з них злилася кров, були видалені пухлини; тварини були зважені, зміряні, оглянуті, і частина з них була заморожена і/або поміщена в 10% фосфатний буферний формалін для гістопатології. Зразки тканин були нарізані і забарвлені гематоксиліном і еозином, потім пройшли дослідження на гістопатологічну класифікацію. [000106]. Гістологічно були визначені чотири типи пухлин (таблиця 2): аденокарциноми (АКА), папілокарциноми (ПКА), фібросаркома і фіброаденоми або аденофіброми (ФА або АФ). Пухлини останніх двох типів не розглядалися як такі, що являють явно виражені злоякісні пухлини. Мінімальна кількість пухлин для початку лікування складала ≥1 за умови, що найбільша («ведуча») пухлина супроводжувалася однією або більше меншими пухлинами, що не досягли мінімального розміру. Результати цих експериментів зведені в таблиці 2. При умертвінні множинність АКА, доповнених ПКА, у щурів, які отримували тільки наповнювач, складала 2,7 пухлин на щура (стовпчик АКА+ПКА не завжди виражає доповнення АКА у щура ПКА, оскільки пухлини можуть бути змішаних типів). [000107]. Як видно з таблиці 2, у групи 2 (яка не одержувала канцероген ДМБА) пухлин не було. У щурів, які отримували тільки ДМБА, середня кількість пухлин складала 2,67 на щура. Додавання прогестерону підвищило середню кількість пухлин майже до 5 на щура. Лікування із застосуванням CDB-4124 надало загальну дію на скорочення кількості пухлин. Середня множинність у чотирьох груп, лікування яких було найбільш ефективним (тобто 20, 10, 2,1 мг/кг/день), склала 1,58 пухлин на щура. Таке зниження кількості пухлин показує, що композиція CDB-4124 не тільки зменшила ріст пухлин, що існували, але також запобігла виникненню нових пухлин у цих тварин, оскільки кожна тварина вибиралася для лікування в довільномупорядку на основі виявлення однієї пухлини визначеного розміру. Таблиця 2 Вплив лікування на тип та кількість пухлин Група 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 Лікування а Контрольна (наповнювач) Контрольна неДМБА (наповнювач) b RU486 (10 мг) Прогестерон (P) (10 мг) 4124 (20 мг) 4124 (10 мг) 4124 (2 мг) 4124 (1 мг) 4124 (0,1 мг) 4124 (20 мг) + P (10 мг) 4124 (10 мг) + P (10 мг) 4124 (2 мг) + P (10 мг) 4124 (1 мг) + P (10 мг) 4124 (0,1 мг) + P (10 мг) Коефіціент пухлин (%) AКA на щура ПКA на щура Кількість ФА/АФ, AКА + ПКA на щура 12/13 (92) 1,17 1 3 2,67 0/10 (0) 0 0 0 0 13/14 (93) 2,08 0,08 1 2,00 10/10 (100) 3,3 1,4 3 4,90 13/13 (100) 10/11 (91) 11/12 (92) 9/11 (82) 12/12 (100) 1,31 1,5 1,45 1,67 1,17 0,08 0,2 0,09 0,11 0,83 3 1 2 2 3 1,38 1,70 1,55 1,78 2,25 8/10 (80) 1,89 0,11 1 2,00 10/12 (83) 1,2 0 3 1,30 10/11 (91) 2,8 0,6 1 3,50 14/15 (93) 2,43 0,86 1 3,29 11/11 (100) 2,55 1,09 0 3,73 AКA - аденокарцинома, ПКA папілярна карцинома, ФA - фіброаденома, AФ - аденофіброма, ДМБА - 7,12a b диметилбенз()антрацен; TX протягом 28 днів після появи першої пухлини; TX у дозі 10 мг/кг ваги тіла 23 UA 101192 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Приклад 6. Дії антипрогестинів на розвиток пухлини. [000108]. Щоб оцінити дії CDB-4124, RU486 і прогестерону на ріст і розвиток пухлини, під час курсу лікування здійснювався поточний контроль кінетики росту і розміру пухлини. У тварин з пухлинами, що брали участь в дослідженні, щонеділі вимірювали циркулем окремі пухлини в двох напрямках. Загальні результати цих експериментів наведені на малюнку 1. Дані були скоректовані таким чином, щоб виключити доброякісні типи пухлин ФА/АФ. Новоутворення, що збільшилися в площі поперечного перетину не менше ніж на 33% протягом 28-денного періоду спостережень, розглядалися як такі, що ростуть (малюнок 1, прямокутники чорного кольору). Ті ж новоутворення, які зменшилися приблизно на 33%, розглядалися як ті, що регресують (малюнок 1, прямокутники білого кольору). Інші новоутворення розглядалися як статичні (малюнок 1, прямокутники сірого кольору). Як показано на малюнку 1, лікування прогестероном збільшило кількість пухлин молочної залози, що ростуть. [000109]. І хоча частка (8%) регресуючих пухлин у тварин з групи, що отримувала прогестерон, статистично була аналогічна долі у тварин з контрольної групи, частка пухлин, що ростуть (80%), у них була значно вища (pтільки CDB-4124. Отже, CDB-4124 скорочує кількість проліферуючих клітин навіть в присутності рівної кількості прогестерону, який додається. [000116]. Апоптоз оцінювався в тих же самих пухлинах із застосуванням комплекту для гібридизації апоптозу (Oncor, Гейтерсберг, шт. Меріленд). Клітини в апоптозі були оцінені в периферійних областях пухлин далеко від некрозу. Було оцінено не менше 1000 клітин на пухлину. Чітка відмінність груп, які отримували лікування, відносно до контрольної групи, яка не отримувала лікування, показана в таблиці 5. 26 UA 101192 C2 Таблиця 5 Апоптоз (% клітин в пухлинах в запрограмованому некрозі клвтин) Група 1 3 4 6 11 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Лікування Пухлини в контрольній групі RU 486 (10мг/кг) P4 (прогестерон) (10 мг/кг) 4124 (10 мг/кг) 4124 + P4 Дисп. аналіз % позитивних клітин 0,81 0,31 3,34 2,57 1,28 0,51 3,84 3,10 3,78 4,93 p = 0,003 У порівнянні з критерієм Стьюдента в контрольній групі p = 0,003 p = 0,015 p = 0,003 P = 0,0496 [4124+P4 > контрольна, P4; 4124+P4>4124, контрольна] Аналіз наслідків за критерієм множинної вибірки RU486, розмаху [000117]. Аналіз наслідків за критерієм розмаху множинної вибірки показав, що CDB-4124 разом з прогестероном викликають більший апоптоз, ніж спостерігався у тварин з контрольної групи або групи, яка проходила лікування прогестероном. Більше того, RU486, CDB-4124 і CDB4124+прогестерон викликали вищий апоптичний некроз клітин, ніж той, що спостерігався в пухлинах тварин контрольної групи. Дії лікування із застосуванням CDB-4124 також відрізнялися від дій RU486 (p=0,73, критерій Стьюдента). Подібним чином, дії CDB-4124 були аналогічні діям CDB-4124+P4 (p=0,98, критерій Стьюдента). Ці результати припускають, що у присутності приблизно однакової кількості прогестерону пухлини реагують апоптозом на антипрогестин CDB4124. І навпаки, CDB-4124 викликає підвищення апоптозу порівняно з P4 (p=0,020, критерій Стьюдента). Явний синергізм між CDB-4124 і прогестероном відсутній. Очевидно, здатність CDB-4124 знижувати проліферацію є важливою для пригнічуючої дії CDB-4124 на пухлину, так як одна з основних відмінностей між CDB-4124 і RU 486 полягає в тому, що CDB-4124 зменшує проліферацію ефективніше, ніж RU 486. Переривання або пригнічення сильної проліферативної дії прогестерону являє собою вірогідний механізм, за рахунок якого CDB-4124 може знизити проліферацію. Приклад 10. Експресія рецепторів естрогенів і прогестеронів (РЕ і РП) в тканинах пухлин. [000118]. Пухлини, оцінені на проліферацію і апоптоз, також були оцінені на експресію рецепторів естрогенів і прогестеронів шляхом імуногістохімії (ІГХ). Був визначений і проаналізований відсоток клітин, позитивних до РЕ і РП. Пухлини були згруповані в чотири різні категорії: пухлини з 0% клітин, які експресують РЕ; пухлини з 10% клітин, які експресують РЕ; пухлини з 15-30% клітин, які експресують РЕ; пухлини з 30-50% клітин, які експресують РЕ. В загалі, пухлини, які не піддавалися лікуванню, постійно експресували РЕ. Всі 12 проаналізованих пухлин експресували РЕ. Чотири з цих 12 пухлин містили 30-50% РЕпозитивних клітин. На відміну від пухлин, тварин з контрольної групи, які не піддавалися лікуванню, 3 із 7 проаналізованих пухлин, CDB-4124, що лікувалися, не містили клітин, які експресують РЕ, ні одна з них не містила 30-50% клітин, які експресують РЕ, і тільки одна проба містила 15-30% клітин, які експресують РЕ. Таким чином, лікування із застосуванням RU 486 або CDB-4124 знижувало кількість клітин, які експресують РЕ. [000119]. Лікування прогестероном привело до збільшення кількості клітин, які експресують РЕ, порівняно із зразками, взятими у тварин, що проходили лікування із застосуванням CDB-4124 або RU 486. Поєднання CDB-4124 і прогестерону мало тенденцію до створення картини, більш схожої з тією, що характерна для лікування тільки з використанням CDB-4124. Цей результат співпадає із спостереженням відносного того, що поєднання 10 мг/кг CDB-4124 з 10 мг/кг прогестерону надавала дію, яка пригнічує пухлини, включаючи зменшення кількості пухлин, пригнічення росту пухлин і зниження ваги пухлини. В загалі, тривале лікування антипрогестином має тенденцію до зниження рівня РЕ в пухлинах, в той час як прогестерон здійснює протилежну дію. Приклад 11. Експресія рецептора прогестеронів (РП) в пухлинах. [000120]. Пухлини, що не піддавалися лікуванню, постійно експресували РП (12 з 12 пухлин). В загалі, пухлини, що не піддавалися лікуванню, експресували більше рецепторів як РЕ, так і РП, отже, можливо, що багато злоякісних пухлин є експресорами цих двох факторів транскрипцій. Очевидно, лікування із застосуванням RU 486 є більш нейтральним для РП, а CDB-4124 знижувала рівень експресії РП. Цікаво, що в трьох пухлинах RU 486 викликала втрату РЕ, але утримала низькі позитивні рівні РП. Прогестерон має тенденцію підвищувати експресію РП. Комбінація CDB-4124 і прогестерону має тенденцію створювати картину, більш схожу із застосуванням тільки однієї композиції CDB-4124, що знову ж порівняно з дією комбінації 10 27 UA 101192 C2 5 10 мг/кг CDB-4124+10 мг/кг прогестерону на кількість пухлин, картину росту і вагу пухлин. В загалі, тривале лікування із застосуванням CDB-4124 має тенденцію до зниження рівня РП в пухлинах, в той час як прогестерон здійснює протилежну дію. Таким чином, пухлини підтримують сприйнятливість до прогестерону в присутності прогестерону. Приклад 12. Перевірка дій антипрогестинів на рівні гормонів в сироватці крові. [000121]. Під час дослідження концентрації стероїдних гормонів визначалися три рази: перед початком лікування, через 21 день лікування після початку лікування і останній раз після завершення лікування під час умертвіння через 2-4 дні після останньої підшкірної ін'єкції. Всі зразки були забрані шляхом серцевої пункції. Була приготована сироватка крові, яка зберігалася в замороженому вигляді при температурі -40°C. Рівні стероїдних гормонів були визначені способом ІФА (імуноферментний аналіз). [000122]. Результати вимірювання прогестерону у щурів наведені в таблиці 6. Таблиця 6 Вплив лікування на рівень прогестерону у сироватці крові Група 1 2 Не-ДМБА Наповнювач 3 RU 486 10 мг/кг 4 прогестерон (P4) 10 мг/кг 5 4124 20 мг/кг 6 4124 10 мг/кг 7 4124 2 мг/кг 8 4124 1 мг/кг 9 4124 0,1 мг/кг 10 4124 + P4 20 + 10 11 4124 + P4 10 + 10 12 4124 + P4 2 + 10 13 4124 + P4 1 + 10 14 4124 + P4 0,1 + 10 15 15 Лікування (TX) Контрольна Наповнювач 4059 10 мг/кг Рівень прогестерону у сироватці крові, нг/мл. До TX В процесі TX Після TX 53 42 46 37 15 27 Середнє Стандартне відхилення (СВ) Середнє Стандартне відхилення (СВ) Середнє Стандартне відхилення (СВ) Середнє Стандартне відхилення (СВ) Середнє Стандартне відхилення (СВ) Середнє Стандартне відхилення (СВ) Середнє Стандартне відхилення (СВ) Середнє Стандартне відхилення (СВ) Середнє Стандартне відхилення (СВ) Середнє Стандартне відхилення (СВ) Середнє Стандартне відхилення (СВ) Середнє Стандартне відхилення (СВ) Середнє Стандартне відхилення (СВ) Середнє Стандартне відхилення (СВ) Середнє Стандартне відхилення (СВ) 47 18 50 25 45 18 58 19 72* 30 52 20 51 18 55 21 54 11 61 24 96* 27 58 11 52 28 77* 21 43 33 59 22 74* 16 56 19 64 24 47 21 42 30 54 20 53 25 53 28 43 16 80= 21 66 32 52 18 74= 12 55 14 46 24 64 15 55 14 58 20 70 19 40 18 55 17 57 16 41 18 57 58 47 p < 0,05 композиції контрольним (група 1) = p < 0,05, композиції для P4 (група 4). [000123]. Відмінності в рівнях прогестерону в сироватці крові між групами перед лікуванням (p=0,49, ДА) або після лікування (p=0,35, ДA) не було, але значні зміни були виявлені під час лікування (p=0,000, ДA). Багато схем викликали підвищення прогестерону 28
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюMethod for the treatment of breast cancer
Автори англійськоюPodolski, Joseph, S., Wiehle, Ronald, D.
Назва патенту російськоюСпособ лечения рака молочной железы
Автори російськоюПодольски Джозеф С., Виле Роналд Д.
МПК / Мітки
МПК: A61K 31/573, A61K 31/451, A61K 31/4196, A61P 35/00
Мітки: раку, залози, молочної, спосіб, лікування
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/35-101192-sposib-likuvannya-raku-molochno-zalozi.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб лікування раку молочної залози</a>
Попередній патент: Спосіб поліпшення роботи підземного сховища газу
Наступний патент: Застосування частинок твердого носія для поліпшення технологічних характеристик фармацевтичного агента
Випадковий патент: Спосіб градуювання динамометра