Спосіб хрономодульованої хемотерапії поширених форм раку грудної залози

Спосіб стосується медицини, а саме до радіології, онкології і може бути використаний при комплексному лікуванні хворих з поширеними формами раку гр удної залози. Рак грудної залози за частотою посідає перше місце серед усіх злоякісних пухлин у жінок (його частота перевищує 30%). Захворюваність на рак грудної залози в Україні становила наприкінці 20 сторіччя 53,7 осіб на 100000 населення, при цьому майже 60% хворих - це жінки працездатного віку. У теперішній час провідним методом лікування хворих на рак грудної залози є комплексне лікування, яке включає неоад’ювантну хемотерапію, оперативне лікування, променеву терапію та ад’ювантну хемотерапію. Неоад'ювантва хемотерапія це цитостатичне лікування, проведене до початку радикального - хірургічного та променевого лікування, що дозволяє зруйнувати клоногенні клітини первинної пухлини, які служать джерелом метастазів, а також пригнітити виділення пухлиною субстанцій, які захищають останню від впливу імунної системи, крім того чутливість до неоад'ювантної хемотерапії є точним показником визначення ефективності лікування. Застосування ад'ювантної (післяопераційної) хемотерапії обумовлено необхідністю профілактики рецидивів та метастазів. Одним із фундаментальних положень хемотерапії є співвідношення між ефектом лікування та інтенсивністю дози, під якою розуміють кількість препарату, введеного за певний час. Але протипухлинні препарати мають дуже вузький інтервал терапевтичної дії - різниця в дозі, що викликає протитуморозний ефект, яка не виявляє токсичних впливів на організм та тою що виявляє - є дуже малою. Тому практично всі способи протипухлинної хемотерапії проходять з одночасним токсичним ефектом. Крім того, пухлина вимагає циклового багатомісячного лікування, що обумовлено як токсичним ефектом хемотерапії, так і цілим рядом біологічних змін пухлини — виробленням резистентності, наростаючими поліклональними змінами. Рак грудної залози відноситься до пухлин, які проявляють чутливість до великої кількості цитостатичних хемопрепаратів. З них найбільш ефективними є алкіліруючи сполуки, антиметаболіти, препарати рослинного походження, протипухлинні антибіотики. Досягнуті за останні роки успіхи у цитостатичному лікуванні рака грудної залози пов'язані головним чином з застосуванням поліхемотерапії, підвищенням дози та інтенсифікація режимів вводу протипухлинних препаратів. Але проблема удосконалення методів хемотерапії не втратила своєї актуальності і у теперішній час. Відомий спосіб лікування хворих на рак грудної залози, який передбачає внутрішньовенне безперервне з 1-ї до 5-ї доби введення адриаміцина у добовій дозі 20мг/м 2, 5-фторурацила у дозі 500мг/м 2 та циклофосфана у дозі 600мг/м 2 на 1-шу та 8-му доби кожного курсу. Спосіб дозволяє підвищити ефективність лікування за рахунок збільшення дози адриаміцина та використання цикпофосфана у більш інтенсивному режимі [пат. №2131734 RU, МПК6 А61К31/505, 535. Способ лечения больных дессеминироваными формами рака молочной железы /НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН - Заявка №96100688; Заявл. 01.10.1996; Опубл 20.06.1999]. До недоліків відомого способу слід віднести прояви токсичності, які є побічною дією цитостатиків: серцеві, гематологічні, печінкові, ниркові, при цьому токсичність має виражений характер - 3 ступень важкості. Тому використання відомого способу потребує перерв на подолання ускладнень лікування, що обмежує його використання клініцистами. Найближчим до способу, що заявляється, за технічною суттю та е фектом, який досягається, є спосіб хемотерапії поширених форм раку грудної залози, який включає неоад'ювантну та ад'ювантну цитостатичну поліхемотерапію. Згідно до відомого способу неоад'ювантна хемотерапія включає введення з 1-піу по 5-ту доби лікування 5-фторурацила у вигляді безперервної 120 часової інфузії в добовій дозі 1000мг/м 2, а у 1-щу та 8-му добу курсу лікування вводять внутрішньовенно одномоментно циклофосфан в дозі 600мг/м 2 та метотрексат у дозі 40мг/м 2. Через 2 тижня теля закінчення 2-го курсу хворому проводять курс дистанційної гама терапії по радикальної програмі. У випадку ефективності проведеного лікування і встановлення операбельності процесу через 4 тижня після закінчення променевої терапії виконують радикальну мастектомію. В післяопераційному періоді проводять 1-2 курси хемотерапії за способом, що описаний вище. За рахунок збільшення в 4,5 - 5 разів дози 5-фторурацнла та введення циклофосфану у більш інтенсивному режимі відомий спосіб дозволяє підвищити ефективність лікування [пат. №2133607 RU, МПК6 А61К31/505, 535. Способ лечения больных диффузными формами рака молочной железы /НИИ онкологии Томского научного центра СО РАМН. -Заявка №96104642; Заявл: 06.03.1996; Опубл. 27.07.1999]. Однак, значне підвищення дози препаратів не завжди забезпечує можливість проведення радикальної операції, крім того цитостатична хемотерапія, що проведена у такому інтенсивному режимі викликає токсичні реакції (порушення гемопоеза та серцевої діяльності), які невілюють результати лікування, погіршують якість життя хворого і потребують певного часу та додаткових медикаментозних засобів для їх усунення. В основу винаходу поставлено завдання розробити новий спосіб хемотерапії поширених форм раку грудної залози, в якому проведення цитостатичної поліхемотерапії в найбільш сприятливому для хворого режимі, який забезпечить максимальний терапевтичний ефект, при значному зниженні токсичних реакцій, дозволить проводити лікування згідно до протоколу без перерв на подолання ускладнень, значно покращити якість життя хворого. Поставлене завдання вирішують таким чином: у відомому способі хемотерапії поширених форм раку грудної залози, який включає неоад'ювантну та ад'ювантн у цитостатичн у поліхемотерапію, хемопрепарати вводять в хрономодульованому режимі: 5-фгорурацил з 24 години до 4 години ранку крапельне, а доксорубіцин, вінкрестин, метатрексат, та циклофосфан з 7-ї до 9-ї години ранку, а циспівтин - з 17 до 20годин. Вибір часу хрономодульованого режиму введення препаратів поліхемотераіпії обумовлено тим, що, як показали дослідження, проведені нами, саме цей час відповідає найменшій пролеферативній активності стовбурови х клітин кісткового мозку та епітелію шлунково-кишкового тракту. Це дозволяє зменшити гематологічну, імунологічну, шлунково-кишкову та кардіо токсичність хемотерапії. У той же час пухлина має найвищу чутливість до цитостатиків, а отже вони спричиняють найбільшу вражаючу дію на пухлину і найменшу на оточуючи тканини і органи. Використання усієї сукупності суттєви х ознак способу, що заявляється дозволяє провести інтенсивне лікування згідно до протоколу без перерв на усунення ускладнень, значно знизити тяжкість токсичних реакцій поліхемотерапії, завдяки досягнутому хемотерапевтичному ефекту (регресії первинної пухлини) провести радикальне лікування, що значно підвищить ефективність лікування та покращить якість життя хворого. Спосіб, що заявляється реалізують таким чином: при надходженні хворого до лікарні проводять необхідні діагностичні заходи для встановлення діагнозу та визначення алгоритму лікування. При встановленні поширених форм раку грудної залози та наявності протипоказань для хірургічного лікування використовують спосіб хрономодульованої хемотерапії, що заявляється, а саме проводять неоад'ювантну цитостатичну поліхемотерапію 2-4 курси, при цьому хемопрепарати вводять у хрономодульованому режимі: 5-фторурацил з 24 години до 4 години ранку крапельно; докоорубіцин, вінкрестин, метатрексат, та циклофосфан з 7-ї до 9-ї години ранку, а цистлатин з 17 до 20 годин. Неоад'ювантна хемотерапія може складатися із кількох курсів, в залежності від тяжкості хвороби. Після неоад'ювантної хемотерапії проводять радикальну операцію і променеве лікування. Ад'ювантна терапія у хрономодульованому режимі завершує лікування. Нижче наводимо конкретні приклади застосування способу, що заявляється. Приклад 1. Хвора Х.Л.Д, 1954р. нар., поступила до Інституту медичної радіології ім. С. П. Григорьева 22.10.2002р. Іст. хвор. №37210. Діагноз при надходженні; Са gl. Mammae sin Т3N1М0, цитологія №3992 від 15.10.2002 p. - железистый рак с распадом. Гемограма від 23.10.2002р.; WBC 5,6х109 /л; W-SCR (лімфоцити) -23,6% (1,3x109/л); W-LCR (нейтрофіли) – 69,7% (3,9xl09/л); RBC (еритроцита) – 3,63х1012/л, HGB107 г/л; PLT (тромбоцити) - 225х109г/л. Ім унограма, від 23.10.2002р.: Т - загальні лімфоцити 52% (N-45-65%), Т - супресори 18% (N - 14-24%), В лімфоцит 9% (N-4-10%), 0 - лімфоцити - 39%; ЦК- 67 % (N-40-80%). З 24.10.-07.11.2002p. проведено 1 курс поліхемотерапії (ПХТ) у хрономодульованому режимі, згідно до способу, що заявляється: 5-фторурацил (5-Fu)-2г, доксорубіцин (ДОХ) - 80мг, метатрексат (mtx) - 80г, циююфоофон (Cf)-2,8г (діаметр 6х5, дефект шкіри 4см.). З 03.11.-16.11.2002р. - 2 курс ПХГ: 5-Fu-2г., ДОХ-80мг., mtx-80мг., вінкрістин (vine)-4мг. З 09.01.-21.01.2003p. - 3 курс ПХГ: 5-Fu-2г., ДОХ-80мг., mix-80мг., vine-4мг. Ресорбція пухлини більш ніж 50%. Гемограма від 04.02.2003р.: WBC 3,6x109/л; W-SCR (лімфоцити) -29,6% (1,1x109/л); W-LCR (нейтрофіли) 59,8% (2,1х109/л); RBC (еритроцити) – 3,24х1012/л, HGB 103г/л; PLT (тромбоцити) - 213х109 г/л. Імунограма від 04.02.2003 p.: Т - загальні лімфоцити 56% (N-45-65%), Т - супресори 23% (N-14-24%), В лімфоцити 13 % (N-410%), 0 -лімфоцити- 31%; ЦК-45% (N-40-80%). 11.02.2003p. - проведена операція: радикальна масгектомія. ПГЗ №1947-57 вад 20.02.03р.: інфільтруюча карцинома грудної залози (верхньо-зовнішній квадрант, діаметр 3см), у 4 л/вуз. mts. Призначено тамоксифен. З 28.02.-03.04.2003р. - гама-терапія на область післяопераційного рубця - 40Гр, під/надключичних, парастеральних л/вуз. - 44Гр. Гемограма від 2104.2003р.: WBC 2,8х109/л; W-SCR (лімфоцити) -29,5% (0,8x10 9/л); W-LCR (нейтрофіли) 63,6% (l,8x109/л); RBC (еритроцити) – 2,88x1012/л, HGB 88 г/л; PLT (тромбоцита) - 155xl09г/л Імунограма від 22.04.2003р.: Т - загальні лимфоцита 54% (N-45-65%), Т- супресори 21% (N-14-24%). В лімфоцит 8% (N-4-10%), 0 -лімфоцита-38%; ЦК-63%(N-40-80%). З 21.04.-16.05.2003p. - 4 курс ПХТ 5-Fu-2г., ДОХ-80мг., mtx -80 MT., Cf-2,8г. З 24.06. 07.07.2003p. - 5 курс ПХГ: 5-Fu-2г., ДОХ-80мг., mtx -80MT, Cf-2,8г. Протокол лікування виконано повністю, без перерв, токсичні реакції І ступеню, ускладнень з боку системи гемопоезу та імунної системи не спостерігалося. Приклад 2. Хвора ВЕГ., 1939р. нар., поступила до Інституту медичної радіологи ім. С. П Григорьева 03.02.2003р. Іст.хвор. №38487. Діагноз при надходженні: Са gl. Mammae sin Т3N1М0, цитологія №398, 399 від 29.01.2003р. — рак з помірною та низькою диференційовкою з метастазом ул/вуз. Гемограма від 04.02.2003p.: WBC 5,0х109/л; W-SCR (лімфоцит) -31,0% (1,8х109/л); W-LCR (нейтрофіли) - 57,6% (3,9x109/л); RBC (еритроцити) - 4,13xl012/л], HGB 120 г/л; PLT (тромбоцита) - 154xl0 9 г/л. Імунограма від 04.02.2003р.: Т - загальні лімфоцита 67% (N-45-65%), Т - супреоори 20% (N-14-24%), В лімфоцити 8 % (N-4-10%), 0 -лімфоцита - 25%; ЦК-88% (N-40-80%). З 11.02. - 23.02.2003 p. проведено 1 курс поліхемотерапії (ПХГ) у хрономодульованому режимі, згідно до способу, що заявляється: 5-фторурацил (5-Fu) - 2 г., доксорубіцин (ДОХ) - 80 мг., мегатрексат (mtx) - 80г., циклотофосфан (Сf) - 2,8г. (діаметр 6х5см). З 18.03.-25.03.2003р. - 2 курс ПХГ: 5-Fu-2г., ДОХ-80мг., mtx-80мг., вінкрісшн (vine) - 4мг. Повна ресорбція пухлини. 25.04.2003p. - проведена операція: радикальна мастектомія. ПГЗ №5468 - 78 вад 05.05.03p.: пухлинних змін не виявлено (у центральної частині ділянки ущільнення 5х6х4), у л/вуз. mts. немає. З 12.05. - 12.06.2003 p. - гама-терапія на область під/надключичних, парастеральних л/вуз. - 40Гр. Гемограма від 24.06.2003p.: WBC 3,5х109/л; W-SCR (лімфоцити) -42,2% (1,5xl0 9/л); W-LCR (нейтрофіли) 46,5% (1,6xl09/л), RBC (еритроцити) – 3,67х1012/л, НGВ 103 г/л; PLT (тромбоцити) - 152х109г/л. Імунограма від 24.06.2003р.: Т — загальні лімфоцити 57%, Т - супресори 34%, В лімфоцити 9%, 0 - лімфоцити - 34 %; ЦК-60%. З 23. 06.-08.07.2003р. - 3 курс ПХГ: 5-Fu-2г., ДОХ-80мг., mtx-80мг., vine-4мг. Протокол лікування виконано повністю, без перерв, токсичні реакції i ступеню, ускладнень з боку системи гемопоезу та імунної системи не cпостерігалося. Приклад 3. Хвора Ф.С.П, 1949p. нар., поступила до Інституту медичної радіології ім. С. П. Григорьева 13.01.2003p. Icr. хвор. №38234. Діагноз при надходженні; Са gl. Mammae dex. T3N 2 М0, цитологія №81, 82 від 10.01.2003p. - железистый рак з помірною та низькою диференційовкою з метастазом у л/вуз. Гемограма від 14.01.2003p.: WBC 5,3х109/л; W-SCR (лімфоцити) - 30,5% (1,6х109/л); W-LCR (нейтрофіли) - 69,5% (3,9х109/л); RBC (еритроцити) - 3,75х1012/л, НGВ 110г/л; PLT (тромбоцит) - 188х109 г/л Імунограма від 14.01.2003р.: Т-загальні лімфоцити 53%, Т- супресори 29%, В лімфоцити 8%, 0 - лімфоцит - 39%; ЦК-76%. З 15.01. - 28.01.2003р. проведено 1 курс поліхемотерапії (ПХГ) у хрономодульованому режимі, згідно до способу, що заявляється: 5-фторурацил (5-Fu)-2г, доксорубіцин (ДОХ)-80мг, метатрексат (mtx) - 80г, циклофосфан (Сf)-2,8г (діаметр 4х5см). З 20.02.-05.03.2003р. - 2курс ПХГ; 5-Fu-2г, ДОХ-80мг, rntx-80мг, vine-4мг. Повна ресорбція пухлини. 24.04.2003р. - проведена операція: радикальна масnектомія. ПГЗ №5934-44 від 07.05. (В р.; інфільтруюча протокова карцинома, у 4л/вуз. mts, пухлинний вузол чітко не виявляється. З 12.05.-12.06.2003p. - гама-терапія на область під/надкючичних, парастеральних та пахвових л/вуз. - 40Гр. Гемограма від 24.06.2003p.: WBC 3,1х109/л; W-SCR (лімфоцити) –31,2% (l,0xl09/л); W-LCR (нейтрофіли) 54,5% (1,7х109/л); RBC (еритроцити) - 4,31xl0 12/д HGB 127г/л; PLT (тромбоцити) - 72х109г/л Ім унограма від 24.06.2003р.: Т - загальні лімфоцити 51%, Т - супресори 35%, В лімфоцити 11%, 0 - лімфоцити - 38%; ЦІК-40%. 3 23.06.-08.07.2003р. - 3 курс ПХГ: 5-Fu-2г, ДОХ-80мг, mtx-80мг, vine — 4мг. Протокол лікування виконано повністю, без перерв, токсичні реакції І ступеню, ускладнень з боку системи гемопоезу та імунної системи не спостерігалося. Для доказу переваг способу хрономодульованої хемотерапії поширених форм раку гр удної залози, що заявляється на відміну до відомого способу був проведений порівняльний аналіз результатів лікування за цими способами. Дані порівняльного аналізу наведені у таблиці. Таблиця Порівняльний аналіз результатів лікування способів хемотерапії поширених форм раку гр удної залози Найменування показника Регресія (кільк. випад.): - повна, часткова, % Токсичні реакції: - І ступень, % - II ступень, % Перерви на усунення ускладнень Спосіб хемотерапії поширених форм раку грудної залози Відомий спосіб, N=15 Спосіб, що -заявляється, N= 18 49 75 50,5 46,5 Мають місце 70 30 Відсутні Таким чином, запровадження нового способу хрономодупьованої хемотерапії поширених форм раку грудної залози дозволить: - досягти повної чи часткової регресії у 75% випадків; - покращити умови для проведення радикальної операції; - значно знизити тяжкість токсичних реакцій; - проводити комплексне лікування без перерв на подолання ускладнень; - підвищити ефективність лікування; - покращити якість життя хворого.