Спосіб хемопроменевої терапії поширених форм раку грудної залози з використанням таксанів

Спосіб хемопроменевої терапії поширених форм раку грудної залози з використанням таксанів, що включає проведення хемотерапії з доцетакселем та 6-тижневого курсу променевої терапії, який відрізняється тим, що введення препарату здійснюють одночасно з опроміненням у режимі разової дози 20 мг 1 раз на тиждень за 24 години до початку кожного тижневого циклу променевого лікування. (19) (21) u200503626 (22) 18.04.2005 (24) 16.01.2006 (46) 16.01.2006, Бюл. № 1, 2006 р. (72) Мітряєва Наталія Андріївна, Пушкарь Сергій Миколаєвич, Горбенко Володимир Миколайович, Тарасова Оксана Миколаївна, Білозор Наталія Володимирівна, Євдокименко Вячеслав Іванович (73) ІНСТИТУТ МЕДИЧНОЇ РАДІОЛОГІЇ ІМ. С.П. ГРИГОР'ЄВА АМН УКРАЇНИ 3 11662 включає використання доцетакселю (таксотеру) з наступним проведенням променевого лікування. Згідно зі способом доцетаксель призначали у режимі 100мг/м2 кожні 21 день (6 циклів). [Neoadjuvant docetaxel for operable breast cancer induces a high pathological response and breastconservation irate / Amat S., Bougnoux P., PenaultLlorca F. et al. // Br. J. Cancer. - 2003. - Vol. 88, №9. - P. 1339-1345]. Цей спосіб є високоефективним при лікуванні поширених форм РГЗ. Серед недоліків способу слід відзначити прояви токсичності, які є сторонньою дією цитостатику, а саме: 70% нейтропенії III-IV ступеня, 13,6% сепсису, 6% радіаційні дерматити III-IV ступеня, 3% пневмоніти III-IV ступеня. Тому використання відомого способу потребує перерв на подолання ускладнень лікування, що обмежує його використання клініцистами. Основними напрямками сучасних досліджень у даній галузі є підвищення ефективності, з одного боку, хемотерапії шляхом розробки нових препаратів та їх комбінація, з іншого - променевої терапії шляхом її радіомодифікації. Одним із перспективних напрямків при підвищенні ефективності протипухлинної терапії є використання препаратів таксанового ряду в поєднанні з променевою терапією. В основу корисної моделі поставлено завдання розробити такий спосіб передопераційної хемопроменевої терапії РГЗ, в якому використання таксанових препаратів, наприклад, доцетакселю (таксотеру) перед та протягом проведення курсу променевої терапії та зменшення дози їх уведення, дозволить підвищити радіочутливість клітин пухлини, знизити токсичну дію хемопрепарату, поліпшити безпосередні результати лікування 4 (ступінь регресії, якість променевого патоморфозу, мітотичний індекс, активність апоптозу). Поставлене завдання вирішують таким чином: у відомому способі хемотерапії поширених форм РГЗ з використанням доцетакселю (таксотеру) уведення препарату здійснюють одночасно з опроміненням в режимі разової дози 20мг 1 раз на тиждень за 24 години до початку кожного тижневого циклу променевого лікування. На відміну від відомих схем комбінованої терапії доза досить високотоксичного хемопрепарату доцетакселю мінімізована до 20мг на тиждень, при цьому спостерігається ефект індукції радіочутливості клітин та обмежується його токсичність. Комбінація променевої терапії з використанням доцетакселю в толерантній дозі, яка підвищує радіочутливість пухлини індукцією апоптозу, становить ефективну й безпечну схему для хворих на місцевопоширений неоперабельний РГЗ ІІб-ІІІб стадій. Підсилення радіочутливості пухлинних клітин призводило до високого відсотку регресії пухлинного осередку (від 75% до 100%), пригнічувало мітотичну активність пухлинних клітин (у 2 рази), значно підсилювало активність макрофагів у лімфатичних вузлах із трикратним збільшенням апоптозного індексу. Це створювало можливість для наступного радикального хірургічного втручання. Реалізація патогенетично обґрунтованого режиму хемопроменевого лікування дозволяє зменшити токсичну дію препарату, скоротити кількість післяпроменевих ускладнень, їх вираженість, досягти збільшення кількості хворих з повною регресією пухлини, збільшити безрецидивний період, скоротити терміни лікування (табл. 1). Таблиця 1 Результати лікування хворих з доцетакселем Показники Регресія пухлини (умовні одиниці) Ступінь дистрофії (умовні одиниці) Мітотичний індекс пухлин, (%) Патологічні мітози, % Стромальні клітинні реакції (умовні одиниці) Кількість випадків метастазів у лімфовузли (%) Гістіоцитоз синусів лімфовузлів (умовні одиниці) Група хворих Променева терапія Індукований апоптоз ракових пухНативна пухлина великими фракціями лин на фоні хемопроменевої те(I гp.) n=92 (ІІ гр.) n=34 рапії (ІІІ гр.) n=19 1,59±0,19 1,61±0,31 0,37±0,07 1,51±0,18 1,01±0,24 10,61±0,96 41,21±4,33 7,92±0,28 95,33±3,05 5,20±0,98 62,31±2,89 1,68±0,07 1,88±0,12 1,39±0,31 34,02±1,39 43,16±2,14 36,84± 2,76 1,41±0,17 1,72±0,34 2,16±0,15 Спосіб, що заявляється, реалізують таким чином: при надходженні хворого до лікарні проводять необхідні діагностичні заходи для встановлення діагнозу та визначення алгоритму лікування. При встановленні поширених неоперабельних форм раку грудної залози протягом 6 тижнів на фоні опромінення дрібними класичними фракціями (2,0Гр х 5 днів на тиждень протягом 6 тижнів) 1 раз на тиждень за 24 години до початку кожного чергового циклу опромінення внутрішньовенно крапельно вводили доцетаксель у разовій дозі 20мг у 400мл фізіологічного розчину. Премедикацію робили дексаметазоном перорально двічі на день у разовій дозі 8мг (16мг на добу) протягом 5 3 діб. Доцетаксель вводили на другу добу після початку премедикації. СОД за курс: на пухлину 60,0Гр, на праву пахвову ділянку - 60,0Гр, на праву підключичну ділянку - 40,0Гр, на парастернальну ділянку - 40,0Гр. Сумарна доза доцетакселю 120мг. Нижче наведено конкретні приклади використання способу, що заявляється. Приклад 1. Хвора Нав-ая I.I., 1971 р. н., і. хв. №6660. Діагноз: рак правої грудної залози T4N2M0, II кл. гр. За даними УЗД при надходженні хворої до стаціонару у верхньозовнішньому квадранті правої грудної залози було виявлено гіпоехогенне утворення розміром 17,3х16,5х24,5мм (46,1см3) і уражені 2 лімфовузли. Цитологія №1222-23 від 26.03.04 p. визначила помірно-диференційований залозистий рак. З 12.05.04 р. до 06.07.04 p. хвора отримала курс неоад'ювантної хемопроменевої терапії. Протягом 6 тижнів на фоні опромінення дрібними класичними фракціями (2,0Гр х 5 днів на тиждень) 1 раз на тиждень за 24 години до початку чергового циклу опромінення внутрішньовенно крапельно вводили доцетаксель у разовій дозі 20мг у 400мл фізіологічного розчину. Премедикацію робили дексаметазоном перорально двічі на день у разовій дозі 8мг (16мг на добу) протягом 3 діб. Доцетаксель вводили на другу добу після початку премецикації. СОД за курс: на онкоосередок - 60,0Гр, на праву пахвову ділянку - 60,0Гр, на праву підключичну ділянку - 40,0Гр, на парастернальну ділянку - 40,0Гр. Сумарна доза доцетакселю - 120мг. Результати лікування: через 1 місяць після початку хемопроменевої терапії (середина курсу лікування - 17.06.04 р.) за даними УЗД визначалася повна (100%) редукція пухлини. По закінченні курсу хемопроменевої терапії (02.07.04 p.) за даними УЗД у верхньозовнішньому квадранті правої грудної залози спостерігалася лінійна ділянка кальцифікації тканини довжиною 19мм. Структура залози гетерогенна з ознаками набряку тканини, постпроменева реакція правої грудної залози. Проведений курс запропонованої хемопроменевої терапії приводив до 100% редукції злоякісної пухлини та регіонарних лімфовузлів, що визначило резектабельність і можливість оперативного втручання. Була проведена радикальна мастектомія. За даними гістології (№30366-74 від 26.07.04 р.) в тканині грудної залози та у лімфовузлах елементів злоякісного зростання не виявлено. Стан після хемопроменевої терапії. Хвора була виписана додому для подальшого 11662 6 нагляду та проведення курсу запланованої ад'ювантної хемотерапії. Приклад 2. Xвopa Д-ка B.І., 1959 р. н., і. хв. №6947. Діагноз: рак правої грудної залози T3N4M0, II кл. гр. За даними УЗД при надходженні хворої до стаціонару у верхньозовнішньому квадранті правої грудної залози визначалося солідне утворення розміром 49х41х35мм (46,4см3). Аксилярно праворуч визначалися 4 лімфовузли з метастазами (d=17мм). Кровообіг підвищений на 40%. Цитологія №1733 від 26.03.04 p. визначила низькодиференційований залозистий рак (медулярний). З 14.07.04 р. до 31.08.04 p. хвора отримала курс неоад'ювантної хемопроменевої терапії за способом, що заявляється. Протягом 6 тижнів на фоні опромінення дрібними класичними фракціями (2,0Гр х 5 днів на. тиждень) 1 раз на тиждень за 24 години до початку чергового циклу опромінення внутрішньовенно крапельно уводили доцетаксель в разовій дозі 20мг у 400мл фізіологічного розчину. Премедикацію робили дексаметазоном перорально двічі на день у разовій дозі 8мг (16мг на добу) протягом 3 діб. Доцетаксель вводили на другу добу після початку премедикації. СОД за курс: на пухлину - 60,0Гр, на праву пахвову ділянку 55,0Гр, на праву підключичну ділянку - 40,0Гр, на парастернальну ділянку - 39,2Гр. Сумарна доза доцетакселю - 120мг. Результати лікування: через 1 місяць після початку хемопроменевої терапії (середина курсу лікування) за даними УЗД визначалася позитивна динаміка змін розміру пухлини 36х33х28мм (21,9см3). Протипухлинний ефект складав 53%. В акселярній ділянці були визначені 2 лімфовузли. По закінченні курсу хемопроменевої терапії за даними УЗД редукція пухлини складала 95,5% з 50% редукцією пахвових лімфовузлів. Кровообіг у зоні новоутворення не визначався. Запропонований курс хемопроменевої терапії забезпечив часткову регресію пухлини та пахвових лімфовузлів, що дало можливість виконати радикальну мастектомію. За даними гістології (№89376-86 від 01.10.04 p.) визначався інфільтрат карциноми грудної залози і метастази у 2 лімфовузлах. Хвора була виписана додому для диспансерного нагляду та проведення курсу запланованої ад'ювантної хемотерапії. Щоб довести переваги даного способу лікування раку грудної залози, було проаналізовано результати протипухлинного лікування 2 груп хворих на РГЗ у порівнянні з прототипом (табл. 2). Таблиця 2 Характеристика результатів протипухлинного лікування хворих на рак грудної залози Найменування показника Регресія пухлини понад 50% первинного осередку (% хворих) Регресія пухлини менше 50% первинного осередку (% хворих) Спосіб лікування раку грудної залози Згідно зі способом, що заявЗа прототипом n=88 ляється, n=19 68,4 89,5 12,6 0 7 11662 8 Продовження таблиці 2 Спосіб лікування раку грудної залози Згідно зі способом, що заявЗа прототипом n=88 ляється, n=19 Найменування показника Регресія лімфовузлів: 100%; 50%. Індекс апоптозу (умов. од) Ступінь токсичної дії препарату: негематологічна (почуття жару, гіперемія обличчя, паління у долонях або стопах); гематологічна (за показниками лейкоцитів, гранулоцитів, лімфоцитів) Доза препарату, мг/м2 Доза препарату на 1 сеанс 1 хворій на РГЗ (площа тіла в середньому 1,5м2), мг Термін лікування (тижнів) Витрати на лікування доцетакселем для 1 пацієнтки з РГЗ (при вартості 100мг 7500грн.), грн.: на 1 сеанс на курс Як свідчать дані, наведені у таблиці 2, впровадження способу хемопроменевої терапії раку грудної залози, що пропонується, у практику онкологічних та радіологічних закладів дозволить: 1. Підвищити ефективність лікування із забезпеченням: - регресії пухлини більше 50% первинного осередку у 89,5% хворих (68,4% за прототипом); - 100% регресії лімфовузлів у 63% хворих (при нульовій за прототипом); Комп’ютерна верстка А. Крулевський 0 41 4,25 63 37 10,5 ІІ I ІІІ-IV І-ІІ 100 13,4 150 20 18 6 11250 67500 1500 9000 - збільшення індексу апоптозу в 2 рази; - зменшення токсичної дії препарату доцетакселю за гематологічними проявами (за показниками лейкоцитів, гранулоцитів, лімфоцитів) до І-ІІ ступеня (при III-IV ступені за прототипом). 2. Знизити дозу препарату за один цикл до 20мг (при 120мг за прототипом), і тим самим зменшити витрати на 1 курс лікування близько 50000грн. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601